制藥工藝用水

第三章制藥用水生產(chǎn)技術(shù)主講人：李寶霞知識(shí)目標(biāo)☆熟悉純化水、注射用水的定義和質(zhì)量要求☆了解電滲析法、反滲透法制備純化水的原理學(xué)習(xí)目標(biāo)能力目標(biāo)

☆能制備制藥用水并進(jìn)行質(zhì)量檢查

適用的崗位群液體制劑水針滴眼劑輸液制藥

用水

的種

類

飲用水1純化水2注射用水3第一節(jié)概述1）飲用水（Potable-Water）：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水，深井水（原水），其質(zhì)量必須符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。3）注射用水：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。

注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。應(yīng)符合2005中國(guó)藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。

飲用水電滲析反滲透離子交換離子交換二級(jí)反滲透純化水蒸餾注射用水滅菌制藥用水的制備工藝流程表1：工藝用水分類用

途水質(zhì)要求飲用水1.制備純化水的水源

2.口服劑瓶子初洗

3.設(shè)備、容器的初洗

4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)和提取應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)(GB5749－85)純化水1.制備注射用水(純蒸汽)的水源

2.非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水

3.注射劑、無菌藥品瓶子的初洗

4.非無菌藥品的配料

5.非無菌藥品原料精制應(yīng)符合2005中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水1.無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水

2.注射劑、無菌沖洗劑配料

3.無菌原料藥精制

4.無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合2005中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)第二節(jié)原水預(yù)處理原水絮凝機(jī)械過濾精密過濾飲用水一、凝聚法1、明礬【KAl(SO4)2】·12H2O在水中水解或與碳酸鹽作用，生成氫氧化鋁膠體。該膠體有較強(qiáng)吸附作用。二、吸附過濾法采用有吸附性能的物質(zhì)作為濾材，通過過濾除去原水中懸浮性雜質(zhì)及少數(shù)微生物的方法。石英砂濾器—活性炭吸附—超濾的一體化凈水裝置三、其它水處理方法四、原水質(zhì)量檢驗(yàn)一般應(yīng)檢查色度、濁度、臭氣、pH值、比電阻、氨、易氧化物及衛(wèi)生學(xué)等項(xiàng)目。第三節(jié)純化水的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備

純化水系指以飲用水為水源，去離子水采用的方法包括離子交換法、電滲析法、反滲透法制得供藥用的水。

制水方法

離子交換法電滲析法反滲透法蒸餾法電滲析法指的是在外加直流電場(chǎng)的作用下，利用陰離子交換膜和陽(yáng)離子交換膜的選擇透過性，使一部分離子透過離子交換膜而遷移到另一部分水中，從而使一部分水淡化而另一部分水濃縮的過程。一、電滲析法當(dāng)原水含鹽量高達(dá)300mg/L時(shí)，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。原理：將陽(yáng)離子交換膜(樹脂)裝在陰極端，顯示負(fù)電場(chǎng)；陰離子交換膜(樹脂)裝在陽(yáng)極端，顯示正電場(chǎng)。在電場(chǎng)作用下，負(fù)離子向陽(yáng)極遷移，正離子向陰極遷移，從而去除水中的電解質(zhì)而得去離子水。

離子交換法，就是將水連續(xù)通過離子交換樹脂，除去水中陰、陽(yáng)離子的方法，同時(shí)對(duì)細(xì)菌、熱原也有一定的清除作用。

二、離子交換法

1、離子交換法原理飲用水中的陰、陽(yáng)離子分別與兩種樹脂上的極性集團(tuán)發(fā)生交換而被除去。例如使組成水質(zhì)硬度的鈣鎂離子，與離子交換劑中的鈉離子或氫離子進(jìn)行交換，鈣鎂離子被鈉或氫離子所取代，從而獲得水質(zhì)軟化的效果。離子交換樹脂的類型我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹脂有兩種:732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。

