藥品生產(chǎn)管理新培訓(xùn)優(yōu)秀課件

藥品生產(chǎn)管理新培訓(xùn)藥品生產(chǎn)管理新培訓(xùn)1〔優(yōu)選〕藥品生產(chǎn)管理新版培訓(xùn)〔優(yōu)選〕藥品生產(chǎn)管理新版培訓(xùn)23二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化要求：1．每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。2．工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。3二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化34二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化要求：3．工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。4．制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)局部的文件內(nèi)容：生產(chǎn)處方生產(chǎn)操作要求包裝操作要求4二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化45二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：1．原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)展控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。5二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包56二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：2．批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)防止填寫過失。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。6二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包67二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)1．確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的根本思路：藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)7二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)78二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)2．制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例8二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)8片劑成品的屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵質(zhì)量體系外觀物理測(cè)試關(guān)鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測(cè)試對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量很關(guān)鍵，對(duì)安全和有效不關(guān)鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機(jī)雜質(zhì)關(guān)鍵原料藥溶出度釋放度崩解時(shí)限關(guān)鍵原料藥溶出度微生物限度微生物總量關(guān)鍵工藝過程、物料和環(huán)境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動(dòng)性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動(dòng)性關(guān)鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）片劑成品的屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵質(zhì)量體910二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對(duì)關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。10二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出10關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制策略處方和工藝已有知識(shí)EFPIAPATTG,2006質(zhì)量屬性關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度11考慮患者風(fēng)險(xiǎn)工序操作EFPIAPATTG,2006工序操作

/

質(zhì)量屬性

配制（原料藥性質(zhì))

制粒

干燥

混合(硬脂酸鎂）

壓片

包裝

分散度

API粒徑

動(dòng)力消耗

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

崩解度

API粒徑

水量及吸濕率

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

硬度

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

含量

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

紅外測(cè)定

已有知識(shí)

含均

已有知識(shí)

動(dòng)力消耗

非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素

紅外測(cè)定

已有知識(shí)

降解

已有知識(shí)

水量及吸濕率

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

穩(wěn)定性

已有知識(shí)

已有知識(shí)

控制水分含量

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

外觀

已有知識(shí)

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

鑒別

原料藥紅外檢測(cè)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

水份

已有知識(shí)

已有知識(shí)

控制水分t

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

微生物

起始物料標(biāo)準(zhǔn)

所用純化水

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

1

低處方和工藝控制策略質(zhì)量屬性考慮患者風(fēng)險(xiǎn)工序操作EFPIAPATTG,2006工序12二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔四〕檢查過程應(yīng)注重科學(xué)性工藝控制及采取的各種措施，注重科學(xué)性確保工藝穩(wěn)定，降低各種風(fēng)險(xiǎn)-控制-抑制-減少-消除二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔四〕檢查過程應(yīng)注重科學(xué)1314三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)

-典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖散劑粉碎過篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣14三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)散劑1415三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)

-典型的固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)口服固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)15三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)口服15工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時(shí)間、清潔度隨時(shí)/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時(shí)/班壓片藥片平均片重定時(shí)/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時(shí)限、脆碎度1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時(shí)/班裝量差異3-4次/班崩解時(shí)限1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時(shí)/班崩解時(shí)限定時(shí)/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時(shí)/班？工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度1617三、生產(chǎn)和包裝操作2.關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性

-舉例：中間控制檢查的取樣-壓片機(jī)壓片過程中進(jìn)展中間控制的取樣-密封性試驗(yàn)樣品的取樣-舉例：包衣片，每批包三鍋-含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)：±3σ，±1.5σ？17三、生產(chǎn)和包裝操作2.關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性1718三、生產(chǎn)和包裝操作3.包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：

〔一〕包裝外觀；

〔二〕包裝是否完整；

〔三〕產(chǎn)品和包裝材料是否正確；

〔四〕打印信息是否正確；

〔五〕在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。4.樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。18三、生產(chǎn)和包裝操作3.包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)18三、生產(chǎn)和包裝操作5.在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)展調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。-黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)20210901批亞砷酸氯化鈉注射液

三、生產(chǎn)和包裝操作5.在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印19四、防止污染和穿插污染污染的分類：-物理的-化學(xué)的-生物或微生物的-對(duì)環(huán)境和人員的GMP中列舉了多種防止污染和穿插污染的措施：

