CKD定義分類治療進展課件

CKD－MBD

定義、分類、治療、進展CKD－MBD

定義、分類、治療、進展1廣義的腎性骨病(Renalbonedisease)的定義腎臟病伴有GFR的部分或完全丟失腎小管功能缺陷如腎小管酸中毒發(fā)生骨病高尿鈣腎結(jié)石合并骨病腎病綜合征時發(fā)生的骨病廣義的腎性骨病(Renalbonedisease)的定2狹義的腎性骨病定義僅指慢性腎功能衰竭（CFR）相關的代謝性骨病。根據(jù)骨組織學特點，分為高轉(zhuǎn)運型、低轉(zhuǎn)運型、混合型三種類型。2005年（K/DIGO）、2006年K／DOQI提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。本課件重點討論CKD5期以及維持性血液透析治療的腎性骨病。狹義的腎性骨病定義僅指慢性腎功能衰竭（CFR）相關的代謝性骨3我國目前對CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：

很少早期監(jiān)測與治療，大多在嚴重SHPT（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開始使用活性VitD制劑；即使治療的，在治療方法、藥物劑量、療程上不規(guī)范；缺乏嚴密的監(jiān)測（尤其是PTH等）血鈣、磷及CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生PTX未得到普我國目前對CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：4病因及其發(fā)病機制

一、維生素D代謝異常維生素D代謝途徑

食物膽固醇脫氫7-脫氫膽固醇紫外線維生素D325-羥化酶25(OH)D3

1-α羥化酶1,25(OH)2D3

(肝微粒體) (腎線粒體)病因及其發(fā)病機制

一、維生素D代謝異常5

維生素D在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用通過維持正常的細胞外液鈣、磷水平，增加骨化部位鈣、磷濃度，促進正常骨化直接作用于骨的有機質(zhì)如膠原蛋白或其它非膠原蛋白的合成調(diào)節(jié)破骨細胞（↑）和成骨細胞（↓）的活性維生素D在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用6（一）CKD體內(nèi)1,25(OH)2D3水平是降低的:腎實質(zhì)減少抑制了1,25(OH)2D3的合成磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒癥直接影響腎小管線粒體功能，腎小管（主要是遠曲小管）線粒體1-羥化酶合成減少，導致1,25(OH)2D3的生成減少相當數(shù)量的尿毒癥病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，無論無論腎內(nèi)、腎外的1-羥化酶都是底物依賴的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（一）CKD體內(nèi)1,25(OH)2D3水平是降低的:腎實質(zhì)減7（二）CKD病人存在著對1,25(OH)2D3抵抗研究表明，臨床上的維生素D缺乏及組織學上發(fā)現(xiàn)的骨軟化并不能被生理劑量的1,25(OH)2D3所逆轉(zhuǎn)，而超生理劑量的1,25(OH)2D3能夠改善臨床及生化指標甲狀旁腺細胞胞漿維生素D受體數(shù)目下降，

受體后水平的抵抗（二）CKD病人存在著對1,25(OH)2D3抵抗8二、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）

磷潴留→血P↑

血鈣↓

PTH↑

1,25(OH)2D3↓↓對甲狀旁腺分泌PTH的抑制作用下降↑

甲狀旁腺細胞1,25(OH)2D3受體數(shù)目下降二、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）磷潴留→血9維生素D受體(VDR)密度

和結(jié)合力的降低1,25(OH)2D3對PTH的抑制作用，是通過與靶器官上1,25(OH)2D3

受體結(jié)合才發(fā)揮基因調(diào)節(jié)作用，抑制PTH分泌。CRF時甲狀旁腺細胞上VDR密度，結(jié)合力 因此1,25(OH)2D3對甲狀旁腺抑制作用，PTH維生素D受體(VDR)密度

和結(jié)合力的降低1,25(OH)210PTH調(diào)節(jié)機制異常,鈣調(diào)定點上移鈣調(diào)定點指甲狀旁腺細胞分泌PTH為最大值的50%時相應的細胞外液鈣離子濃度研究表明：甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體

（CaR)表達減少導致甲狀旁腺細胞對細胞外液Ca2+反應性改變即鈣調(diào)定點升高，是引起PTH過度分泌的重要因素。PTH調(diào)節(jié)機制異常,鈣調(diào)定點上移11