2、離子交換柱的結(jié)構(gòu)產(chǎn)水量為5m3/h以下時(shí)，柱高與柱徑之比為5—10：1；產(chǎn)水量較大時(shí)，柱高與柱徑之比為2—5：1；離子交換柱的運(yùn)行操作包括制水、反洗、再生、正洗等四個(gè)步驟。離子交換樹脂3、離子交換法制備純化水工藝（1）離子交換柱的組合單床：柱內(nèi)只放一種樹脂。復(fù)合床：一陽(yáng)樹脂柱與一陰樹脂柱串聯(lián)而成。混床：陰陽(yáng)離子樹脂以一定的比例混合均勻裝入同一柱內(nèi)，陰陽(yáng)離子樹脂按2：1的比例混合放置聯(lián)合床：復(fù)合床與混合床串聯(lián)組成，出水質(zhì)量高。（2）離子交換法制備純化水工藝飲用水→過濾器→陽(yáng)樹脂床→陰樹脂床→混合床→去離子水電滲析和離子交換相比，有以下異同點(diǎn)：

(1)分離離子的工作介質(zhì)雖均為離子交換樹脂，但前者是呈片狀的薄膜，后者則為圓球形的顆粒；(2)從作用機(jī)理來說，離子交換屬于離子轉(zhuǎn)移置換，離子交換樹脂在過程中發(fā)生離子交換反應(yīng)。而電滲析屬于離子截留置換，離子交換膜在過程中起離子選擇透過和截阻作用。所以更精確地說，應(yīng)該把離子交換膜稱為離子選擇性透過膜；(3)電滲析的工作介質(zhì)不需要再生，但消耗電能；而離子交換的工作介質(zhì)必須再生，但不消耗電能。三、反滲透法反滲透法制備純水技術(shù)是60年代發(fā)展起來的新技術(shù)。由于它操作工藝簡(jiǎn)單，除鹽和除熱源效率高，又比較經(jīng)濟(jì)?！睹绹?guó)藥典》從19版開始收載此法，為制備注射用水的法定方法之一。

1、反滲透的基本原理：反滲透是滲透的逆過程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過適當(dāng)?shù)陌胪改亩枇裟骋蝗苜|(zhì)組分的過程。

滲透現(xiàn)象反滲透現(xiàn)象鹽水半滲透膜純水1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜2、反滲透法的特點(diǎn)除鹽、除熱原效率高。制水過程為常溫操作，對(duì)設(shè)備不會(huì)腐蝕，也不回結(jié)垢。設(shè)備體積小，操作簡(jiǎn)單，單位體積產(chǎn)水量高。能源消耗低。對(duì)原水質(zhì)量要求高，水中雜質(zhì)會(huì)降低膜的使用效果。3、反滲透制水系統(tǒng)

反滲透法制備注射用水的工藝流程為：飲用水→預(yù)處理→一級(jí)高壓泵→一級(jí)反滲透→二級(jí)高壓泵→二級(jí)反滲透→高純水

四、綜合法制備純化水1、離子交換法和電滲析法結(jié)合飲用水→活性炭過濾器→精密過濾器→電滲析裝置→陽(yáng)離子交換器→陰離子交換器→混合床→純化水2、離子交換法和反滲透法結(jié)合飲用水→過濾器→高壓泵→反滲透裝置→一級(jí)混床→二級(jí)混床→純化水五、純化水質(zhì)量檢查無色的澄清液體、無臭、無味純化水要求比電阻測(cè)定離子檢查檢查項(xiàng)目1、比電阻測(cè)定水的比電阻可反映水中總離子的變化，一般水中總離子量越小，比電阻越大。靜置測(cè)定：將電極插入靜止的待測(cè)水中。流動(dòng)測(cè)定：將電極插入待測(cè)水流經(jīng)的管路中。2、離子檢查氯化物、硫酸鹽與鈣鹽檢驗(yàn)取本品，分置三支試管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液2ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。