四、防止污染和穿插污染污染的分類：20第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和穿插污染，如：

〔一〕在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；

〔二〕采用階段性生產(chǎn)方式；

〔三〕設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣干凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；

〔四〕應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；

〔五〕在易產(chǎn)生穿插污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；

〔六〕采用經(jīng)過驗(yàn)證或有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)展設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備外表的殘留物進(jìn)展檢測(cè)；

〔七〕采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；

〔八〕枯燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；

〔九〕生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)防止使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

〔十〕液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；

〔十一〕軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和穿插21企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和穿插污染的措施，或者采用其它防止污染和穿插污染的措施。應(yīng)注意企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別選擇了不同方式。四、防止污染和穿插污染企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和穿插污染的措施，或22四、防止污染和穿插污染1.界定問題或疑問

-哪些地方需要保護(hù)?

-什么樣的保護(hù)是適當(dāng)?shù)?

四、防止污染和穿插污染1.界定問題或疑問23四、防止污染和穿插污染2.確定風(fēng)險(xiǎn)的程度-不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)?顆粒物污染〔如.來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒〕微生物污染〔如.物料易于微生物生長(zhǎng)〕

穿插污染〔如.清潔不徹底和〔或〕物料,空調(diào)系統(tǒng),使用密閉系統(tǒng)〕-同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？廠房設(shè)計(jì)(多功能,專用,密閉系統(tǒng))