PTH對骨的作用使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進骨的吸收，且通過激活骨膜內(nèi)原始細胞，加速細胞分解—破骨作用＞成骨作用：骨鈣減少使成骨細胞增加，成纖維細胞增加，纖維組織形成－－骨纖維化PTH對骨的作用使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進骨的吸收12三、鋁中毒減少成骨細胞數(shù)目,使未成熟成骨細胞死亡或使已成熟的成骨細胞失活抑制1-α羥化酶活性，使1，25(OH)2D3產(chǎn)生減少,抑制骨礦化使PTH活性下降三、鋁中毒13四、與透析有關的因素透析技術(shù)及方式影響血鈣、磷水平，影響酸中毒的糾正透析膜的生物相容性影響免疫系統(tǒng)，影響骨祖細胞的活性透析改變了腎性骨營養(yǎng)不良的自然病程四、與透析有關的因素14臨床表現(xiàn)

可有或無，與腎功能損害程度不平行骨痛、關節(jié)不適、骨骼變形、骨折近端肌無力皮膚瘙癢轉(zhuǎn)移性鈣化臨床表現(xiàn)可有或無，與腎功能損害程度不平行15分類及其診斷骨活檢是診斷腎性骨營養(yǎng)不良的金標準骨活檢前作四環(huán)素標記，以進行骨組織學的動態(tài)指標檢測（四環(huán)素能在骨組織中沉積，能結(jié)合到新形成的骨內(nèi)并保持穩(wěn)定，通過熒光激發(fā)能進行觀察測量）單劑量口服四環(huán)素法：四環(huán)素1gQDx1天中間間隔6-9天，再口服四環(huán)素1gQDx2天1-2天后作骨活檢分類及其診斷骨活檢是診斷腎性骨營養(yǎng)不良的金標準16腎性骨營養(yǎng)不良的組織形態(tài)學分類輕度骨損害型纖維性骨炎骨軟化混合性骨病骨再生不良腎性骨營養(yǎng)不良的組織形態(tài)學分類輕度骨損害型17CKD－MBD臨床（病理生理學）分類高轉(zhuǎn)化性骨?。褐咐^發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的骨病，典型的組織形態(tài)學改變?yōu)槔w維性骨炎低轉(zhuǎn)化性骨?。喊ü窃偕涣肌⒐擒浕芭c鋁中毒相關的骨病混合型（鋁中毒性）骨?。汗卿X染色陽性表面（BoneSurfaceAluminum,BSA)25%,BFR低于正常當血鋁水平升高，鋁沉積于骨礦化前緣與類骨質(zhì)交界處，阻止正常骨礦物質(zhì)的沉積CKD－MBD臨床（病理生理學）分類高轉(zhuǎn)化性骨?。褐咐^發(fā)性甲18

組織形態(tài)學

腎性骨營養(yǎng)不良分類相關性病理生理學高轉(zhuǎn)化性骨病在組織形態(tài)學上多表現(xiàn)為纖維性骨炎或混合性骨病低轉(zhuǎn)化性骨病在組織形態(tài)學上多表現(xiàn)為骨軟化或骨再生不良混合型（鋁中毒）骨病組織形態(tài)學上表現(xiàn)為骨再生不良或骨軟化

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反映骨代謝的無創(chuàng)性檢查手段-血生化指標

全段甲狀旁腺激素（iPTH)具有生物活性的iPTH是從甲狀旁腺直接分泌、釋放至血中，不受肝臟、腎臟代謝的影響，比測定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特異性高反映骨代謝的無創(chuàng)性檢查手段20iPTH促進成骨細胞和破骨細胞活性，促進骨的轉(zhuǎn)化研究表明，iPTH與骨形成指標（包括類骨質(zhì)表面和面積，成骨細胞表面及數(shù)目?骨形成率,礦化率）骨小梁外周纖維化面積，網(wǎng)狀類骨質(zhì)量成線性正相關。與骨吸收指標（破骨細胞數(shù)目及表面，侵蝕性骨表面）成曲線性相關iPTH促進成骨細胞和破骨細胞活性，促進骨的轉(zhuǎn)化21研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥病人iPTH促進骨吸收的作用在iPTH為500pg/ml時達高峰，而其促進骨形成的作用似乎是無限的。它同時促進成纖維細胞的增殖，導致纖維性骨炎的發(fā)生；Torres報道，iPTH大于450pg/ml預測繼發(fā)性甲旁亢性骨病的符合率大于95%；在國內(nèi)，iPTH大于500pg/ml同時合并ALP增高，高轉(zhuǎn)運型骨病的診斷符合率大于90％；研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥病人iPTH促進骨吸收的作用在iPTH為5022

骨鈣素（BGP）骨鈣素由成骨細胞分泌，分子量為5800，是成熟骨組織中最豐富的非膠原蛋白骨鈣素與骨形成指標及骨吸收指標均有一定程度相關性，但與骨形成指標相關性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特異性骨鈣素（BGP）23

堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BAP）ALP有許多同功酶,存在于體內(nèi)不同組織和器官：肝膽、骨、小腸等；BAP是反映成骨細胞活性的特異性酶,能很好反映骨形成情況堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BAP）24