酸堿度取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。

pH值測(cè)定:用酸度計(jì)分別測(cè)定交換水和自來水的pH值。六、純化水貯存與輸送

貯存周期不應(yīng)大于24h

純化水的貯存

采用循環(huán)管路輸送純化水的輸送

第四節(jié)注射用水的生產(chǎn)技術(shù)與設(shè)備注射用水:不含熱原，專供注射的蒸餾水和高純水。蒸餾法是我國(guó)藥典法定的制備注射用水的方法，供制備注射用水的原水必須是純化水。

純化水蒸餾水機(jī)微孔濾膜注射用水一、蒸餾水器各種蒸餾水器都是利用液體遇熱氣化遇冷液化的原理制備蒸餾水的。組成：蒸發(fā)鍋、隔膜器、冷凝器（1）塔式蒸餾水器以一次蒸餾水為水源，制得二次蒸餾水；以蒸汽為熱源改善環(huán)境；有隔沫裝置可阻止蒸汽中夾帶的沸騰泡沫和大部分霧滴使其回流蒸發(fā)鍋內(nèi)；在收集一次蒸餾水時(shí)設(shè)置廢氣（CO2、NH3）排出器。1.蒸氣進(jìn)口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖（2）多效蒸餾水器多效蒸餾水機(jī)的性能取決于加熱蒸汽的壓力和效數(shù)。壓力愈大則蒸餾水的產(chǎn)量愈大，效數(shù)愈多則熱能的利用率愈高。多效蒸餾水機(jī)又可分為列管式和盤管式，國(guó)內(nèi)常用列管式蒸餾水機(jī)。1.蒸氣；2.第一節(jié)蒸發(fā)器；3.第二節(jié)蒸發(fā)器；4.第三節(jié)蒸發(fā)器；5.冷凝器；6.冷卻水進(jìn)口；7.預(yù)濾無鹽水；8.蒸餾水出口；9.冷卻水出口多效式蒸發(fā)蒸餾水器示意圖蒸餾小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水器DZQ130型型不銹鋼電熱蒸餾水器電熱列管式多效蒸餾水機(jī)（3）氣壓式蒸餾水器利用動(dòng)力對(duì)二次蒸汽進(jìn)行壓縮、循環(huán)蒸發(fā)而制備注射用水的設(shè)備。二、蒸餾過程中注意事項(xiàng)1、嚴(yán)格按要求操作，調(diào)節(jié)好蒸汽與冷卻水的流量。2、蒸餾鍋內(nèi)水位不宜過高。3、蒸餾器應(yīng)定時(shí)拆洗。4、初餾液不要，檢查合格后方可收集。

5、蒸餾過程中應(yīng)定時(shí)取樣檢查蒸餾水的比電阻、氯離子、酸堿度、氨及重金屬等項(xiàng)目。6、蒸餾完畢應(yīng)趁熱將鍋內(nèi)余水放盡，以免鹽類及水垢沉積不易清洗。7、制備注射用水的場(chǎng)地應(yīng)保持清潔。飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽(yáng)離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:三、蒸餾法制備注射用水系統(tǒng)系統(tǒng)包括：純化水儲(chǔ)罐、多效蒸餾水機(jī)、純蒸汽發(fā)生器、注射用水儲(chǔ)罐、水泵及熱交換器。多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器

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四、注射用水質(zhì)量檢查

1、純化水項(xiàng)檢查2、氨3、細(xì)菌內(nèi)毒素4、微生物限度注射用水要求：1.WHO對(duì)注射用水的要求除了多一項(xiàng)無熱原外，與純化水一樣2.用蒸餾方法制備（反滲透法美國(guó)藥典收載為制備注射用水的法定方法。）3.必須制訂具體的微生物限度①符合一般蒸餾水藥典規(guī)定，②熱原試驗(yàn)，尤其在制備靜脈注射劑時(shí)注射用水的質(zhì)量要求更應(yīng)嚴(yán)格控制。《中國(guó)藥典》（2000年版）規(guī)定：每ml中內(nèi)毒素含量不得超過0.25EU，（內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示）。③pH要求5.0-7.0，④氨含量不超過0.00002%。

五、注射用水貯存與