特殊產(chǎn)品組的要求(如.高毒性)-產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)暴露時(shí)間,情形(如.桶/容器)四、防止污染和穿插污染2.確定風(fēng)險(xiǎn)的程度24四、防止污染和穿插污染3.企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與風(fēng)險(xiǎn)的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險(xiǎn)是否被承受？-同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？-不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)?-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？四、防止污染和穿插污染3.企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與2526總結(jié)根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查方案，確定檢查重點(diǎn)檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立對(duì)待，應(yīng)匯總分析，得出結(jié)論。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。26總結(jié)根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查方案，確定檢查重點(diǎn)2627謝謝大家！2727原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉29提綱從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn)中間控制和取樣混合不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理中藥制劑的生產(chǎn)檢查29提綱2930一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確實(shí)定藥物制劑原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在的關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途30一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確30屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測(cè)試關(guān)鍵的工藝控制純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘伲中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量?jī)?nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測(cè)試關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制＊如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用GMP控制。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的G3132一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確實(shí)定并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由GMP來控制的。-鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍關(guān)注污染和穿插污染-污染的主要來源：異物和雜質(zhì)32一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確3233一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔二〕HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn)識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)展分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。-一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。關(guān)鍵控制點(diǎn)確實(shí)定，考慮以下兩個(gè)方面-單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施；-為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的控制措施是否必須的33一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔二〕HACCP方法3334二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)〔一〕原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反響設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反響自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學(xué)反響和生物反響的機(jī)理尚未徹底明了污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中34二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)〔一〕原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)34起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔圖6-4典型的合成工藝路線化學(xué)原料藥的典型工藝流程起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色3536三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)展監(jiān)控pH控制、反響終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等枯燥檢查應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反響類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序〔如別離和純化〕中間控制越嚴(yán)格。36三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制3637三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)展中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)展必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)展調(diào)查。37三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制3738三、中間控制和取樣〔二〕取樣有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)展取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)展控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以防止污染。在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。-當(dāng)對(duì)API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備翻開的區(qū)域進(jìn)展保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)展很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。38三、中間控制和取樣〔二〕取樣3839三、中間控制和取樣〔二〕取樣取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下：–物料的關(guān)鍵程度〔與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)〕–包裝控制–歷史數(shù)據(jù)–均勻性不同性質(zhì)物料的取樣-固體-漿體-均勻的液體-托盤枯燥產(chǎn)品39三、中間控制和取樣〔二〕取樣3940四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔定義〕將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各局部產(chǎn)品〔如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心〕在生產(chǎn)中進(jìn)展合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成局部，不視為混合。40四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔定義〕4041四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不得將不合格批次與其它合格批次混合。41四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕4142四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥〔如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥〕，其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)展驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性〔如粒徑分布、松密度和堆密度〕的檢測(cè)?；旌峡赡軐?duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)展穩(wěn)定性考察。混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。42四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕4243四、混合〔二〕原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。43四、混合〔二〕原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形4344五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔一〕返工和重新加工不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)展重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。多數(shù)批次都要進(jìn)展的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反響的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)展化學(xué)反響的返工進(jìn)展評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反響物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測(cè)說明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。44五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔一〕返工和重新加工4445五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕物料和溶劑的回收回收反響物、中間產(chǎn)品或原料藥〔如從母液或?yàn)V液中回收〕，應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N一樣或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)展控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓m宜當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其它品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)說明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。45五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕物料和溶劑的回收4546五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕溶劑回收回收溶劑的檢驗(yàn)工程：-多于初始進(jìn)廠溶劑？-等于初始進(jìn)廠溶劑？-少于初始進(jìn)廠溶劑？回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：-高于初始進(jìn)廠溶劑？-等于初始進(jìn)廠溶劑？-低于初始進(jìn)廠溶劑？46五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕溶劑回收4647五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔三〕經(jīng)檢驗(yàn)不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？47五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔三〕經(jīng)檢驗(yàn)不合格的中間4748六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的中藥材。48六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的4849六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)歷證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。49六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的4950六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔二〕在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天枯燥；應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和穿插污染的措施。中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成穿插污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和平安性有不利影響。50六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔二〕在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生50-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？關(guān)鍵控制點(diǎn)確實(shí)定，考慮以下兩個(gè)方面有些化學(xué)反響和生物反響的機(jī)理尚未徹底明了塌陷溫度：凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體構(gòu)造。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。〔二〕采用階段性生產(chǎn)方式；四、防止污染和穿插污染應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。–歷史數(shù)據(jù)pH控制、反響終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等枯燥檢查為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)到達(dá)的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃?？諝庵写蠖酁楦锾m氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和穿插污染的措施。四、防止污染和穿插污染1.GMP中列舉了多種防止污染和穿插污染的措施：四、防止污染和穿插污染-低于初始進(jìn)廠溶劑？51總結(jié)原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其GMP檢查更需要注重風(fēng)險(xiǎn)原那么。應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵點(diǎn)。檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？51總結(jié)原料藥5152謝謝大家！5252無菌藥品生產(chǎn)管理李茜無菌藥品生產(chǎn)管理李茜2021版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查工程的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；局部或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。2021版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢54無菌藥品特性無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度無菌藥品特性無菌5556無菌藥品生產(chǎn)管理原那么無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降卑微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所承受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是到達(dá)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)歷證的方法及規(guī)程進(jìn)展，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)〔包括無菌檢查〕。56無菌藥品生產(chǎn)管理原那么無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和5657最終滅菌產(chǎn)品常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。57最終滅菌產(chǎn)品常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑57終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過濾灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C或D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）過濾完成后的過濾器測(cè)試經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水A58終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目檢放置時(shí)間設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過程監(jiān)測(cè)次級(jí)包裝經(jīng)確認(rèn)的D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目59討論基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些方面來進(jìn)展檢查？討論基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些60大容量注射劑檢查思路大容量注射劑無菌保證大容量注射劑檢查思路大容量61滅菌前微生物污染控制人員現(xiàn)場(chǎng)操作衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習(xí)慣等各方面都有可能帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)滅菌前微生物污染控制現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明，在大容量62滅菌前微生物污染控制確認(rèn)驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)OOS注射用水是注射劑主要的原料水中主要為革蘭氏陰性菌，其細(xì)胞壁上的脂多糖，是細(xì)菌類毒素的主要來源注射用水滅菌前微生物污染控制確認(rèn)驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)OOS注射用水是注射劑主63滅菌前微生物污染控制空氣潔凈度OOS調(diào)查監(jiān)測(cè)驗(yàn)證大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進(jìn)行的?？諝庵写蠖酁楦锾m氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。滅菌前微生物污染控制空氣潔凈度OOS監(jiān)測(cè)驗(yàn)證大容量注射劑在灌64小結(jié)以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展檢查的方法針對(duì)不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點(diǎn)也有所不同小結(jié)以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展檢查的方法65非最終滅菌藥品常見的有：凍干粉針劑、局部小容量注射劑制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)階段微生物污染的控制。非最終滅菌藥品常見的有：凍干粉針劑、局部小容量注射劑66非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解無菌過濾（2級(jí)柱式過濾器，0.2μm）灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾；過濾器試驗(yàn)：無菌過濾器在濾前濾后預(yù)過濾器在過濾后經(jīng)確認(rèn)的B級(jí)背景下的A級(jí)微生物監(jiān)測(cè)放置時(shí)間非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水AP67非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑起始物料制造工藝/設(shè)備使用滅菌的蓋子凍干加蓋及軋蓋目檢放置時(shí)間在經(jīng)確認(rèn)的A級(jí)環(huán)境中運(yùn)送，裝載及卸載，對(duì)微生物進(jìn)行檢測(cè)加蓋及軋蓋需在A級(jí)環(huán)境下或A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行次級(jí)包裝非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑起始物料制造工藝/設(shè)備使用滅菌的蓋68培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一。通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明：