I型前膠原羧基前肽(PICP)PICP是I型前膠原肽鏈形成I型膠原分子過程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量為100KD,不通過腎臟，而由肝臟代謝清除研究表明,PICP與骨形成指標有一定程度的相關性.I型前膠原羧基前肽(PICP)25I型膠原羧基調(diào)聚肽(ICTP)ICTP是I型膠原分解代謝產(chǎn)物研究表明,ICTP與骨吸收指標有一定程度的相關性ICTP與高轉(zhuǎn)運型骨代謝關系更密切；在骨組織學形態(tài)好轉(zhuǎn)時ICTP明顯下降；I型膠原羧基調(diào)聚肽(ICTP)26協(xié)助診斷鋁中毒性骨病的生化指標血清鋁：正常值＜120g/L可能不能正確反映組織中的鋁負荷去鐵胺試驗：去鐵胺試驗后血鋁增加值可以較好反映組織中的鋁負荷協(xié)助診斷鋁中毒性骨病的生化指標血清鋁：正常值＜120g/L27去鐵胺試驗：小劑量DFO試驗血透病人透前取血查血清鋁，透析結(jié)束前1小時予DFO5mg/kg,（放入5%葡萄糖150ml中）靜脈點滴，下次透前（44小時后）再查血清鋁DFO可能的副作用視力下降色覺改變聽力下降低血壓大腦急性病變毛霉菌感染危險去鐵胺試驗：28

X線檢查手指骨包片皮質(zhì)骨內(nèi)吸收征象有助于鑒別低轉(zhuǎn)化和高轉(zhuǎn)化性骨病，不同程度的皮質(zhì)內(nèi)骨吸收與iPTH水平有一定相關性。敏感性低雙能X線吸收術(shù)（DEXA）頭顱骨局部骨密度與iPTH水平存在負相關

29CKD定義分類治療進展課件30甲狀旁腺B超檢查

甲狀旁腺增大有助于診斷甲狀旁腺功能亢進甲狀旁腺B超檢查甲狀旁腺增大有助于診斷甲狀旁腺功能亢進31治 療

一、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨病降低血磷糾正低血鈣活性維生素D的應用鈣敏感受體促進劑甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3或無水乙醇；甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植每日透析治療治 療一、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨病32高血磷癥是加劇SHP進展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHP的過程

高血磷對機體的不良影響高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生高磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘積增高，導致轉(zhuǎn)移性鈣化高血磷癥是加劇SHP進展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕33限制磷的攝入:蛋白類食品含磷較多，磷的攝入：600-1000mg/d；每周磷攝入＝6000-7000mg/W。低蛋白飲食加A酮酸能將磷控制在300mg/d；當PTH大于目標范疇時應使磷＜600mg/d；使用磷的結(jié)合劑：當飲食控制仍不能控制高磷時；血磷尚可，PTH偏高；

磷的結(jié)合劑：含鈣結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%）、醋酸鈣（含鈣25%）（確保合適的劑量及餐中服用）不含鈣的結(jié)合劑：Sevelamer碳酸鑭含鋁結(jié)合劑、含鐵結(jié)合劑；不同透析方式對磷的清除：

HD：800mg/4h×3/W＝2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；HFHD：1500mg/4h×3/W＝4500mg/W;HDF:2000mg/4h×3/W＝6000mg/W；每周四、五次HD；延長透析時間增加磷清除；HP：單獨對血磷降低作用不明顯；目標：透析前血磷水平＜1.9mmol/L限制磷的攝入:蛋白類食品含磷較多，34鹽酸Sevelamer(Renagel)，化學名：2-丙烯-1胺，環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷。用法：每日3次，飯時服用，每次2-4片CKD定義分類治療進展課件35

糾正低血鈣提高血鈣水平使VDR上調(diào)，增加活性維生素D對PTH抑制作用提高血鈣抑制PTH分泌血鈣＜2.1mmol/l、血磷＜1.9mmol/L時補鈣合適；透前血鈣在2.3—2.6mmol/L時可在嚴格監(jiān)測下不補鈣；透前＞2.7mmol/L停用；糾正低血鈣36應用1，25二羥維生素D3的指征經(jīng)骨活檢證實的高轉(zhuǎn)化性骨病-纖維性骨炎在無骨活檢情況下，如果臨床已有甲狀旁腺功能亢進，即iPTH200pg/mL常用的制劑有：1，25(OH)2D3；1α二羥D3（劑量加大50％）應用1，25二羥維生素D3的指征經(jīng)骨活檢證實的高轉(zhuǎn)化性骨病-37應用1，25二羥維生素D3促進腸道鈣的吸收，增加血清鈣水平在mRNA水平抑制PTH分泌：減少前PTH原mRNA的合成減少前PTH原的基因轉(zhuǎn)錄增加甲狀旁腺細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制甲狀旁腺細胞的增殖對尿毒癥病人骨礦化可能有直接的改善作用動物實驗表明，1，25二羥維生素D3可直接抑制成骨細胞增殖，降低膠原合成速度及骨礦化率應用1，25二羥維生素D338

