紅花心內(nèi)課件

樂坦注射用紅花黃色素?三院心內(nèi)科何俊治療心腦血管與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的首選天然藥物心內(nèi)篇目錄產(chǎn)品介紹注意事項流行病學3124醫(yī)學背景流行病學1世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達1750萬人，占世界總死亡人數(shù)的32.5％，居各種死因首位。2008年全球心腦血管處方藥銷售額近1000億美元，2010年已經(jīng)超過了1100億美元。心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復發(fā)率高,并發(fā)癥多—“四高一多”的特點。流行病學世界衛(wèi)生組織：心腦血管疾病-已成為人類健康的頭號大敵?！度蛐哪X血管處方藥市場》顯示2006年，我國心腦血管疾病的死亡率已經(jīng)超過癌癥躍升到第一位。我國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達300萬人以上，存活患者75%致殘，其中40%以上重殘。

2009年，中國65歲以上老齡人口已超過1億，2015年，將超過2億，2040年突破4億，其中65歲以上人口患心腦血管疾病率20%左右。流行病學《2009年心腦血管市場調(diào)研報告》顯示流行病學全球血小板凝集抑制劑近三年平均增長率為8%，平穩(wěn)增長10年市場銷售規(guī)模達152億美元，同比增長4.08%流行病學國內(nèi)抗血栓近三年平均增長率為24%，增長迅速。醫(yī)學背景抗血小板聚集藥抗凝血藥溶血栓藥抗血栓藥TXA2抑制劑：阿司匹林ADP抑制劑：氯吡格雷PAF拮抗劑：樂坦磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑-潘生丁5-羥色胺阻滯劑：沙格雷酯TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷鈉前列腺素E1-前列地爾血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：阿昔單抗-替羅非班抑制凝血酶：普通肝素/低分子肝素法安明、速避凝第一代：鏈激酶、尿激酶第二代：組織型纖溶酶原激活劑第三代：r-PA、TNK-tPA激活纖溶酶原形成纖溶酶，降解纖維蛋白，溶解血栓。時間窗3-6H抗血小板藥物：針對血小板的激活和聚集的過程中任何一個靶點血小板活化因子PAF簡稱：帕夫

PlateletActivatingFactor，PAF1972年法國學者Benveniste等發(fā)現(xiàn)，人體的一種炎癥脂質(zhì)，強烈激活血小板、促進血小板聚集，故命名為PAF.目前認為是最強的血小板聚集劑.PAF是不依賴TXA2、ADP的第三條血小板聚集途徑.阿斯匹林和氯吡格雷等對此途徑幾乎無抑制作用.Reference：BenvenisteJ,BoulletC,BrinkC,eta1.[J].BrJpharmarcology.1983.80:81-83醫(yī)學背景PAF化學結(jié)構(gòu)與生成代謝屬于磷脂類化合物分子量1100化學結(jié)構(gòu)式：1-0-烷基-2-乙?；?Sn-甘油-3-磷脂膽堿PAF由血小板、內(nèi)皮細胞、單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞合成和分泌。病理情況下觸發(fā)他們大量產(chǎn)生PAF，PAF又放大炎癥和血栓級聯(lián)反應PAF參與人體多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。[J]．BiochemBiophysRasCommun．1985，129：868．醫(yī)學背景PAF:AMI冠脈支架術PCI明顯增高