采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力無菌工藝人員的資格符合現(xiàn)行的GMP要求培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一69培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是否能表達(dá)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況是否采用“最差條件〞有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條件下進(jìn)展挑戰(zhàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包70培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)展3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)展培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)展1次，每次至少一批。

驗(yàn)證頻率首次驗(yàn)證變更后驗(yàn)證周期性驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)展3次合格試驗(yàn)71培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：〔一〕灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品?！捕彻嘌b數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)展再驗(yàn)證?！踩彻嘌b數(shù)量超過10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)展再驗(yàn)證?！菜摹嘲l(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)展調(diào)查。灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品72環(huán)境監(jiān)測(cè)2021版藥品GMP附錄一中對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)提出了明確要求，包括“靜態(tài)〞和“動(dòng)態(tài)〞。應(yīng)當(dāng)根據(jù)干凈級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定環(huán)境監(jiān)測(cè)方案。方案內(nèi)容至少包括：取樣頻率；取樣時(shí)間；取樣量；取樣點(diǎn)的位置；取樣設(shè)備和技術(shù)；戒備限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。環(huán)境監(jiān)測(cè)2021版藥品GMP附錄一中對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)提出了明確要求73檢查員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測(cè)方案的依據(jù)以及所做的趨勢(shì)分析，以評(píng)估企業(yè)對(duì)無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能力。檢查員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測(cè)方案的依據(jù)以及所做的趨勢(shì)分析74凍干工藝凍干：又稱冷凍枯燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點(diǎn)溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得枯燥制品的技術(shù)。凍干工藝凍干：又稱冷凍枯燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點(diǎn)溫75凍干步驟預(yù)凍升華干燥解吸干燥全壓塞半壓膠塞溶液凍結(jié)體水蒸氣通道干燥體凍結(jié)體凍結(jié)體擱板凍干步驟預(yù)凍升華干燥解吸干燥全壓塞半壓膠塞溶液凍結(jié)體水蒸氣通76幾個(gè)關(guān)鍵概念共晶點(diǎn)：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)到達(dá)的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。塌陷溫度：凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體構(gòu)造。當(dāng)蜂窩狀構(gòu)造體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度到達(dá)某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性缺乏以維持蜂窩狀構(gòu)造，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

幾個(gè)關(guān)鍵概念共晶點(diǎn)：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。為凍干過程中77幾個(gè)關(guān)鍵概念凍干保護(hù)劑：為了使某些制品能成功地進(jìn)展冷凍枯燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中參加一些附加物質(zhì)，這些物質(zhì)就是凍干保護(hù)劑。保護(hù)劑對(duì)于凍干制品必須是化學(xué)惰性的。凍干曲線：在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對(duì)照時(shí)間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。幾個(gè)關(guān)鍵概念凍干保護(hù)劑：為了使某些制品能成功地進(jìn)展冷凍枯燥，78凍干引起的產(chǎn)品缺陷含水量超標(biāo)裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；枯燥過程中供熱缺乏，使其蒸發(fā)量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時(shí)間較短；真空枯燥箱的空氣濕度高；出箱時(shí)制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。凍干引起的產(chǎn)品缺陷含水量超標(biāo)79藥品生產(chǎn)管理新培訓(xùn)藥品生產(chǎn)管理新培訓(xùn)80〔優(yōu)選〕藥品生產(chǎn)管理新版培訓(xùn)〔優(yōu)選〕藥品生產(chǎn)管理新版培訓(xùn)8182二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化要求：1．每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。2．工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。3二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化8283二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化要求：3．工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。4．制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)局部的文件內(nèi)容：生產(chǎn)處方生產(chǎn)操作要求包裝操作要求4二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔一〕工藝規(guī)程的文件化8384二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：1．原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)展控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。5二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包8485二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：2．批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)防止填寫過失。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。6二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔二〕批生產(chǎn)記錄、批包8586二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)1．確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)的根本思路：藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)7二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)8687二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)2．制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例8二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)87片劑成品的屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵質(zhì)量體系外觀物理測(cè)試關(guān)鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測(cè)試對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量很關(guān)鍵，對(duì)安全和有效不關(guān)鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機(jī)雜質(zhì)關(guān)鍵原料藥溶出度釋放度崩解時(shí)限關(guān)鍵原料藥溶出度微生物限度微生物總量關(guān)鍵工藝過程、物料和環(huán)境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動(dòng)性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動(dòng)性關(guān)鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）片劑成品的屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式鑒別所有鑒別測(cè)試關(guān)鍵質(zhì)量體8889二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對(duì)關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。10二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔三〕從風(fēng)險(xiǎn)原那么出89關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制策略處方和工藝已有知識(shí)EFPIAPATTG,2006質(zhì)量屬性關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度90考慮患者風(fēng)險(xiǎn)工序操作EFPIAPATTG,2006工序操作