1,25(OH)D3應用方法口服：適用于輕-中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進開始0.25-0.5ug/d,每1-2個月根據(jù)血鈣、磷及iPTH水平進行調(diào)整口服沖擊療法：適用于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，提高治療的有效性，減少不良反應1,25(OH)D3應用方法39血透病人每周3次iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2giPTH600-1200pg/mL，每次2-4giPTH1200pg/mL，每次4giPTH1600pg/mL，每次6g最好夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時服藥，高血鈣發(fā)生率低而同樣能達到抑制PTH的作用CKD定義分類治療進展課件40靜脈沖擊療法：其不經(jīng)胃腸道代謝，直接分布到組織中，高鈣血癥發(fā)生率低，生物效應高，特別適用于血液透析病人適應癥同口服沖擊療法用量同口服沖擊療法，每次透析結(jié)束時給予靜脈沖擊療法：41沖擊治療要達到的目標顯著改善低鈣和高磷血癥；骨組織學明顯改善；臨床癥狀明顯改善；副作用少；高血鈣發(fā)生率低；沖擊治療要達到的目標顯著改善低鈣和高磷血癥；42iPTH的目標值經(jīng)上述治療，約70％的病人PTH下降；研究表明，尿毒癥病人維持正常的骨轉(zhuǎn)化需要比正常人高的PTH水平，以維持骨形成率及成骨細胞表面多數(shù)學者認為，尿毒癥病人PTH水平應為正常人的2-3倍，維持在150-200pg/mLiPTH的目標值經(jīng)上述治療，約70％的病人PTH下降；43

應用1,25(OH)2VitD3常見的副作用

高鈣血癥使用低鈣透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含鈣的磷結(jié)合劑（Renagel)嚴重高血鈣時應減少1，25((OH)2VitD3的用量或停用應用1,25(OH)2VitD3常見的副作用44

轉(zhuǎn)移性鈣化如果血磷未能很好控制，血鈣水平又隨治療升高時，導致血鈣磷乘積升高，當>65時，轉(zhuǎn)移性鈣化的危險增加轉(zhuǎn)移性鈣化45不升高血鈣的維生素D類似物

22-oxacalcitriol(22氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇體內(nèi)、外的動物實驗表明：其可以減少腎大部切除鼠甲狀旁腺前PTH原mRNA的表達，減少正常和尿毒癥鼠PTH濃度可以結(jié)合到成骨細胞維生素D受體，促進堿性磷酸酶、骨連接素及骨橋蛋白的形成，抑制成骨細胞DNA合成和膠原的合成改善維生素D缺乏鼠骨的礦化臨床觀察已證明了治療SHP的有效性，但其對血鈣的影響缺乏與1,25(OH)2D3及1-(OH)D3的對照研究臨床人體研究證實：對血鈣、磷濃度影響較活性D3明顯要小不升高血鈣的維生素D類似物46

鈣敏感受體促進劑（Calcimimetics)鈣敏感受體促進劑能有效抑制尿毒癥病人PTH的分泌，可能與改變了PTH與骨形成之間的關系有關。由于其無升高血鈣的作用，因此可與VitD制劑合用。作用原理：能模仿、增強細胞外鈣離子對甲狀旁腺細胞的作用，是一種苯烷基胺類化合物?？煽焖伲?0分鐘）內(nèi)降低PTH水平；抑制甲狀旁腺細胞增生，不含鈣，不引起高鈣血癥；藥品有：R－568；AMG073等等；鈣敏感受體促進劑（Calcimimetics)47骨形態(tài)蛋白7（BMP7）BMP7作為一種藥物尚在研究階段，在SHPT時，能減少骨的重吸收，增加骨的形成；在酸中毒狀態(tài)下，能維持骨的正常轉(zhuǎn)換速率。骨形態(tài)蛋白7（BMP7）BMP7作為一種藥物尚在研究階段，在48重組人生長激素(rhGH)重組人生長激素(rhGH)對生長和骨礦化作用明顯，提高腸道鈣吸收，增加骨量，促進成骨細胞增殖，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，降低PTH；使用重組人生長激素(rhGH)時應同時給予鈣三醇治療；重組人生長激素(rhGH)重組人生長激素(rhGH)對生長和49甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3或無水乙醇；經(jīng)沖擊治療仍不能控制的有嚴重進展癥狀的纖維性骨炎或甲狀旁腺增生者：腺體＞1CM；體積＞0.5cm3用藥過程中出現(xiàn)的頑固高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3或無水乙醇；50甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植頑固性的高鈣血癥；PTH＞1000pg/ml；治療無效；明顯的轉(zhuǎn)移性鈣化；難治性的瘙癢；缺血性軟組織潰瘍及壞死；甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植頑固性的高鈣血癥51CKD定義分類治療進展課件52

