2022年醫(yī)學(xué)專題-大腸癌化療新進(jìn)展

大腸癌化療(huàliáo)新進(jìn)展第一頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)直腸癌(CRC):

流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)結(jié)直腸癌是一個(gè)重要的大眾健康問(wèn)題

在美國(guó)及大多數(shù)的西方(xīfāng)國(guó)家每20個(gè)人就有1人受影響

約占所有癌癥的13%

約有50%的新診斷病人已進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性CRC

5年生存率:50-60%第二頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)直腸癌的自然(zìrán)病程30

晚期(wǎnqī)病人70可手術(shù)(shǒushù)切除100例新診斷患者45治愈25復(fù)發(fā)5局部晚期不能手術(shù)切除25有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第三頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)直腸癌的治療(zhìliáo)診斷(zhěnduàn)晚期(wǎnqī)局部腫瘤(可切除)輔助性化療手術(shù)治愈局部晚期手術(shù)+/-局部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化療化療進(jìn)展治愈復(fù)發(fā)70%30%輔助性化療45%25%5%25%0*5FU/FAforsixmonths1*Campto?+5FU/FA;5FU+FA2*Campto?+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin第四頁(yè)，共七十九頁(yè)。化療在消化道腫瘤治療(zhìliáo)中的地位晚期、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)病人的姑息(gūxī)治療根治性手術(shù)后的輔助化療新輔助化療第五頁(yè)，共七十九頁(yè)。消化道腫瘤化療(huàliáo)的常用藥物5-FUADMMMCCTXVDSCCNU鉑類第六頁(yè)，共七十九頁(yè)。大腸癌主要化療(huàliáo)藥物簡(jiǎn)介第七頁(yè)，共七十九頁(yè)。 FURFUDP FUDPFUTPRNA 5FU

FdUMPFdUTPDNA FUdRFdUMPTS(抑制(yìzhì)DNA合成)5-FU5-FU作用機(jī)制抗代謝藥，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為活性脫氧核苷酸，通過(guò)影響(yǐngxiǎng)胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)換成胸苷酸以抑制DNA合成；同樣可以抑制RNA合成第八頁(yè)，共七十九頁(yè)。5-FluorouracilTSleucovorinm-THFDPDRR5FURNA5FdUMP5FdUDPfolatesDNA5FUDPcatabolism5FUdR5FUMPFGS第九頁(yè)，共七十九頁(yè)。5FU治療(zhìliáo)進(jìn)程索引1956-19701970’s&1980’s1990’s5-FU作為(zuòwéi)單藥而被介紹推注方案合并5-FU的多藥治療方案受到評(píng)估

幾乎沒(méi)有(méiyǒu)進(jìn)步

對(duì)于其代謝理解的改善及PK/PD所至的基本原理的應(yīng)用,用藥途徑有所改變

持續(xù)滴注方案生化調(diào)控第十頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高5-FU療效(liáoxiào)的途徑合并使用生化調(diào)節(jié)劑改變(gǎibiàn)5-FU的給藥方案

第十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高5-FU療效的途徑(tújìng)

-合并使用生化調(diào)節(jié)劑甲酰四氫葉酸(yèsuān)（Leucovorin,LV，CF）甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）干擾素（Interferon,IFN）鉑類第十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高5-FU療效(liáoxiào)的途徑

-甲酰四氫葉酸的增效機(jī)制5-FU→FdUMP→與TS結(jié)合→減少TMP合成↓干擾(gānrǎo)DNA合成擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)還原的葉酸鹽池提高5，10-甲酰四氫葉酸與FdUMP及TS三聯(lián)復(fù)合物的穩(wěn)定性第十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。提高5-FU療效的途徑(tújìng)

-改變5-FU給藥方案5-FU持續(xù)靜脈輸注的理論(lǐlùn)基礎(chǔ)