/

質(zhì)量屬性

配制（原料藥性質(zhì))

制粒

干燥

混合(硬脂酸鎂）

壓片

包裝

分散度

API粒徑

動(dòng)力消耗

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

崩解度

API粒徑

水量及吸濕率

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

硬度

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

含量

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

紅外測(cè)定

已有知識(shí)

含均

已有知識(shí)

動(dòng)力消耗

非質(zhì)量關(guān)鍵因素非質(zhì)量關(guān)鍵因素

紅外測(cè)定

已有知識(shí)

降解

已有知識(shí)

水量及吸濕率

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

穩(wěn)定性

已有知識(shí)

已有知識(shí)

控制水分含量

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

外觀

已有知識(shí)

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

非質(zhì)量關(guān)鍵因素

已有知識(shí)

鑒別

原料藥紅外檢測(cè)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

水份

已有知識(shí)

已有知識(shí)

控制水分t

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

微生物

起始物料標(biāo)準(zhǔn)

所用純化水

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

已有知識(shí)

1

低處方和工藝控制策略質(zhì)量屬性考慮患者風(fēng)險(xiǎn)工序操作EFPIAPATTG,2006工序91二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔四〕檢查過程應(yīng)注重科學(xué)性工藝控制及采取的各種措施，注重科學(xué)性確保工藝穩(wěn)定，降低各種風(fēng)險(xiǎn)-控制-抑制-減少-消除二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄〔四〕檢查過程應(yīng)注重科學(xué)9293三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)

-典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖散劑粉碎過篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣14三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)散劑9394三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)

-典型的固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)口服固體制劑質(zhì)量控制要點(diǎn)15三、生產(chǎn)和包裝操作1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點(diǎn)口服94工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時(shí)間、清潔度隨時(shí)/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時(shí)/班壓片藥片平均片重定時(shí)/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時(shí)限、脆碎度1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時(shí)/班裝量差異3-4次/班崩解時(shí)限1次以上/班外觀隨時(shí)/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時(shí)/班崩解時(shí)限定時(shí)/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標(biāo)簽隨時(shí)/班？工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細(xì)度9596三、生產(chǎn)和包裝操作2.關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性

-舉例：中間控制檢查的取樣-壓片機(jī)壓片過程中進(jìn)展中間控制的取樣-密封性試驗(yàn)樣品的取樣-舉例：包衣片，每批包三鍋-含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)：±3σ，±1.5σ？17三、生產(chǎn)和包裝操作2.關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性9697三、生產(chǎn)和包裝操作3.包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：

〔一〕包裝外觀；

〔二〕包裝是否完整；

〔三〕產(chǎn)品和包裝材料是否正確；

〔四〕打印信息是否正確；

〔五〕在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。4.樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。18三、生產(chǎn)和包裝操作3.包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)97三、生產(chǎn)和包裝操作5.在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)展調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。-黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)20210901批亞砷酸氯化鈉注射液

三、生產(chǎn)和包裝操作5.在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印98四、防止污染和穿插污染污染的分類：-物理的-化學(xué)的-生物或微生物的-對(duì)環(huán)境和人員的GMP中列舉了多種防止污染和穿插污染的措施：