每日透析治療夜間（低流量）長時透析高通量透析治療血液透析濾過治療；可能與有效降低血磷，充分清除毒素、改善骨對PTH的反應有關每日透析治療53二、鋁中毒性骨病停止或限制使用含鋁的制劑（如氫氧化鋁）使用反滲水透析DFO治療：療程半年--1年，透析末2小時靜點15-20mg/kgTiw40mg/kgBiw,3個月后改為20mg/kg使用高通量、高效透析器進行HF或HDF，清除更多的與DFO螯合的鋁二、鋁中毒性骨病54三、低轉(zhuǎn)化骨病避免高血鈣、轉(zhuǎn)移性鈣化高血鈣者應減少飲食中鈣的攝入和降低透析液中鈣的水平鈣敏感受體拮抗劑（Calcilytics)的應用三、低轉(zhuǎn)化骨病55

骨再生不良的特點發(fā)病者多為高齡（＞50歲）糖尿病和腹膜透析病人比例高從發(fā)現(xiàn)腎功能不全到開始透析的時間長部分病人有應用-維生素D3或1,25(OH)2D3的病史血清生化指標：血鈣正?；蛏?PTH降低血管鈣化發(fā)生率高骨再生不良的特點56

結(jié)語骨礦化及代謝的異常是慢性腎功能不全病人的重要合并癥，但并非都有用維生素D的指征。因此，應該全面評價病人骨代謝情況，嚴格掌握應用維生素D的適應癥，并選擇合適的制劑。用藥過程中，應密切監(jiān)測血鈣、磷及iPTH水平，避免高血鈣、轉(zhuǎn)移性鈣化等的發(fā)生。結(jié)語57CKD－MBD

定義、分類、治療、進展CKD－MBD

定義、分類、治療、進展58廣義的腎性骨病(Renalbonedisease)的定義腎臟病伴有GFR的部分或完全丟失腎小管功能缺陷如腎小管酸中毒發(fā)生骨病高尿鈣腎結(jié)石合并骨病腎病綜合征時發(fā)生的骨病廣義的腎性骨病(Renalbonedisease)的定59狹義的腎性骨病定義僅指慢性腎功能衰竭（CFR）相關的代謝性骨病。根據(jù)骨組織學特點，分為高轉(zhuǎn)運型、低轉(zhuǎn)運型、混合型三種類型。2005年（K/DIGO）、2006年K／DOQI提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異?！保–hronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。本課件重點討論CKD5期以及維持性血液透析治療的腎性骨病。狹義的腎性骨病定義僅指慢性腎功能衰竭（CFR）相關的代謝性骨60我國目前對CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：

很少早期監(jiān)測與治療，大多在嚴重SHPT（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開始使用活性VitD制劑；即使治療的，在治療方法、藥物劑量、療程上不規(guī)范；缺乏嚴密的監(jiān)測（尤其是PTH等）血鈣、磷及CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生PTX未得到普我國目前對CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：61病因及其發(fā)病機制

一、維生素D代謝異常維生素D代謝途徑

食物膽固醇脫氫7-脫氫膽固醇紫外線維生素D325-羥化酶25(OH)D3

1-α羥化酶1,25(OH)2D3

(肝微粒體) (腎線粒體)病因及其發(fā)病機制

一、維生素D代謝異常62

維生素D在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用通過維持正常的細胞外液鈣、磷水平，增加骨化部位鈣、磷濃度，促進正常骨化直接作用于骨的有機質(zhì)如膠原蛋白或其它非膠原蛋白的合成調(diào)節(jié)破骨細胞（↑）和成骨細胞（↓）的活性維生素D在調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，維持骨的正常發(fā)育有重要作用63（一）CKD體內(nèi)1,25(OH)2D3水平是降低的:腎實質(zhì)減少抑制了1,25(OH)2D3的合成磷潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒癥直接影響腎小管線粒體功能，腎小管（主要是遠曲小管）線粒體1-羥化酶合成減少，導致1,25(OH)2D3的生成減少相當數(shù)量的尿毒癥病人25(OH)D3水平是降低的（50nmol/L)，無論無論腎內(nèi)、腎外的1-羥化酶都是底物依賴的酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（一）CKD體內(nèi)1,25(OH)2D3水平是降低的:腎實質(zhì)減64（二）CKD病人存在著對1,25(OH)2D3抵抗研究表明，臨床上的維生素D缺乏及組織學上發(fā)現(xiàn)的骨軟化并不能被生理劑量的1,25(OH)2D3所逆轉(zhuǎn)，而超生理劑量的1,25(OH)2D3能夠改善臨床及生化指標甲狀旁腺細胞胞漿維生素D受體數(shù)目下降，

