2022年醫(yī)學(xué)專題-第二章-藥動(dòng)學(xué)

第二章臨床藥物(yàowù)代謝動(dòng)力學(xué)臨床(línchuánɡ)藥理學(xué)——第一頁(yè)，共四十四頁(yè)。血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應(yīng)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)第1節(jié)概述(ɡàishù)第二頁(yè)，共四十四頁(yè)。概念：應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程(guòchéng)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律，研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第1節(jié)概述(ɡàishù)第三頁(yè)，共四十四頁(yè)。第四頁(yè)，共四十四頁(yè)。?臨床藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用①指導(dǎo)臨床合理用藥：最大療效(liáoxiào)、最小不良反應(yīng)。(治療方案設(shè)計(jì)、治療方案?jìng)€(gè)體化)②指導(dǎo)新藥研究(藥動(dòng)學(xué)、劑型改造、生物等效性)③上市后再評(píng)價(jià)。第五頁(yè)，共四十四頁(yè)。

?抗高血壓藥米貝拉地爾(mibefradil),上市(shàngshì)11個(gè)月

（1997.8-1998.6）

Mibefradil為瑞士羅氏公司開(kāi)發(fā)是一種新型抗高血壓藥，能選擇作用于鈣離子T通道，為選擇性作用于T通道的第一個(gè)藥物，起初認(rèn)為是一個(gè)相當(dāng)有前途的一個(gè)藥物，但上市不久，發(fā)現(xiàn)其可與多達(dá)25種藥物發(fā)生(fāshēng)致命性的藥動(dòng)學(xué)相互作用，這是由于這藥物抑制CYP3A4。第六頁(yè)，共四十四頁(yè)。第2節(jié)藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程第七頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程一、吸收(xīshōu)藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程常見(jiàn)給藥途徑：（一）消化道吸收：口服給藥、舌下給藥、直腸給藥（二）消化道外吸收：從皮膚黏膜吸收、從注射部位吸收、從鼻粘膜、支氣管或肺泡吸收第八頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程1、口服給藥：吸收部位是胃腸道影響因素：藥物方面：理化性質(zhì)和劑型(jìxíng)等。機(jī)體方面：胃腸內(nèi)PH值，排空速度和腸蠕動(dòng)，腸內(nèi)容物和首關(guān)效應(yīng)等。第九頁(yè)，共四十四頁(yè)?？梢员苊?bìmiǎn)首關(guān)效應(yīng)的給藥方法有哪些？●首關(guān)效應(yīng)（firstpasseffect）：口服藥物首先通過(guò)(tōngguò)腸壁或肝臟時(shí)被其中的酶所代謝，使體循環(huán)藥量減少的現(xiàn)象。如硝酸甘油的首過(guò)效應(yīng)可滅活約90%。藥物(yàowù)的體內(nèi)過(guò)程增加劑量、舌下、吸入、鼻內(nèi)以及注射等●蛋白類（如胰島素）不能作為口服制劑來(lái)達(dá)到全身吸收，其根本原因是什么？第十頁(yè)，共四十四頁(yè)。2.舌下給藥優(yōu)點(diǎn)：血流豐富、吸收較快、避免首關(guān)效應(yīng)，藥物(yàowù)破壞較少。缺點(diǎn)：舌下面積小，吸收量有限第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。3.直腸給藥優(yōu)點(diǎn)：防止藥物對(duì)上消化道的刺激、部分藥物可避開(kāi)首關(guān)消除缺點(diǎn)：因吸收面積(miànjī)小、腸腔液體量少、PH為8.0左右，對(duì)許多藥物溶解不利，吸收不如口服給藥迅速和規(guī)則。第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物(yàowù)的體內(nèi)過(guò)程二、分布(fēnbù)藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過(guò)程。藥物作用的快慢和強(qiáng)弱，取決于藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度。藥物消除的快慢，取決于藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官的速度。第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。影響藥物分布的因素(yīnsù)眾多：1.血漿蛋白結(jié)合率2.細(xì)胞膜屏障3.器官血流量與膜的通透性4.體液的pH和藥物的離解度5.藥物與組織的親和力6.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程如圖所示，在相同藥物(yàowù)濃度（10μg/ml）的抗生素平皿試驗(yàn)中，水中的抑菌圈為什么大于血清中的抑菌圈。影響因素：1.血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合型藥物無(wú)藥理活性，游離型藥物有藥理活性。血清中的抗生素水中的抗生素第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物(yàowù)的體內(nèi)過(guò)程臨床意義當(dāng)一個(gè)藥物結(jié)合達(dá)到飽和以后，再繼續(xù)增加藥物劑量，游離型藥物可迅速增加，導(dǎo)致藥物作用增強(qiáng)或不良反應(yīng)發(fā)生在血漿蛋白結(jié)合部位上藥物之間可能發(fā)生相互競(jìng)爭(zhēng)，使其中某些藥物游離型增加，藥理作用或不良反應(yīng)明顯當(dāng)血液中血漿蛋白過(guò)少（如慢性腎炎、肝硬化）時(shí)，與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易(róngyì)發(fā)生藥物作用的增強(qiáng)和中毒。第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物(yàowù)的體內(nèi)過(guò)程舉例如果藥物A（95%結(jié)合(jiéhé)）和B（50%結(jié)合）分別有5%被另一藥物從結(jié)合位點(diǎn)置換出來(lái)，比較A和B藥的游離濃度變化。藥物置換前置換后游離藥物增加百分?jǐn)?shù)%藥物A結(jié)合藥物百分?jǐn)?shù)9590+100游離藥物百分?jǐn)?shù)510藥物B結(jié)合藥物百分?jǐn)?shù)5045+10游離藥物百分?jǐn)?shù)5055第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程影響因素：2.細(xì)胞膜屏障（血腦屏障和胎盤屏障）①血—腦屏障：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。②這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度?；前粪邕蚺c血漿蛋白結(jié)合(jiéhé)率高，很難進(jìn)入腦脊液?；前粪奏づc蛋白結(jié)合(jiéhé)率低，進(jìn)入腦脊液多，故為治療化膿性腦膜炎首選。第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。胎盤屏障

胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障。①脂溶性物質(zhì)如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透過(guò)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，②分子量1000以上的水溶性藥物基本不能透過(guò)屏障，孕婦(yùnfù)服藥應(yīng)非常慎重第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。三、代謝：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過(guò)程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì)(wùzhì)；②也可能從原來(lái)無(wú)藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物；③有時(shí)生成不同活性的代謝物；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過(guò)程不等于解毒過(guò)程第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程1.轉(zhuǎn)化步驟Ⅰ相：氧化、還原(huányuán)、水解反應(yīng)（細(xì)胞色素P450）Ⅱ相：主要與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)，生成易溶與水且極性高的代謝物，易于排出體外。2.轉(zhuǎn)化部位及催化酶主要部位：肝臟參加轉(zhuǎn)化的酶：（1）專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶（2）非專一性酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，促進(jìn)數(shù)百種藥物轉(zhuǎn)化，又稱肝藥酶第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。藥物的體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程3.影響因素遺傳因素：強(qiáng)代謝型和弱代謝型環(huán)境因素:酶的誘導(dǎo)和酶的抑制(yìzhì)許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。生理因素：年齡及晝夜節(jié)律胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人藥物代謝功能也會(huì)降低。病理因素：肝炎第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。四、排泄藥物及其代謝物通過(guò)排泄器官被排出體外的過(guò)程主要經(jīng)腎排泄：腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和（1）腎小球?yàn)V過(guò)：腎小球毛細(xì)血管通性大，分子量低于20000的物質(zhì)均能通過(guò)，因而除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離(yóulí)藥物及藥物的代謝物均通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管。藥物(yàowù)的體內(nèi)過(guò)程第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。（2）腎小管分泌：腎近曲小管分泌藥物是一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸性藥物，一個(gè)分泌弱堿性藥物。若有兩個(gè)分泌機(jī)制相同的藥物合并應(yīng)用，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。如丙磺舒使青霉素濃度增高，療效增強(qiáng)注意：許多藥物與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的親和力大于與血漿蛋白(dànbái)的親和力，所以腎小管排泌藥物不受蛋白(dànbái)結(jié)合率影響。第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，其重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢(huǎnmàn)；②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物的解離度，進(jìn)而影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收，從而可加速藥物排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。如水楊酸中毒就可以通過(guò)堿化尿液解毒。第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。膽汁排泄肝腸循環(huán)：藥物肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收。腸道排泄其它途徑：唾液(tuòyè)、乳汁、汗液、淚液等藥物(yàowù)的體內(nèi)過(guò)程第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。（一）藥動(dòng)學(xué)房室模型開(kāi)放性一室模型：該模型假定機(jī)體由一個(gè)(yīɡè)房室組成，給藥后藥物可立即均勻地分布在整個(gè)房室（全身體液和組織），并以一定速率從該室消除。開(kāi)放性二室模型：假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室與周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室，并在該室瞬間均勻地分布，而后才較慢地分布到周邊室。第3節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本原理第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。（一）、藥動(dòng)學(xué)房室(fánɡshì)模型三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)。半衰期（t1/2）血漿(xuèjiāng)藥物濃度降低一半所需的時(shí)間。表述藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù)。制定給藥方案的依據(jù)，有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔、預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除時(shí)間及預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間。t1/2=0.693/Ke(Ke：消除速率常數(shù)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)。常用藥物按其半衰期長(zhǎng)短主要分為四類：超快消除：T1/2<=1h，此類藥物給藥次數(shù)較頻繁，指數(shù)大的藥物以靜脈給藥為宜?？焖傧篢1/2=1~4h,同超快消除中等消除：T1/2<=4~8h，此類藥物多取半衰期作為(zuòwéi)給