5-FU半衰期短，單次注射細(xì)胞內(nèi)結(jié)合率低5-FU只作用于細(xì)胞周期S期的腫瘤細(xì)胞，某一時(shí)間點(diǎn)，多數(shù)實(shí)體瘤中此期細(xì)胞比例較低持續(xù)靜脈輸注使腫瘤細(xì)胞暴露于5-FU中的時(shí)間延長(zhǎng)機(jī)體總的耐受劑量較單次注射高第十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。主要(zhǔyào)以5-FU為主的化療方案MayoClinic方案(LV20mg/m2，繼以5-FU425mg/m2靜脈推注第1~5天，4周為一療程）RoswellPark方案(LV500mg/m22小時(shí)(xiǎoshí)輸注加5-FU500~600mg/m2在LV輸注1小時(shí)后靜脈推注1小時(shí)，1周為一療程)Ardalan方案(LV500mg/m224小時(shí)輸注，同時(shí)5-FU2600mg/m224小時(shí)輸注,1周為一療程）DeGramont方案(LV200mg/m22小時(shí)輸注加5-FU400mg/m2靜脈推注，然后5-FU600mg/m224小時(shí)輸注,第1~2天）Lokich方案(5-FU300mg/m2/天持續(xù)輸注10周或更長(zhǎng)）第十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。B400B400B4004005005002006006002001500-20001500-20002400-3600Bimonthly48hLV5FULV5FU2(1984)FOLFUHD(1992)Simplified(1996)leucovorinm2(l-LV1/2dose)5-FUm2第十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案(fāngàn)與Mayo方案(fāngàn)的比較5-FU的半衰期很短(10～20分鐘),持續(xù)靜脈輸注可以使更多腫瘤細(xì)胞進(jìn)入(jìnrù)對(duì)5-FU敏感的S期,所以5-FU持續(xù)靜脈滴注的療效優(yōu)于靜脈推注每療程5-FU用藥天數(shù)縮短，避免了藥物毒性蓄積5-FU劑量較Mayo方案明顯增加,毒性明顯降低第十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2RR32,6%PFS27,6weeksOS14,3monthstoxgrade3-411.1%

C91

First-lineLV-5FU2inadvancedcolorectalcancerMayo-NCCTGRR14,5%PFS22,0weeksOS13,1monthstoxgrade3-422.9%

folinicacidbolus:20mg/sqm5FUbolus:425mg/sqmD1-5q4weeks448patientsfolinicacid2h:200mg/sqm5FUbolus:400mg/sqm5FU22hinfusion:600mg/sqmD1&D2q2weeks第十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。DukesC期結(jié)直腸癌的輔助(fǔzhù)化療：

5-FU+FAImpact,Lancet19953年生存率 對(duì)照(duìzhào) 5-FU+FADukesB 90% 88%DukesC 64% 76%Total 78% 83%p=0.029-復(fù)發(fā)率下降(xiàjiàng)45%-死亡率下降30%第十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。人民醫(yī)院化療(huàliáo)觀察

評(píng)價(jià)大劑量甲酰四氫葉酸(yèsuān)+5-FU持續(xù)輸注48小時(shí)行結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的療效及毒副反應(yīng)第二十頁(yè)，共七十九頁(yè)。病人選擇(xuǎnzé)與治療方法病人選擇

經(jīng)病理證實(shí)，行結(jié)直腸癌根治性或姑息性切除術(shù)后病人；功能狀態(tài)0~2級(jí)；WBC>4.0×109/

L，

Pt>100×109/

L，肝腎功能正常；以往化療停止一個(gè)月以上，病人本人同意參加本臨床研究。化療方案

患者術(shù)后1周~10天開(kāi)始化療，LV200mg／m2加入5％葡萄糖溶液(róngyè)中靜脈點(diǎn)滴2個(gè)小時(shí)后5-FU400mg／m2靜脈推注，接著5-FU600mg／m2持續(xù)靜脈輸注24小時(shí)，第1~2天。持續(xù)靜脈輸注泵應(yīng)用美國(guó)百特公司(Baxter)的便攜式輸液泵（規(guī)格：REFCl009，InfusorLV5.5ml／h)。以上方案每三周重復(fù)一次，6個(gè)療程為一個(gè)周期，次年重復(fù)應(yīng)用一周期。第二十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。觀察(guānchá)指標(biāo)每療程作一次全面體格檢查每療程前后(qiánhòu)檢查WBC、RBC、PT每療程前后檢查肝功能、腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、血清膽紅素、堿性磷酸酶(ALP)每3個(gè)月行胸片、腹部B超及CEA檢查，每6個(gè)月行纖維結(jié)腸鏡檢查

化療后兩周內(nèi)或下一療程前詳細(xì)記錄前一療程的化療毒副作用毒副作用評(píng)價(jià)按照WHO推薦的毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第二十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)果第二十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。病人情況

