經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療第1頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五什么是感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療？

為何需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療？

感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療：

當(dāng)病人病情較危重，短時(shí)間內(nèi)尚無法明確感染性病原體，又需要進(jìn)行治療干預(yù)時(shí)，根據(jù)病人的基礎(chǔ)疾病、感染特點(diǎn)、現(xiàn)有臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料結(jié)合現(xiàn)有抗感染藥物和其他手段的特點(diǎn)選擇的治療措施稱為感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療。

第2頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五念珠菌血癥延遲治療的后果MorrellM,etal.AAC2005,49(9):3540CID，2004,38:161-189第3頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的目的：

使病人的真菌感染能盡快得到控制，避免并發(fā)癥的發(fā)生或減低其程度，最終降低病死率，使病人康復(fù)或原發(fā)病得以完成治療。第4頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一般程序：

（1）治療前的病人危險(xiǎn)度評(píng)估、感染的判斷；（2）治療前相關(guān)感染病原學(xué)診斷所需樣品的收集和送檢；（3）確定初始治療方案；（4）初始治療開始后首次（多次）療效評(píng)估以及病原學(xué)評(píng)估；（5）依據(jù)（4）的評(píng)估結(jié)果確定進(jìn)一步治療方案；（6）重復(fù)（4）和（5），直至感染得以控制；（7）確定抗感染治療的持續(xù)時(shí)間以及原發(fā)病治療與抗感染治療的關(guān)系。第5頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)象的確定：

伴有免疫受損病人出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，伴有或不伴有侵襲性真菌感染的臨床表現(xiàn)；常見的例子是粒細(xì)胞缺乏癥病人出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱和AIDS病人出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱。第6頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)象的確定：

非粒細(xì)胞缺乏病人病情危重，臨床高度懷疑侵襲性真菌感染時(shí)；但是，此類病人的確定尚缺乏具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，IDSA念珠菌治療指南2004指出，發(fā)熱病人懷疑彌漫性念珠菌病感染但無粒細(xì)胞缺乏癥時(shí)，符合下列3項(xiàng)方考慮實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療：（1）明確的念珠菌定植（尤其出現(xiàn)多部位定植）；（2）同時(shí)存在多個(gè)危險(xiǎn)因素；（3）不存在任何可導(dǎo)致發(fā)熱無法糾正的其他原因；第7頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)象的確定：

導(dǎo)致發(fā)生侵襲性念珠菌病的危險(xiǎn)因素：多個(gè)非無菌部位出現(xiàn)念珠菌屬定植；延長(zhǎng)的抗細(xì)菌藥物使用；存在中心靜脈導(dǎo)管；高營(yíng)養(yǎng)治療；外科手術(shù)；長(zhǎng)時(shí)間ICU治療；第8頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：治療前免疫功能受損病人危險(xiǎn)度評(píng)估：第9頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：1.治療前免疫功能受損病人危險(xiǎn)度評(píng)估；2.詳細(xì)體格檢查；3.取血液和（或）其他可能有利于診斷真菌感染的體液送檢真菌學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢查和藥物敏感性試驗(yàn)。也包括記錄各種導(dǎo)管周圍皮膚、傷口狀況以及導(dǎo)管通暢情況；必要時(shí)送檢導(dǎo)管內(nèi)血液；第10頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：4.對(duì)發(fā)熱病人來說，胸部X線平片總是必要的，即使病人5天前開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療前作過該項(xiàng)檢查；如果是初診病人，即使沒有呼吸道癥狀和體征，仍然應(yīng)該作胸部X線平片檢查；5.血常規(guī)、尿常規(guī)、BUN、Cr和血電解質(zhì)必不可少，而且抗真菌治療前、治療期間最好每3天復(fù)查1次；肝功能也屬必須；6.肝臟和脾臟B超聲檢查（治療前后）。第11頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：其中還應(yīng)注意幾點(diǎn)：

如果從痰或鼻分泌物培養(yǎng)出曲菌屬或找到特征性菌絲，病人為非免疫受損者則可能為曲菌的定植；而病人為免疫受損者則高度提示侵襲性曲菌病（在白血病化療或骨髓移植病人中陽性預(yù)檢值高達(dá)80％－90％）；懷疑曲菌病時(shí)，攝取鼻竇X線平片以及肺CT；也可能包括其他可疑部位的CT;最好螺旋CT；

第12頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：其中還應(yīng)注意幾點(diǎn)：

懷疑侵襲性念珠菌病時(shí):

注意吞咽痛、血尿、腹膜炎和腹部包塊、眼底等異常表現(xiàn)；高熱時(shí)應(yīng)當(dāng)間隔30分鐘取2次血培養(yǎng)，每份血至少5－10毫升；伴有血尿時(shí)應(yīng)該送檢鏡檢尿中念珠菌并行培養(yǎng)；應(yīng)該了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預(yù)防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機(jī)會(huì)增多），該情況對(duì)首次經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療選擇甚為重要；第13頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：

其中還應(yīng)注意幾點(diǎn)：

在懷疑侵襲性肺曲菌病時(shí):肺灌洗液的涂片、培養(yǎng)和抗原檢查具有高度特異性和較高陽性預(yù)檢值（BII）；經(jīng)支氣管活檢或刷檢假陰性較高（CIII）但終末支氣管病變存在時(shí)活檢較為有用；第14頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療開始前的工作：其中還應(yīng)注意幾點(diǎn)：