受體后水平的抵抗（二）CKD病人存在著對1,25(OH)2D3抵抗65二、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）

磷潴留→血P↑

血鈣↓

PTH↑

1,25(OH)2D3↓↓對甲狀旁腺分泌PTH的抑制作用下降↑

甲狀旁腺細胞1,25(OH)2D3受體數(shù)目下降二、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）磷潴留→血66維生素D受體(VDR)密度

和結(jié)合力的降低1,25(OH)2D3對PTH的抑制作用，是通過與靶器官上1,25(OH)2D3

受體結(jié)合才發(fā)揮基因調(diào)節(jié)作用，抑制PTH分泌。CRF時甲狀旁腺細胞上VDR密度，結(jié)合力 因此1,25(OH)2D3對甲狀旁腺抑制作用，PTH維生素D受體(VDR)密度

和結(jié)合力的降低1,25(OH)267PTH調(diào)節(jié)機制異常,鈣調(diào)定點上移鈣調(diào)定點指甲狀旁腺細胞分泌PTH為最大值的50%時相應的細胞外液鈣離子濃度研究表明：甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體

（CaR)表達減少導致甲狀旁腺細胞對細胞外液Ca2+反應性改變即鈣調(diào)定點升高，是引起PTH過度分泌的重要因素。PTH調(diào)節(jié)機制異常,鈣調(diào)定點上移68

PTH對骨的作用使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進骨的吸收，且通過激活骨膜內(nèi)原始細胞，加速細胞分解—破骨作用＞成骨作用：骨鈣減少使成骨細胞增加，成纖維細胞增加，纖維組織形成－－骨纖維化PTH對骨的作用使破骨細胞數(shù)目增加，活性增強，促進骨的吸收69三、鋁中毒減少成骨細胞數(shù)目,使未成熟成骨細胞死亡或使已成熟的成骨細胞失活抑制1-α羥化酶活性，使1，25(OH)2D3產(chǎn)生減少,抑制骨礦化使PTH活性下降三、鋁中毒70四、與透析有關的因素透析技術(shù)及方式影響血鈣、磷水平，影響酸中毒的糾正透析膜的生物相容性影響免疫系統(tǒng)，影響骨祖細胞的活性透析改變了腎性骨營養(yǎng)不良的自然病程四、與透析有關的因素71臨床表現(xiàn)

可有或無，與腎功能損害程度不平行骨痛、關節(jié)不適、骨骼變形、骨折近端肌無力皮膚瘙癢轉(zhuǎn)移性鈣化臨床表現(xiàn)可有或無，與腎功能損害程度不平行72分類及其診斷骨活檢是診斷腎性骨營養(yǎng)不良的金標準骨活檢前作四環(huán)素標記，以進行骨組織學的動態(tài)指標檢測（四環(huán)素能在骨組織中沉積，能結(jié)合到新形成的骨內(nèi)并保持穩(wěn)定，通過熒光激發(fā)能進行觀察測量）單劑量口服四環(huán)素法：四環(huán)素1gQDx1天中間間隔6-9天，再口服四環(huán)素1gQDx2天1-2天后作骨活檢分類及其診斷骨活檢是診斷腎性骨營養(yǎng)不良的金標準73腎性骨營養(yǎng)不良的組織形態(tài)學分類輕度骨損害型纖維性骨炎骨軟化混合性骨病骨再生不良腎性骨營養(yǎng)不良的組織形態(tài)學分類輕度骨損害型74CKD－MBD臨床（病理生理學）分類高轉(zhuǎn)化性骨病：指繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的骨病，典型的組織形態(tài)學改變?yōu)槔w維性骨炎低轉(zhuǎn)化性骨?。喊ü窃偕涣肌⒐擒浕芭c鋁中毒相關的骨病混合型（鋁中毒性）骨?。汗卿X染色陽性表面（BoneSurfaceAluminum,BSA)25%,BFR低于正常當血鋁水平升高，鋁沉積于骨礦化前緣與類骨質(zhì)交界處，阻止正常骨礦物質(zhì)的沉積CKD－MBD臨床（病理生理學）分類高轉(zhuǎn)化性骨?。褐咐^發(fā)性甲75