從2000年3月6日至2001年9月30日，我科應(yīng)用48小時(shí)持續(xù)輸注5-FU+甲酰四氫葉酸（LV5FU2）方案為139例結(jié)直腸癌切除術(shù)后患者行496周期(zhōuqī)輔助化療。其中101例患者進(jìn)入研究，男性61例，女性40例；年齡27~81歲，中位年齡64歲。第二十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。第二十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。毒副反應(yīng)本組101例病人共接受403個(gè)療程的化療主要的毒副作用為惡心和嘔吐、食欲不振、脫發(fā)和便秘分別有33.7%和11.9%的患者出現(xiàn)沿靜脈或全身皮膚色素沉著粘膜炎、腹瀉、外周靜脈炎、骨髓抑制(yìzhì)、手足綜合征等副反應(yīng)發(fā)生率較低上述毒副反應(yīng)除食欲不振較嚴(yán)重外，其余各項(xiàng)反應(yīng)均較輕，多為1～2度，停藥休息期間病人均可恢復(fù)其中一例發(fā)生較嚴(yán)重的肝損害被迫中止化療第二十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。第二十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。第二十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。疾病進(jìn)展本組完成第一周期化療的38例病人中有7例（18.4%）出現(xiàn)疾病(jíbìng)進(jìn)展中位疾病進(jìn)展時(shí)間9個(gè)月第二十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。討論第三十頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案(fāngàn)化療毒副作用較輕本組病人共接受403個(gè)療程化療，3級(jí)以上的毒副反應(yīng)共計(jì)12.0%主要的毒副作用為惡心和嘔吐、食欲不振、脫發(fā)和便秘，病人大多可耐受，停藥休息期間均可恢復(fù)粘膜炎、腹瀉、骨髓抑制(yìzhì)、手足綜合征等副反應(yīng)發(fā)生率較低，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道一致第三十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案(fāngàn)化療毒副作用較輕國(guó)內(nèi)張力等報(bào)道外周靜脈炎發(fā)生率較高，可能與其方案中5-FU用量較大有關(guān)國(guó)外靜脈炎發(fā)生率較低是由于廣泛采用中心靜脈置管來(lái)進(jìn)行5-FU持續(xù)(chíxù)輸注化療中心靜脈置管有20~40%的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，并且價(jià)格昂貴，病人活動(dòng)也受一定限制本組患者外周靜脈炎發(fā)生率較低可能與化療結(jié)束時(shí)應(yīng)用少量生理鹽水加地塞米松或罌粟堿沖管有關(guān)

第三十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。LV5FU2方案(fāngàn)化療毒副作用較輕本組發(fā)現(xiàn)分別有33.7%和11.9的患者出現(xiàn)沿靜脈或全身皮膚色素沉著，國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道，其機(jī)制有待(yǒudài)進(jìn)一步研究第三十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。應(yīng)用LV5FU2方案(fāngàn)化療可

獲得較高的病情穩(wěn)定率DeGramont等的多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)LV5FU2方案較5-FU靜脈推注方案治療晚期結(jié)直腸癌有較高的緩解率和病情穩(wěn)定本研究初步結(jié)果顯示，本組完成(wánchéng)第一周期化療的38例病人有81.6%的患者病情穩(wěn)定第三十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。治療(zhìliáo)結(jié)直腸癌的新藥口服氟嘧啶類藥

(UFT+LV,S-1,Capecitabine,BOF-A2,Eniluracil+5FU)葉酸(yèsuān)類的胸苷酸合成酶抑制劑

(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：CPT-11(伊立替康)草酸鉑(奧沙利鉑,L-OHP)第三十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。商品名：樂(lè)沙定通用名：草酸鉑，奧沙利鉑，草酸鉑第三代鉑類藥物，用1,2-二氨環(huán)已烷基團(tuán)替代CDDP的氨基則產(chǎn)生草酸鉑，為法國(guó)研制。鉑原子與DNA形成交聯(lián)，阻斷復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。與5-FU有協(xié)同作用。與其它鉑類衍生物無(wú)交叉耐藥性。對(duì)大腸癌、卵巢癌療效較好用法：?jiǎn)嗡帲?30mg/m2，靜滴2小時(shí)(xiǎoshí)，d1，每3周重復(fù)聯(lián)合，劑量酌減草酸鉑（L-OHP）第三十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。作用(zuòyòng)機(jī)制二氨環(huán)己烷基團(tuán)（DACH）鉑與DNA上的堿基作用，引起DNA 復(fù)制障礙(zhàngài)，抑制細(xì)胞分裂與DNA的結(jié)合速率比順鉑快10倍克服腫瘤對(duì)鉑類藥物的耐藥性第三十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。不良反應(yīng)