應(yīng)用EIA或ELISA技術(shù)的曲菌抗原檢查技術(shù)尚無法滿足臨床的快速要求，在美國(guó)尚未獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用；體液的曲菌PCR檢查尚未實(shí)用于臨床，甚至歐洲近期的臨床試驗(yàn)也尚未采用；曲菌代謝產(chǎn)物，如葡聚糖和甘露糖的檢測(cè)也尚未普及于臨床。第15頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五確定初始治療方案：經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的初始選擇：原則：兼顧酵母樣菌和霉菌！根據(jù)IDSA2004，可選擇下列藥物：兩性霉素B去氧膽酸，0.5-0.7mg/kg/d(A-II);脂質(zhì)體兩性霉素B，3mg/kg/d(A-I);特別適合骨髓移植病人第16頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五持續(xù)粒細(xì)胞缺乏且未接受經(jīng)驗(yàn)性治療患者真菌感染的發(fā)生率*Autopsy-baseddata經(jīng)驗(yàn)性治療藥物對(duì)照第17頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五如果接受經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,其真菌感染發(fā)病率約4-8%,大大低于未接受經(jīng)驗(yàn)性治療的患者第18頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五粒缺持續(xù)發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究經(jīng)驗(yàn)性治療藥物對(duì)照第19頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五3項(xiàng)國(guó)際關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的權(quán)威研究

ＮＥＷＥＮＧＬＡＮＤJOURNALof

MEDICING研究簡(jiǎn)介３項(xiàng)研究匯總中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療傳統(tǒng)兩性霉素ＢＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ伏立康唑ＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ卡泊芬凈ＶＳ脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ研究對(duì)象：中性粒細(xì)胞減少（＜５００）伴發(fā)熱患者經(jīng)抗細(xì)菌治療４～５天治療無效第20頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五判定藥物療效指標(biāo)大樣本前瞻性對(duì)照研究（300-500例/組）綜合的研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)總有效率退熱基礎(chǔ)真菌感染治愈預(yù)防突破真菌感染治療7天生存率無因毒性或無效停藥但是因藥物毒性或無效停藥：不是判斷藥物療效的指標(biāo)退熱和7天生存率：也不是有效經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的直接后果預(yù)防突破真菌感染（>72小時(shí)）和基礎(chǔ)真菌感染（<72小時(shí)）的區(qū)別第21頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五抗菌藥物最可靠的判斷標(biāo)準(zhǔn)？已經(jīng)確立的感染和突破性感染很可能都是經(jīng)驗(yàn)性治療的客觀失敗，也可能是評(píng)價(jià)療效的可靠終點(diǎn)．但是醫(yī)學(xué)界更期望真菌藥物預(yù)防突破性真菌感染的效果更甚于治愈已確立的基線感染．基線真菌感染：治療第２天或其前存在的感染突破性真菌感染：治療第３天或其后存在的感染*ＮＥＮＧＪＭＥＤ３５１；１４ｗｗｗ．ＮＥＪＭ．ＯＲＧＳＥＰＴＥＭＢＥＲ３０，２００４第22頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五突破性真菌感染判定藥物療效的重要性臨床對(duì)于任何抗真菌藥物的療效，由于缺乏初始的臨床和微生物學(xué)的診斷，所以評(píng)估起來非常困難．對(duì)于粒缺伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的終點(diǎn)，有治療中斷，有提前治療，也有病情的隱蔽．而用發(fā)不發(fā)生突破性真菌感染來評(píng)估，是目前判斷抗真菌感染療效的一個(gè)重要的客觀指標(biāo)．第23頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的有效率(%)：常規(guī)或脂質(zhì)體amphotericinB,Voriconazole或Caspofungin AmphoB LiposomalAmphoBVoriconazole Caspofungin (AmphoB)(Vorico)(Caspo) 病例總數(shù)

344

343

422 539

415

556總有效率 49.450.130.633.7

26.0 33.9退熱 58.158.036.541.4

32.5 41.2預(yù)防突破感染89.290.195.095.5

98.1 94.8基線感染緩解 72.781.866.725.9

46.2 51.97天生存率 89.5 92.794.189.2

92.092.6未因毒性或無效停藥

81.4 85.793.485.5

90.189.7

J.KLASTERSKY,NEJM2004第24頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的反應(yīng)率(%)第25頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五微生物學(xué)確認(rèn)的真菌感染

經(jīng)驗(yàn)性真菌感染治療的結(jié)果（失敗率）*p=0.03第26頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五曲霉菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療Assumingthat1/2infectionsintheliposomalamphoBarm(*)and4/7infectionsinthevoriconazolearm(**)werecausedbyAspergillus第27頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的毒性反應(yīng)率%*肌酐升高正常值2倍**voriconazole視覺異常更常見(4.3%vs0.5%)第28頁，共30頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)33分，星期五經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的小結(jié)：

（1）治療前的病人危險(xiǎn)度評(píng)估、感染的判斷；（2）治療前相關(guān)感染