基因表達與調(diào)控

基因表達(geneexpression)是指將來自基因的遺傳信息合成功能性基因產(chǎn)物的過程。基因表達產(chǎn)揚通常是蛋白質(zhì)，但是非蛋白質(zhì)編碼基因如轉(zhuǎn)移RNA((RNA)戎小核RNA(siiRNA)基因的表達產(chǎn)物是功能性RNA?；虮磉_可以通過對其中的幾個步豫，包括轉(zhuǎn)錄，RNA剪接，翻譯和翻譯后修飾，進行調(diào)控來實現(xiàn)對基因表達的調(diào)控?；蛘{(diào)控賦予細胞對結(jié)構(gòu)和功能的控制，基因調(diào)控是細胞分化、形態(tài)發(fā)生以及任何生物的多功能性和適應(yīng)性的基礎(chǔ)?；蛘{(diào)控也可以作為進化改變的底物，因為控制基因表達的時間、位置和量可以對基因在細胞或多細胞生物中的功能(作用)產(chǎn)生深遠的影響。中文名基因表達學(xué)科主物.化學(xué)外文名geneexpression過程詩錄翻譯■加工應(yīng)用學(xué)科流傳學(xué)-星因工程意義侯病的預(yù)先診斷表達產(chǎn)物蛋白質(zhì)/RNA1簡介RNAAj出轉(zhuǎn)錄調(diào)控±因浮-轉(zhuǎn)錄后調(diào)拄目錄 2機制-折邑孵調(diào)控轉(zhuǎn)錄蛋白話運輸能圣后調(diào)控RNAADJ群編碼只仙成或3基因表達的調(diào)控轉(zhuǎn)錄原核生物的轉(zhuǎn)錄是通過單一類型的RNA聚合晦進行的.需要一個稱為Pribnow盒的DNA序列以及sipma因子(°因子)以開始轉(zhuǎn)錄。原核蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的是可以翻譯成蛋白質(zhì)的信庭NA(mRNA)真核生物的轉(zhuǎn)錄由三種婁型的RNA聚合晦進行,每種RNA呈殳合筋常要一種稱為啟動子的特洙DNA序列和一紐DNA結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)來啟動該過程。RNA聚合晦I負責(zé)核糖體RNA(rRNA)基因的轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶IKPolII)轉(zhuǎn)錄所有蛋白質(zhì)編碼基因以及一些非編碼RNA加—RNA(例如snRNA,snoRNA或長非編碼RNA)oRNA聚合酶III轉(zhuǎn)錄5SrRNA,轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)基因和一些小的非編碼RNA(例如7SK)o當(dāng)聚合酶遇到稱為終止子的序列時，轉(zhuǎn)錄結(jié)束。真核基因的轉(zhuǎn)錄會產(chǎn)生RNA的初級轉(zhuǎn)錄本(pre-mRNA),必須經(jīng)過一系列加工才能成為成熟RNA(mRNA)o業(yè)的加工包括5端加涓.3端多腺苻酸化和RNA剪接。RNA加工可能是真核生物細胞核帶來的進化優(yōu)勢。RNA的成熟多數(shù)生物體中的非編碼基因(ncRNA)被轉(zhuǎn)錄為需要進一步加工的前體。核楝體RNA(rRNA)通常被轉(zhuǎn)錄為含有一個或多個rRNA的前體rRNA,前體rRNA后來在特定位點被大約150種不同的snoRNA切割和修飾。轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)的5’和3端序列分別被RNaseP和tRNascZ去除.然后通過核昔酸轉(zhuǎn)移酶加入在3’加上非模板CCA尾巴。小RNA(miRNA)首先被轉(zhuǎn)錄為具有帽和poly-A尾的初級轉(zhuǎn)錄物即pri-miRNA,然后在核內(nèi)被Drosha和Pasha酶加工成短的約70個核昔酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，即pre-miRNAo在輸出到細胞質(zhì)中后,內(nèi)切核酸酶Dicer將其加工成成熟miRNAopre-miRNA和Dicer的相互作用同時也啟動了由Argonaute蛋白組成的RNA說導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC)的形成。RNA輸出真核生物中._些RNA在細胞核中是作用.大多數(shù)成熟的RNA通過核孔從細胞核輸出到細胞質(zhì)中。包括蛋白質(zhì)合成中涉及的所有RNA類型。翻譯成咚RNA是非褊碼RNA的最終基因表達產(chǎn)物。信使RNA（mRNA）是編碼一種或多種蛋白質(zhì)合成的遺傳信息的載體。每個mRNA由三部分紐成：5■非翻譯區(qū)（5'UTR）,蛋白質(zhì)編碼區(qū)或開放閱讀框（ORF）和3’非翻譯區(qū)（3'UTR）。編碼區(qū)攜帶由遺傳密碼編碼的蛋白質(zhì)合成信息即三聯(lián)體。編碼區(qū)的每個核昔酸三聯(lián)體稱為密碼子，并且對應(yīng)于與轉(zhuǎn)移RNA中的反密碼子三聯(lián)體互補的結(jié)合位點。