神經(jīng)毒性：劑量限制性毒性，為蓄積性、可逆轉(zhuǎn)的外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為感覺(jué)(gǎnjué)遲鈍和/或感覺(jué)(gǎnjué)異常，遇冷加重，發(fā)生率為82%，其中12%出現(xiàn)功能障礙胃腸道毒性：腹瀉發(fā)生率30.4%，其中3、4度為4%血液學(xué)毒性：發(fā)生率不高，嚴(yán)重者少見(jiàn)有效率單藥治療10%L-OHP+5-FU28~65%（？）L-OHP+5-FU/FA24~58%（？）第三十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。

草酸鉑:注冊(cè)(zhùcè)，劑型，劑量

注冊(cè)：法國(guó)結(jié)直腸癌二線化療(huàliáo)（1996）法國(guó)結(jié)直腸癌一線化療（1998）

歐洲一線化療（1999）

美國(guó)一線化療（2000年3月16日遭拒絕）：數(shù)據(jù)不足劑型：50mg/支，100mg/支滴注用凍干粉價(jià)格：3702元/支，每個(gè)療程約14800元

劑量方案：130mg/m2，2~6小時(shí)靜滴，每3周（單藥或聯(lián)合）85mg/m2，2~6小時(shí)靜滴，每2周

時(shí)辰調(diào)整法正在研究中：連續(xù)24小時(shí)靜滴，高峰在下午4.00，30mg/m2/d，共5天，總劑量150mg/m2，每3周（16天間隔）第三十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。對(duì)5-FU治療失敗的復(fù)發(fā)性患者

共3個(gè)II期臨床研究，其中2個(gè)使用的是推薦劑量

無(wú)III期研究

平均緩解率約為10.4%,但在2個(gè)研究中變異較大3to19%(Machoveretal.)1.7to18%(DiazRubio)8個(gè)月的中位生存期仍變異較大（4+~18.5個(gè)月）

時(shí)辰調(diào)整法并不比常規(guī)方法優(yōu)越

大多數(shù)患者（

>85%）的PS為0-1

因此(yīncǐ)在單藥二線中L-OHP并不具備優(yōu)勢(shì)草酸鉑單藥二線(èrxiàn)第四十頁(yè)，共七十九頁(yè)。草酸鉑聯(lián)合5-FU/FA一線(yīxiàn)化療時(shí)辰調(diào)整：1個(gè)法國(guó)醫(yī)療單位的1項(xiàng)研究-II期研究結(jié)果(jiēguǒ)未被III期研究所證實(shí)-緩解率增加但生存率未增加（除外Levi1994年結(jié)果，但病例數(shù)太少）-設(shè)備復(fù)雜、操作煩瑣（需要多通道程控泵和精心安排）DeGramontIII期研究（唯一未用時(shí)辰調(diào)整的III期研究）-緩解率和TTP改善，但生存率未提高-生存質(zhì)量（SeymourASCO1999）：LV5FU2組中有改善趨勢(shì)-不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少3~4級(jí)=40%

腹瀉3~4級(jí)=12%

粘膜炎3~4級(jí)=6%

神經(jīng)毒性3~4級(jí)=18%神經(jīng)毒性簡(jiǎn)介（Gilles-Amar/ASCO1999）-嚴(yán)重神經(jīng)毒性多發(fā)生在15周后-可在6個(gè)月內(nèi)部分緩解第四十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。緩解(huǎnjiě)率:49%vs22%(p<0.001)PFS延長(zhǎng):8.1mo.vs5.9mo.(p=0.05)總生存期:15.9mo.vs14.7mo.(p=0.13)Study2962-NDA21-063-March2000LV5FU2vsLOHP+LV5FU2(FOLFOX4)