作者認為：選擇PAF拮抗劑，預防PCI術后惡性臨床事件是研究方向血PAF水平(Pg/ml)■支架術組，n=26■常規(guī)治療組,n=31□冠脈PCI術后血漿PAF水高于常規(guī)治療組,24h高峰，7天下降至正常?！跽f明PAF受支架刺激生成增加，并參與再灌注和過度炎癥反應過程□中斷PAF介導的炎癥反應過程是有臨床意義中國危重病急救醫(yī)學.2005,17(3)：186PAF參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展羥基紅花色素A與PAF相似，與PAF競爭受體，從而阻止PAF生物學效應的物質(zhì)常用PAF受體拮抗劑（國內(nèi)外90年代開始研發(fā)）天然藥物：--羥基紅花黃色素A---羥A--銀杏苦內(nèi)脂（銀杏葉提取物）--海風藤:海風藤酮,主要用于調(diào)節(jié)免疫人工合成化合物：--WEB2086，哮喘領域，已經(jīng)在日本上市--Y-24180，Sch-37370等進入Ⅱ／Ⅲ期臨床醫(yī)學背景羥A具有特異性拮抗PAF受體的作用Reference：J.北京中醫(yī)藥大學，藥學學報.2002,37(9):696-699抑制血小板聚集釋放5-HT羥基紅花黃色素A氚標記的PAF家兔洗滌血小板PAF受體動物實驗實驗結(jié)果表明：HSYA可明顯抑制PAF與血小板PAF受體的特異性結(jié)合，抑制PAF介導的血小板的聚集，且均有明顯的量效關系，提示：HSYA是特異性PAF受體拮抗劑1～2年生,草本菊科植物，我國有2100多年栽培歷史，主產(chǎn)地新疆、四川、云南中國藥用歷史悠久,公元974年的宋朝《開寶本草》就有記載，許多中醫(yī)經(jīng)典活血化瘀組方中都有紅花作為君藥，如桃紅四物湯70年代研究。中藥紅花有200多種化學成分2000年發(fā)現(xiàn)：水溶性成分中的查耳酮類化合物-紅花黃色素--羥基紅花黃色素A（Hydroxy

SafflorYellowAHSYA，羥A）具有拮抗血小板活化因子PAF作用紅花(CarthamustinctoriusL.)

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學中常用的活血化瘀良藥活血化瘀作用的關鍵有效成分-羥基紅花黃色素A醫(yī)學背景1994年獲得立項2005年獲得批文2004年臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期實驗通過2005年全球首家上市天然植物凍干粉針榮獲國家二類新藥2007年榮獲國家發(fā)明專利2008年榮獲國家重點新產(chǎn)品2009年樂坦質(zhì)量標準轉(zhuǎn)為國家正式標準2010年Ⅳ期臨床全國大樣本2103例安全性試驗通過中輕微不良反應僅為0.6%，無嚴重不良反應發(fā)生研發(fā)歷程11年研發(fā)，天然植物提取凍干粉針，永寧全球率先上市升級換代－永寧藥業(yè)引導紅花注射液的現(xiàn)代化第一代紅花注射液70年代→第二代樂坦?凍干粉針2005年→產(chǎn)品介紹1000多年前→中藥紅花藥理機制：活血化瘀弊端：療效慢，口感差，服用不便。藥理機制：活血化瘀弊端：有效成分低，羥A±0.2%；穩(wěn)定性差；雜質(zhì)多；不良反應多藥理機制：

PAF受體拮抗劑，抵抗血小板聚集益處：凍干工藝，產(chǎn)品提純度高，成分確切，靶點治療，質(zhì)量穩(wěn)定，安全性高?！鷮I(yè)檢測機構(gòu)報告書

1支樂坦中含羥A42.5mg，相當于紅花注射液405支的含量產(chǎn)品特點：1.天然藥物，選擇性的拮抗由PAF誘導的血小板聚集,治療心/腦血管疾病療效明顯.2.腦神經(jīng)保護作用,促進神經(jīng)功能恢復.3.抗氧化作用,有效改善血液循環(huán)障礙.4.活血化瘀,消腫迅速,止痛效果好.5.安全性耐受性好.樂坦產(chǎn)品定位與特點?產(chǎn)品定位：高純度天然活性PAF受體拮抗劑與腦保護劑藥理作用與藥代動力學藥代動力學：組織分布量依次為：腎、肝、肺、心、腦正常大鼠,半衰期T1/2為66.33min,480min(8個小時)全部清除急性血淤大鼠,T1/2為94.35min,480min少量存在。體內(nèi)不易蓄積通過腎臟排泄52.6%、糞8.4%、膽汁1%Reference:J.中藥材,2001,24(10):730-732.