四、防止污染和穿插污染污染的分類：99第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和穿插污染，如：

〔一〕在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；

〔二〕采用階段性生產(chǎn)方式；

〔三〕設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣干凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；

〔四〕應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；

〔五〕在易產(chǎn)生穿插污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；

〔六〕采用經(jīng)過驗(yàn)證或有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)展設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備外表的殘留物進(jìn)展檢測(cè)；

〔七〕采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；

〔八〕枯燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；

〔九〕生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)防止使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

〔十〕液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；

〔十一〕軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和穿插100企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和穿插污染的措施，或者采用其它防止污染和穿插污染的措施。應(yīng)注意企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別選擇了不同方式。四、防止污染和穿插污染企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和穿插污染的措施，或101四、防止污染和穿插污染1.界定問題或疑問

-哪些地方需要保護(hù)?

-什么樣的保護(hù)是適當(dāng)?shù)?

四、防止污染和穿插污染1.界定問題或疑問102四、防止污染和穿插污染2.確定風(fēng)險(xiǎn)的程度-不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)?顆粒物污染〔如.來自于設(shè)備、環(huán)境的顆?！澄⑸镂廴尽踩?物料易于微生物生長(zhǎng)〕

穿插污染〔如.清潔不徹底和〔或〕物料,空調(diào)系統(tǒng),使用密閉系統(tǒng)〕-同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？廠房設(shè)計(jì)(多功能,專用,密閉系統(tǒng))