一線(yīxiàn)化療

(N=210病人(bìngrén)/組)第四十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。每項(xiàng)臨床研究(yánjiū)中病例數(shù)少數(shù)據(jù)變異性較大有效率：20~45%生存期：7~17個(gè)月緩解率較高的結(jié)果出現(xiàn)在超出推薦劑量的、較高的L-OHP組（100mg/m2q2week）DeGramont（FOLFOX2）研究報(bào)道的生存率延長(zhǎng)未被其它研究所證實(shí)草酸鉑聯(lián)合5-FU/FA二線(èrxiàn)化療：結(jié)論第四十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。奧沙利鉑5FU聯(lián)合(liánhé)治療CRCoxaliplatin85mg/m2A.deGramont,etal，JClinOnco2000;18:2938-2947D1LV200mg/m25FU輸注600mg/m2LV200mg/m25FU輸注600mg/m25FU靜推400mg/m2D25FU靜推400mg/m22h0h2h0hLV5FU2+oxaliplatin（FOLFOX4方案(fāngàn)）（2周為一周期(zhōuqī)）奧沙利鉑與結(jié)直腸癌第四十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。

First-lineoxaliplatininadvancedcolorectalcancerLV5FU2RR22,3%PFS26,1weeksOS14,7months

FOLFOX4RR50,7%PFS35,6weeksOS16,2monthsfolinicacid2h:200mg/sqm5FUbolus:400mg/sqm5FU22hinfusion:600mg/sqmD1&D2q2weeksC95420patientsfolinicacid2h:200mg/sqm5FUbolus:400mg/sqm5FU22hinfusion:600mg/sqmoxaliplatin85mg/m2D1D1&D2q2weeks第四十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。

結(jié)果：緩解(huǎnjiě)率及無(wú)進(jìn)展生存期患者(huànzhě)數(shù) 210 210ORR 22.3% 50.7% .0001CR 1(0.5%) 3(1.4%)PR 45(21.4) 102(48.6%)SD 51.0% 31.9%PD 16.2% 10.0%PFS 6.2個(gè)月 9.9個(gè)月 .0003LV5FU2 LV5FU2+Oxaliplatin pA.deGramont,etal，JClinOnco2000;18:2938-2947第四十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。5001500-20001500-2000500130FOLFOX1(1993)LVm2(l-LV1/2dose)5-FUm2oxaliplatinm25001500-20001500-2000500100FOLFOX2(1994)5001500150050085FOLFOX3(1995)FOLFOXregimens第四十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。B400B40020060060020085FOLFOX4(1995)LVm2(l-LV1/2dose)5-FUm2oxaliplatinm2B4004002400-3000100FOLFOX6(1997)4002400130FOLFOX7(1998)FOLFOXregimens第四十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。草酸鉑主要缺點(diǎn)：神經(jīng)(shénjīng)毒性臨床表現(xiàn)

急性、一過(guò)性（肢體、口周皮膚）感覺(jué)異常如觸物感痛或感覺(jué)遲鈍

遇冷加重

可在靜滴期間或末期(mòqī)發(fā)生，多見(jiàn)于劑量

>90mg/m2

癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間隨療程增加而增加：如劑量達(dá)780mg/m2時(shí)

>3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率大于10%

感覺(jué)神經(jīng)異常在所有接受4個(gè)療程的患者中均發(fā)生

神經(jīng)毒性分級(jí)：1級(jí):持續(xù)時(shí)間

<1周2級(jí):持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但在2個(gè)療程間恢復(fù)3級(jí):持續(xù)時(shí)間在2個(gè)療程間不能恢復(fù)4級(jí):影響功能第四十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。草酸鉑主要(zhǔyào)缺點(diǎn)：神經(jīng)毒性%ofpatients100%10%0-0.150%0390780117015601950234027306cycles9cyclesCumulativedose(mg/m2)Riskofdevelopingsevereneurotoxicity(grade>3,specificscale)dependingonthecumulativedoseof草酸鉑>3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率 10%6療程(