藥間隔。慢或極慢消除：T1/2>8~24h,可每日給藥一次三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)。錢鑫,臨床(línchuánɡ)合理用藥,2010,3(8):101-102第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)。表觀分布容積（Vd）指體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度推算時(shí)所需的體液總體積。Vd=D/C（D為體內(nèi)總藥量，C為藥物在血漿與組織間達(dá)到平衡時(shí)的血漿藥物濃度）推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布程度(chéngdù)和組織中的攝取程度(chéngdù)。Vd≈3~5L表示藥物分布于血液中并與血漿蛋白結(jié)合Vd≈10~20L表示藥物分布于血漿和細(xì)胞外液Vd>40L表示藥物分布于血漿、細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)。舉例：

?

A藥10mgiv，血藥濃度1mg/L，Vd=10L

說(shuō)明藥物可能分布血漿和細(xì)胞(xìbāo)外液；?

B藥10mgiv，血藥濃度10mg/L，Vd=1L

說(shuō)明藥物可能只在血中（血漿蛋白結(jié)合高）；?

C藥10mgiv，血藥濃度0.1mg/L，Vd=100L

說(shuō)明藥物濃集到某臟器（血漿蛋白結(jié)合低、與組織結(jié)合高）第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）指血藥濃度數(shù)據(jù)（縱坐標(biāo)）對(duì)時(shí)間（橫坐標(biāo)）作圖，所得曲線下的面積。反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)(xiāngduì)量，是計(jì)算生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)。米索前列醇是一個(gè)合成的前列腺素E1類似物。根據(jù)廠家的資料，下表與抗酸劑或高脂早餐同時(shí)(tóngshí)服用時(shí)的數(shù)據(jù)：說(shuō)明這些因素是如何影響藥物吸收速度和程度的？條件Cmax(pg/ml)AUC0~24h(pg·h/ml)Tmax(min)空腹時(shí)811±317417±13514±8與抗酸劑同服689±315349±108*20±14服用高脂早餐303±176*373±11164±79*第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)。生物利用度（F）指藥物活性成分從制劑釋放(shìfàng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。吸收程度用AUC表示，而其吸收速度是以用藥后到達(dá)最高血藥濃度的時(shí)間來(lái)表示。絕對(duì)生物利用度：同一藥物血管外用藥和靜脈注射的AUC之比。相對(duì)生物利用度：試驗(yàn)藥物與臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)品的AUC相比。三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)。例：以12名志愿者進(jìn)行新藥的生物利用度研究。每個(gè)受試者分別給予含有200mg藥物的單劑口服片，含有200mg藥物的5ml水溶液或含有50mg藥物的單劑靜脈推注。給藥后，定期取血漿樣品至給藥后48小時(shí)，并分析藥物濃度。計(jì)算1、藥片(yàopiàn)對(duì)口服液的相對(duì)利用度；2、藥片中藥物的絕對(duì)利用度。1、相對(duì)生物利用度=89.5/86.1=1.04三、藥動(dòng)學(xué)的基本原理藥品劑量（mg）AUC(μg·h/ml)口服片20089.5口服液20086.1靜脈推注5037.837.8/5089.5/200=0.59<1=2、絕對(duì)生物利用度第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)。例：雙黃連中的雙花、黃芩的主要有效成分綠原酸和黃芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作為測(cè)定指標(biāo)。采用靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)、栓劑、微型灌腸劑（給藥劑量相同）雙黃連栓劑釋放、吸收較慢，但吸收量較大，可作為(zuòwéi)白天滴注用藥的追加劑量使用，并可在白天用藥后給予，以保證夜間病人的血藥濃度在一定水平上。微型灌腸劑吸收慢，吸收量小，主要由于藥物濃度過(guò)大，劑型粘稠，使藥物在腸內(nèi)釋放困難。第三十九頁(yè)，共四十四頁(yè)?？傮w清除率，又稱血漿清除率（CL）指體內(nèi)諸消除器官在單位時(shí)間內(nèi)消