J.第四軍醫(yī)大學學報,2001,22(14):1301-1303.主要成分：羥基紅花黃色素AHSYA藥理作用：特異性PAF拮抗作用，抗血小板聚集毒理學急性毒性實驗：小鼠靜脈注射，LD50：1244.38mg/kg，相當于人體用量（100mg/日)的75倍長期毒性實驗：犬靜脈注射90mg/kg/d，連續(xù)90天觀察，生理、生化指標和病理組織學檢查未見異常改變過敏性、溶血性、血管刺激性實驗：無異常事件發(fā)生其中Ⅲ期臨床試驗：冠心病心絞痛隨機、盲法、多中心、平行對照試驗冠心病、心絞痛347例,對照組117例樂坦組：100mg/天；對照組：香丹注射液10ml/天，靜滴14天中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學龍華醫(yī)院等臨床實驗－Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期（GCP規(guī)范）P<0.05臨床實驗樂坦治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察治療組：對照組基礎上+樂坦50mg/天，靜滴10天對照組：硝酸甘油5mg/天+β受體阻滯劑（鈣拮抗劑），靜滴10天中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志.2009年6月第7卷第6期P<0.05P<0.05臨床實驗樂坦治療穩(wěn)定型心絞痛療效觀察治療組：對照組基礎上+樂坦100mg/天，靜滴14天對照組：口服硝酸酯類60mg/天湖北中醫(yī)雜志2010年第32卷第6期P<0.05P<0.05產(chǎn)品質(zhì)量與安全性羥基紅花黃色素A在新疆建立了紅花GAP藥材基地質(zhì)量標準：制定了標準的指紋圖譜，數(shù)字化控制質(zhì)量天然植物藥,高科技提取制備凍干工藝,產(chǎn)品純度高.成分清楚,結(jié)構(gòu)明確.中藥品種達到西藥標準。穩(wěn)定性/安全性和耐受性好.樂坦的原料藥通過美國FDA的認證

樂坦臨床Ⅳ期耐受性試驗基本信息:

1、觀察指標：

療效指標、安全性指標2、試驗人群:（1）年齡在18歲以上，確診為穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者（2）試驗在31個中心進行,共入組2103例受試者,其中PPS1959例(93.1%),FAS2103例(99.9%),SS2103例（99.9%）

3、給藥方案：注射用紅花黃色素，50mg/瓶，國藥準字：Z20050146，由浙江永寧藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)安全性評價：1、安全性分析集中的2103例受試者，不良反應的有14例（0.67%），其中：癥狀性不良反應有10例：主要表現(xiàn)為惡心、頭痛、頭暈、過敏、皮疹、

寒戰(zhàn)及發(fā)熱等，程度均為輕中度，停藥后癥狀都已緩解2、實驗室檢查不良反應4例，3例受試者用藥后ALT升高，程度為輕中度

1例BUN、Cr升高，停藥后恢復正常，臨床醫(yī)生判斷可能與研究藥物有關提示：研究過程中無嚴重不良反應發(fā)生

樂坦臨床Ⅳ期耐受性試驗結(jié)論：

注射用紅花黃色素IV期臨床試驗，在II期和III期研究基礎上，進一步明確了其治療穩(wěn)定型勞累型心絞痛療效顯著，在高齡、伴輕度肝腎功能異常、或伴嚴重心功能不全、高血壓、或伴糖尿病的心絞痛患者中應用安全性好在更大樣本、更復雜受試人群中驗證了其具有良好的安全性和耐受性，為臨床廣泛應用注射用紅花黃色素治療心絞痛提供了科學和可信的依據(jù)樂坦臨床Ⅳ期耐受性試驗不良反應發(fā)生率極低個別病人，快速輸液過程中可見心悸：立即減慢滴速緩解（處理：一慢、二看、三通過）偶見皮疹：可停藥或給予抗過敏藥物對癥處理罕見發(fā)熱：需馬上停藥，對癥處理用法用量100mg+5-10%葡萄糖或生理鹽水250ml,每日一次嚴重病人：以上處方，每日二次，Q12h緩慢靜脈滴注（15-30滴/分鐘，2個小時或以上）★限制液體者:藥品100mg+液體100ml,控制滴速15滴/分7-14天為一療程注意事項4禁忌證出血性疾病凝血功能障礙性疾病禁用腦出血,包括急性期和恢復期，有導致再出血的文獻報道妊娠婦女嚴重肝腎功能不全者Reference:J.中國中醫(yī)急癥,2005,14(1):19國內(nèi)有文獻報道：聯(lián)合應用，提高療效聯(lián)合黃芪注射液治療急性腦梗塞聯(lián)合血栓通注射液治療頸椎病聯(lián)合香丹注射液治療椎-基底動脈眩