q3wks=>780mg/m2) 50%9療程(q3wks=>1170mg/m2) 40%的患者出現(xiàn)功能障礙危險(xiǎn)因素：累積劑量(jìliàng)無(wú)預(yù)防和治療方法治療中斷后可緩解83%的患者在3~4個(gè)月內(nèi)部分緩解41%的患者在6~8個(gè)月內(nèi)完全緩解=>17%的患者在治療中斷4–9個(gè)月后仍不能緩解第五十頁(yè)，共七十九頁(yè)。商品名：10-羥基喜樹(shù)堿，HCPT由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研制(yánzhì)，1977年進(jìn)入市場(chǎng)，1986年又核發(fā)新的批準(zhǔn)生產(chǎn)文號(hào)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，針劑為鈉鹽，開(kāi)環(huán)形式，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為閉環(huán)形式才有細(xì)胞毒作用（轉(zhuǎn)化比例：1/4）。主要適應(yīng)證：肝癌，胃腸道腫瘤，膀胱癌用法：每日20mg，連用10日，每3周重復(fù)羥基(qiǎngjī)喜樹(shù)堿（Hydroxycamptothecine）第五十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。通用名/化學(xué)類別 通用名:伊立替康(CPT-11) 化學(xué)類別:DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑劑型(jìxíng)/給藥途徑靜脈滴注劑型(已注冊(cè))開(kāi)普拓靜脈滴注濃縮液40mg/2ml,100mg/5ml,避光保存口服劑型正在開(kāi)發(fā)中

概論第五十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。CPT-11(開(kāi)普拓?)

開(kāi)普拓使由拓?fù)洚悩?gòu)酶-1及DNA形成的復(fù)合物穩(wěn)定(wěndìng)(拓?fù)洚悩?gòu)酶-1：一種在結(jié)直腸癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的酶，是正常的黏液細(xì)胞表達(dá)的14至16倍)

DNA的不可逆性損傷

細(xì)胞死亡第五十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。推400推400200600600200180LV5FU2/CPT-11(1996)FOLFIRI1(1997)LVmg/m2(l-LV1/2dose)5-FUmg/m2

CPT-11mg/m2

羥基(qiǎngjī)脲4002000180FOLFIRI2(1998)推4004002400-3000180DeGramont,ESMO‘99與5-FU不同用法(yònɡfǎ)的聯(lián)合

研究方案第五十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。LVm2(l-LV1/2dose)5-FUm2CPT-11m2hydroxyurea4002000180FOLFIRI2(1998)FOLFIRI1(1997)B4004002400-3000180FOLFIRI3(2000)4002400100100FOLFIRIregimens第五十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。

First-lineCPT-11inadvancedcolorectalcancerMayoRR21%PFS4,3monthsOS12,6months

5-FU/LV+CPT-11RR39%PFS7,0monthsOS14,8months

0038683patientsCPT-11RR18% PFS4,2months OS12,0months

第五十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。開(kāi)普拓用于結(jié)直腸癌一線(yīxiàn)化療的療效

美國(guó)III期臨床)設(shè)計(jì) 開(kāi)普拓/FU+葉酸 Mayo 開(kāi)普拓 病人數(shù) 225 219 223總有效率 51% 29% 30%確認(rèn)有效率 39% 21% 18%PFS(mths) 7.0 4.3 4.2*生存期 14.8 12.6 12.04級(jí)中性粒減少(jiǎnshǎo) 24% 42% 12%3-4級(jí)腹瀉 23% 13% 31%*p<0.01;LBSaltzASCO1999

第五十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。 CPT-11/5-FU/LV 5-FU/LV

N=(231,198) N=(226,187)

Study0038 39% 21%

StudyV303 35% 22%

綜合(zōnghé) 37% 21%

確認(rèn)(quèrèn)的緩解率(0038,V303)確認(rèn)緩解(huǎnjiě)

：客觀緩解》4周

*Chi-squaretest

?Cochran-Mantel-Haenszeltestp<0.005*p<0.0001*p<0.0001?開(kāi)普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效

歐洲及美國(guó)III期臨床第五十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。C95

DEB-95-OXA-1grade3-4toxicityPerpatient%第五十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。MayoLV5FU2FOLFOX4PFSRRtoxicity204060%/wks2019911995evolutionofaregimen第六十頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)論(jiélùn):開(kāi)普拓聯(lián)合5-FU/FA對(duì)照單用5-FU/FA ?開(kāi)普拓與5-FU/FA推注聯(lián)合應(yīng)用:明顯地:提高緩解(huǎnjiě)率延長(zhǎng)總生存期延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間防止PS快速惡化?聯(lián)合方案的副作用：可預(yù)見(jiàn)的，可控制的，可逆的

?開(kāi)普拓聯(lián)合5-FU/FA的每周方案，可認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)?L.Saltz開(kāi)普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效

（美國(guó)(měiɡuó)

III期臨床)第六十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。劑量(jìliàng)及用法推薦用藥劑量及時(shí)間：