組織形態(tài)學

腎性骨營養(yǎng)不良分類相關性病理生理學高轉(zhuǎn)化性骨病在組織形態(tài)學上多表現(xiàn)為纖維性骨炎或混合性骨病低轉(zhuǎn)化性骨病在組織形態(tài)學上多表現(xiàn)為骨軟化或骨再生不良混合型（鋁中毒）骨病組織形態(tài)學上表現(xiàn)為骨再生不良或骨軟化

76

反映骨代謝的無創(chuàng)性檢查手段-血生化指標

全段甲狀旁腺激素（iPTH)具有生物活性的iPTH是從甲狀旁腺直接分泌、釋放至血中，不受肝臟、腎臟代謝的影響，比測定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特異性高反映骨代謝的無創(chuàng)性檢查手段77iPTH促進成骨細胞和破骨細胞活性，促進骨的轉(zhuǎn)化研究表明，iPTH與骨形成指標（包括類骨質(zhì)表面和面積，成骨細胞表面及數(shù)目?骨形成率,礦化率）骨小梁外周纖維化面積，網(wǎng)狀類骨質(zhì)量成線性正相關。與骨吸收指標（破骨細胞數(shù)目及表面，侵蝕性骨表面）成曲線性相關iPTH促進成骨細胞和破骨細胞活性，促進骨的轉(zhuǎn)化78研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥病人iPTH促進骨吸收的作用在iPTH為500pg/ml時達高峰，而其促進骨形成的作用似乎是無限的。它同時促進成纖維細胞的增殖，導致纖維性骨炎的發(fā)生；Torres報道，iPTH大于450pg/ml預測繼發(fā)性甲旁亢性骨病的符合率大于95%；在國內(nèi)，iPTH大于500pg/ml同時合并ALP增高，高轉(zhuǎn)運型骨病的診斷符合率大于90％；研究發(fā)現(xiàn)：尿毒癥病人iPTH促進骨吸收的作用在iPTH為5079

骨鈣素（BGP）骨鈣素由成骨細胞分泌，分子量為5800，是成熟骨組織中最豐富的非膠原蛋白骨鈣素與骨形成指標及骨吸收指標均有一定程度相關性，但與骨形成指標相關性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特異性骨鈣素（BGP）80

堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BAP）ALP有許多同功酶,存在于體內(nèi)不同組織和器官：肝膽、骨、小腸等；BAP是反映成骨細胞活性的特異性酶,能很好反映骨形成情況堿性磷酸酶（ALP）和骨特異性堿性磷酸酶（BAP）81

I型前膠原羧基前肽(PICP)PICP是I型前膠原肽鏈形成I型膠原分子過程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量為100KD,不通過腎臟，而由肝臟代謝清除研究表明,PICP與骨形成指標有一定程度的相關性.I型前膠原羧基前肽(PICP)82I型膠原羧基調(diào)聚肽(ICTP)ICTP是I型膠原分解代謝產(chǎn)物研究表明,ICTP與骨吸收指標有一定程度的相關性ICTP與高轉(zhuǎn)運型骨代謝關系更密切；在骨組織學形態(tài)好轉(zhuǎn)時ICTP明顯下降；I型膠原羧基調(diào)聚肽(ICTP)83協(xié)助診斷鋁中毒性骨病的生化指標血清鋁：正常值＜120g/L可能不能正確反映組織中的鋁負荷去鐵胺試驗：去鐵胺試驗后血鋁增加值可以較好反映組織中的鋁負荷協(xié)助診斷鋁中毒性骨病的生化指標血清鋁：正常值＜120g/L84去鐵胺試驗：小劑量DFO試驗血透病人透前取血查血清鋁，透析結(jié)束前1小時予DFO5mg/kg,（放入5%葡萄糖150ml中）靜脈點滴，下次透前（44小時后）再查血清鋁DFO可能的副作用視力下降色覺改變聽力下降低血壓大腦急性病變毛霉菌感染危險去鐵胺試驗：85

X線檢查手指骨包片皮質(zhì)骨內(nèi)吸收征象有助于鑒別低轉(zhuǎn)化和高轉(zhuǎn)化性骨病，不同程度的皮質(zhì)內(nèi)骨吸收與iPTH水平有一定相關性。敏感性低雙能X線吸收術(shù)（DEXA）頭顱骨局部骨密度與iPTH水平存在負相關

86CKD定義分類治療進展課件87甲狀旁腺B超檢查

甲狀旁腺增大有助于診斷甲狀旁腺功能亢進甲狀旁腺B超檢查甲狀旁腺增大有助于診斷甲狀旁腺功能亢進88治 療

一、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨病降低血磷糾正低血鈣活性維生素D的應用鈣敏感受體促進劑甲狀旁腺組織注射1,25(OH)2D3或無水乙醇；甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植每日透析治療治 療一、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進性骨病89高血磷癥是加劇SHP進展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHP的過程