特殊產(chǎn)品組的要求(如.高毒性)-產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)暴露時(shí)間,情形(如.桶/容器)四、防止污染和穿插污染2.確定風(fēng)險(xiǎn)的程度103四、防止污染和穿插污染3.企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與風(fēng)險(xiǎn)的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險(xiǎn)是否被承受？-同時(shí)操作的風(fēng)險(xiǎn)？-不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)?-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？四、防止污染和穿插污染3.企業(yè)采取的控制風(fēng)險(xiǎn)的措施是否與104105總結(jié)根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查方案，確定檢查重點(diǎn)檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立對(duì)待，應(yīng)匯總分析，得出結(jié)論。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。26總結(jié)根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出檢查方案，確定檢查重點(diǎn)105106謝謝大家！27106原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查翟鐵偉108提綱從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn)中間控制和取樣混合不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理中藥制劑的生產(chǎn)檢查29提綱108109一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確實(shí)定藥物制劑原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性潛在的關(guān)鍵參數(shù)檢查的關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途30一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確109屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的GMP控制物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測(cè)試關(guān)鍵的工藝控制純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘伲中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制微生物純度總量?jī)?nèi)毒素控制微生物關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測(cè)試關(guān)鍵非關(guān)鍵工藝控制＊如果工藝不進(jìn)行控制或不影響屬性，可以用GMP控制。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關(guān)鍵的G110111一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確實(shí)定并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由GMP來控制的。-鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍關(guān)注污染和穿插污染-污染的主要來源：異物和雜質(zhì)32一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔一〕檢查關(guān)鍵區(qū)域確111112一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔二〕HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點(diǎn)識(shí)別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對(duì)每個(gè)單元操作進(jìn)展分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。-一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。關(guān)鍵控制點(diǎn)確實(shí)定，考慮以下兩個(gè)方面-單元操作中的風(fēng)險(xiǎn)是否存在控制措施；-為了預(yù)防、抑制或減少對(duì)產(chǎn)品的危害以及對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，單元操作的控制措施是否必須的33一、從風(fēng)險(xiǎn)原那么出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)〔二〕HACCP方法112113二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)〔一〕原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反響設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反響自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學(xué)反響和生物反響的機(jī)理尚未徹底明了污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中34二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn)〔一〕原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)113起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔圖6-4典型的合成工藝路線化學(xué)原料藥的典型工藝流程起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色114115三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)展監(jiān)控pH控制、反響終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等枯燥檢查應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反響類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序〔如別離和純化〕中間控制越嚴(yán)格。36三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制115116三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)展中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)展必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)展調(diào)查。37三、中間控制和取樣〔一〕必要的中間控制116117三、中間控制和取樣〔二〕取樣有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)展取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)展控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以防止污染。在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。-當(dāng)對(duì)API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備翻開的區(qū)域進(jìn)展保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)展很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。38三、中間控制和取樣〔二〕取樣117118三、中間控制和取樣〔二〕取樣取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下：–物料的關(guān)鍵程度〔與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)〕–包裝控制–歷史數(shù)據(jù)–均勻性不同性質(zhì)物料的取樣-固體-漿體-均勻的液體-托盤枯燥產(chǎn)品39三、中間控制和取樣〔二〕取樣118119四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔定義〕將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各局部產(chǎn)品〔如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心〕在生產(chǎn)中進(jìn)展合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成局部，不視為混合。40四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔定義〕119120四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不得將不合格批次與其它合格批次混合。41四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕120121四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥〔如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥〕，其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)展驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性〔如粒徑分布、松密度和堆密度〕的檢測(cè)?；旌峡赡軐?duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)展穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。42四、混合〔一〕原料藥或中間產(chǎn)品的混合〔要求〕121122四、混合〔二〕原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。43四、混合〔二〕原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形122123五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔一〕返工和重新加工不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)展重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。多數(shù)批次都要進(jìn)展的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反響的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)展化學(xué)反響的返工進(jìn)展評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反響物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測(cè)說明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。44五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔一〕返工和重新加工123124五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕物料和溶劑的回收回收反響物、中間產(chǎn)品或原料藥〔如從母液或?yàn)V液中回收〕，應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N一樣或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)展控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓m宜當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其它品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)說明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。45五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕物料和溶劑的回收124125五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕溶劑回收回收溶劑的檢驗(yàn)工程：-多于初始進(jìn)廠溶劑？-等于初始進(jìn)廠溶劑？-少于初始進(jìn)廠溶劑？回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：-高于初始進(jìn)廠溶劑？-等于初始進(jìn)廠溶劑？-低于初始進(jìn)廠溶劑？46五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔二〕溶劑回收125126五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔三〕經(jīng)檢驗(yàn)不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？47五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理〔三〕經(jīng)檢驗(yàn)不合格的中間126127六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的中藥材。48六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的127128六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)歷證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。49六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔一〕中藥材前處理、中藥提取工藝的128129六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔二〕在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天枯燥；應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和穿插污染的措施。中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤?duì)產(chǎn)品造成穿插污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和平安性有不利影響。50六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查〔二〕在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生129-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？關(guān)鍵控制點(diǎn)確實(shí)定，考慮以下兩個(gè)方面有些化學(xué)反響和生物反響的機(jī)理尚未徹底明了塌陷溫度：凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體構(gòu)造。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性?！捕巢捎秒A段性生產(chǎn)方式；四、防止污染和穿插污染應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。–歷史數(shù)據(jù)pH控制、反響終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等枯燥檢查為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)到達(dá)的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃?？諝庵写蠖酁楦锾m氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和穿插污染的措施。四、防止污染和穿插污染1.GMP中列舉了多種防止污染和穿插污染的措施：四、防止污染和穿插污染-低于初始進(jìn)廠溶劑？130總結(jié)原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其GMP檢查更需要注重風(fēng)險(xiǎn)原那么。應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵點(diǎn)。檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)的要求。-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險(xiǎn)？51總結(jié)原料藥130131謝謝大家！52131無菌藥品生產(chǎn)管理李茜無菌藥品生產(chǎn)管理李茜2021版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查工程的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；局部或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。2021版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢133無菌藥品特性無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度無菌藥品特性無菌134135無菌藥品生產(chǎn)管理原那么無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降卑微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所承受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是到達(dá)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)歷證的方法及規(guī)程進(jìn)展，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)〔包括無菌檢查〕。56無菌藥品生產(chǎn)管理原那么無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和135136最終滅菌產(chǎn)品常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。57最終滅菌產(chǎn)品常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑136終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過濾灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C或D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）過濾完成后的過濾器測(cè)試經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水A137終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目檢放置時(shí)間設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過程監(jiān)測(cè)次級(jí)包裝經(jīng)確認(rèn)的D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目138討論基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些方面來進(jìn)展檢查？討論基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些139大容量注射劑檢查思路大容量注射劑無菌保證大容量注射劑檢查思路大容量140滅菌前微生物污染控制人員現(xiàn)場(chǎng)操作衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習(xí)慣等各方面都有可能帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)滅菌前微生物污染控制現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明，在大容量141滅菌前微生物污染控制確認(rèn)驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)OOS注射用水是注射劑主要