靜滴30至90分鐘1)單藥

歐盟及美國(guó)(měiɡuó) -350mg/m2,30to90分鐘IV每3周 -100-125mg/m2/周，連續(xù)4周，每6周重復(fù)

日本 100-125mg/m2/周2)與5FU/FA聯(lián)合 -CPT-11(180mg/m2q2wk)與

deGramont方案 -CPT-11(80mg/m2qwkfor6wkoutof7)與

AIO方案 -CPT-11(125mg/m2qwkfor4wkoutof6)與靜推5FU/FA方案(US)第六十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。總論開(kāi)普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效

歐洲及美國(guó)(měiɡuó)

III期臨床)開(kāi)普拓聯(lián)合5-FU/FA對(duì)照單用5-FU/FA

治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,明顯地:提高緩解率延長(zhǎng)總生存期延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間防止PS快速惡化聯(lián)合方案的副作用是，可控制(kòngzhì)的，非累積的，可逆的第六十三頁(yè)，共七十九頁(yè)。結(jié)論開(kāi)普拓聯(lián)合5-FU/FA是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療(zhìliáo)的一大進(jìn)步=新標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)普拓用于結(jié)直腸癌一線化療(huàliáo)的療效

（歐洲及美國(guó)III期臨床)第六十四頁(yè)，共七十九頁(yè)。

CPT-11/5-FU/LV 5-FU/LV CPT-11 N=205 N=203 N=195

試驗(yàn)后治療的病人(bìngrén) 52% 70% 79%

以CPT-11為基礎(chǔ) 1% 38% 3%

以CPT-11+5-FU為基礎(chǔ) 14% 18% 9%

以5-FU為基礎(chǔ) 31% 10% 64%

其他治療 8% 4% 3%

二線(èrxiàn)治療

(Saltz)56%開(kāi)普拓用于結(jié)直腸癌一線化療的療效(liáoxiào)

（美國(guó)III期臨床)第六十五頁(yè)，共七十九頁(yè)。MayoLV5FU2FOLFOX4FOLFOX6FOLFIRIPFSRRtoxicity204060%/wks20199119951997evolutionofaregimen第六十六頁(yè)，共七十九頁(yè)。

oxaliplatinoririnotecaninadvancedcolorectalcancerFOLFIRIFOLFOX6

C97226patientsFOLFOX6

FOLFIRIGERCORwithAVENTIS第六十七頁(yè)，共七十九頁(yè)。100C97TREATMENTSCHEDULEB4004002400-3000FOLFOX6FOLFIRIB4004002400-3000180dl-leucovorin2h

5-FUbolus+46h

oxaliplatin2h

irinotecan2h第六十八頁(yè)，共七十九頁(yè)。C97

Samplesizedetermination:

-Two-tailedlogranktestwithanariskof0.05anda

powerof80%

-Hypothesis:differenceinpercentageofpatients withoutprogressionat15months

ArmA:60% ArmB:40%

218patientsweretobeincluded

49events,109patientspergroupwererequired第六十九頁(yè)，共七十九頁(yè)。C97OBJECTIVESComparetheefficacyofthe2therapeuticsequencesPrimaryend-point:Overalltimetoprogressionafter2ndlinetreatmentSecondaryend-points:ORR,TTP%patientstreatedin2ndlineSafetyprofileOverallsurvival第七十頁(yè)，共七十九頁(yè)。C97INCLUSIONCRITERIAHistologicallyprovenCRC,metastaticdiseaseUnresectablemetastasesNopriorCTexceptadjuvantCTifended6monthsbeforestudyentry18-75yearsWHOPS2Adequatehematological,renalandliverfunctionsSignedinformedconsent第七十一頁(yè)，共七十九頁(yè)。C97POPULATIONn=226ArmBFOLFOX/FOLFIRIn=113ptsrandomized111ptstreated*ArmAFOLFIRI/FOLFOXn=113ptsrandomized109ptstreatedNostudy2ndlinen=11Nostudy2ndlinen=181stline2ndlinen=81ptstreatedinstudyn=69ptstreatedinstudy*OnepatientrandomizedinarmB/treatedinarmAn=7ptstreatedoffstudyn=13ptstreatedoffstudy1stlinefollow-upn=101stlinefollow-upn=11第七十二頁(yè)，共七十九頁(yè)。C97PATIENTSCHARACTERISTICS59/28/138030131759/29/1287311410Nbmetastaticsites1/2/3 Liver