高血磷對機體的不良影響高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生高磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘積增高，導致轉(zhuǎn)移性鈣化高血磷癥是加劇SHP進展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕90限制磷的攝入:蛋白類食品含磷較多，磷的攝入：600-1000mg/d；每周磷攝入＝6000-7000mg/W。低蛋白飲食加A酮酸能將磷控制在300mg/d；當PTH大于目標范疇時應使磷＜600mg/d；使用磷的結(jié)合劑：當飲食控制仍不能控制高磷時；血磷尚可，PTH偏高；

磷的結(jié)合劑：含鈣結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%）、醋酸鈣（含鈣25%）（確保合適的劑量及餐中服用）不含鈣的結(jié)合劑：Sevelamer碳酸鑭含鋁結(jié)合劑、含鐵結(jié)合劑；不同透析方式對磷的清除：

HD：800mg/4h×3/W＝2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；HFHD：1500mg/4h×3/W＝4500mg/W;HDF:2000mg/4h×3/W＝6000mg/W；每周四、五次HD；延長透析時間增加磷清除；HP：單獨對血磷降低作用不明顯；目標：透析前血磷水平＜1.9mmol/L限制磷的攝入:蛋白類食品含磷較多，91鹽酸Sevelamer(Renagel)，化學名：2-丙烯-1胺，環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷。用法：每日3次，飯時服用，每次2-4片CKD定義分類治療進展課件92

糾正低血鈣提高血鈣水平使VDR上調(diào)，增加活性維生素D對PTH抑制作用提高血鈣抑制PTH分泌血鈣＜2.1mmol/l、血磷＜1.9mmol/L時補鈣合適；透前血鈣在2.3—2.6mmol/L時可在嚴格監(jiān)測下不補鈣；透前＞2.7mmol/L停用；糾正低血鈣93應用1，25二羥維生素D3的指征經(jīng)骨活檢證實的高轉(zhuǎn)化性骨病-纖維性骨炎在無骨活檢情況下，如果臨床已有甲狀旁腺功能亢進，即iPTH200pg/mL常用的制劑有：1，25(OH)2D3；1α二羥D3（劑量加大50％）應用1，25二羥維生素D3的指征經(jīng)骨活檢證實的高轉(zhuǎn)化性骨病-94應用1，25二羥維生素D3促進腸道鈣的吸收，增加血清鈣水平在mRNA水平抑制PTH分泌：減少前PTH原mRNA的合成減少前PTH原的基因轉(zhuǎn)錄增加甲狀旁腺細胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制甲狀旁腺細胞的增殖對尿毒癥病人骨礦化可能有直接的改善作用動物實驗表明，1，25二羥維生素D3可直接抑制成骨細胞增殖，降低膠原合成速度及骨礦化率應用1，25二羥維生素D395

1,25(OH)D3應用方法口服：適用于輕-中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進開始0.25-0.5ug/d,每1-2個月根據(jù)血鈣、磷及iPTH水平進行調(diào)整口服沖擊療法：適用于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，提高治療的有效性，減少不良反應1,25(OH)D3應用方法96血透病人每周3次iPTH200-600pg/mL，每次0.5-2giPTH600-1200pg/mL，每次2-4giPTH1200pg/mL，每次4giPTH1600pg/mL，每次6g最好夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時服藥，高血鈣發(fā)生率低而同樣能達到抑制PTH的作用CKD定義分類治療進展課件97靜脈沖擊療法：其不經(jīng)胃腸道代謝，直接分布到組織中，高鈣血癥發(fā)生率低，生物效應高，特別適用于血液透析病人適應癥同口服沖擊療法用量同口服沖擊療法，每次透析結(jié)束時給予靜脈沖擊療法：98沖擊治療要達到的目標顯著改善低鈣和高磷血癥；骨組織學明顯改善；臨床癥狀明顯改善；副作用少；高血鈣發(fā)生率低；沖擊治療要達到的目標顯著改善低鈣和高磷血癥；99iPTH的目標值經(jīng)上述治療，約70％的病人PTH下降；研究表明，尿毒癥病人維持正常的骨轉(zhuǎn)化需要比正常人高的PTH水平，以維持骨形成率及成骨細胞表面多數(shù)學者認為，尿毒癥病人PTH水平應為正常人的2-3倍，維持在150-200pg/mLiPTH的目標值經(jīng)上述治療，約70％的病人PTH下降；100

應用1,25(OH)2VitD3常見的副作用

高鈣血癥使用低鈣透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含鈣的磷結(jié)合劑（Renagel)嚴重高血鈣時應減少1，25((OH)2VitD3的用量或停用應用1,25(OH)2VitD3常見的副作用101

轉(zhuǎn)移性鈣化如果血磷未能很好控制，血鈣水平又隨治療升高