具有相同反密碼子序列的轉(zhuǎn)移RNA總是抉帶相同類型的氨基酸。核糖體根據(jù)編碼區(qū)中三聯(lián)體的順序，將氨基酸鏈接在一是形成多肽。核穗體有勸于紡移RNA與信使RNA結(jié)合.并從每個轉(zhuǎn)移RNA中獲取氨基酸，產(chǎn)生多肽鏈。原核生物的翻譯通常發(fā)生在轉(zhuǎn)錄點（共轉(zhuǎn)錄），通常使用仍處于產(chǎn)生過程中的信使RNAo真核生物的翻譯發(fā)生在細胞的多個區(qū)域.主要位置細胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。折疊剛從mRNA序列翻譯過來的蛋白質(zhì)都是未折疊或無規(guī)卷曲的多肽,沒有任何的三維結(jié)構(gòu)。氨基酸彼此相互作用使得多肽從無規(guī)卷曲折疊成其特征性和功能性三維結(jié)構(gòu)o氨基酸序列決定了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu).且正確的三維結(jié)構(gòu)對于功能至關(guān)重要，盡管功能蛋白的菜些部分可能仍未展開。伴侶蛋白的酶有助于新形成的蛋白質(zhì)獲得折疊，成為它發(fā)揮作用需要的三維結(jié)構(gòu)。輔助蛋白質(zhì)折查是真核生物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要作用之蛋白質(zhì)運輸許多蛋白質(zhì)定位于細胞質(zhì)以外的其它細胞器,多種信號序列（信號肽）負責(zé)將蛋白質(zhì)引導(dǎo)至它們應(yīng)該在的細胞器。原核生物中，由于細胞的有限區(qū)室化，這通常是一個簡單的過程。真核生物卻存在多種不同的把向過程以確保蛋白質(zhì)到達正確的細胞器。并非所有蛋白質(zhì)都保留在細胞內(nèi)，許多蛋白質(zhì)如消化晦.激素和細胞外基質(zhì)蛋白通常需要被輸出胞處。真核生物蛋白質(zhì)輸出機制比較明確，先轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后通過舄爾基體運輸出去基因表達的調(diào)控：轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后，翻譯，翻譯后概念基因表達調(diào)控：regulationofgeneexpressionorgenecontrol:即從DNA到蛋白質(zhì)的過程調(diào)節(jié)。是生物體內(nèi)基因表達的調(diào)節(jié)控制，使細胞中基因表達的過程在時間、空間上處于有序狀態(tài)，并對環(huán)境條件的變化作出反應(yīng)的復(fù)雜過程。基因表達的調(diào)控可在多個層次上進行，包括基因水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平、翻譯水平和翻譯后水平的調(diào)控。基因表達調(diào)控是生物體內(nèi)細胞分化、形態(tài)發(fā)生和個體發(fā)育的分子基礎(chǔ)?；虮磉_調(diào)控主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控；②mRNA加工、成熟水平上的調(diào)控：③翻譯水平上的調(diào)控。轉(zhuǎn)錄調(diào)控一一DNA可分為三種主要途徑：1）遺傳調(diào)控（轉(zhuǎn)錄因子與艷標(biāo)基因的直接相互作用）：2）調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子與轉(zhuǎn)錄機制相互作用，3）表觀遺傳調(diào)控（影響轉(zhuǎn)錄的DNA結(jié)構(gòu)的非序列變化）通過轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)控把標(biāo)DNA表達是最簡單和最直接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控改變轉(zhuǎn)錄水平的方法?；虻木幋a區(qū)周國通常都具有幾個蛋白質(zhì)結(jié)合位點，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的特定功能。常見的調(diào)控蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合的位點有增強子、絕緣子和沉默子。調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的機制非常多樣，可以阻斷DNA上與RNA聚合酶結(jié)合的關(guān)鍵位邕，也可以充當(dāng)激活劑輔助RNA聚合酶結(jié)合來促進轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄因子的活性進一步受到細胞內(nèi)信號的調(diào)節(jié),引起蛋白質(zhì)翻譯后修飾，包括磷酸化\乙酰化或糖基化。這些變化影響轉(zhuǎn)錄因子直接或間接轉(zhuǎn)錄因子與啟動子DNA的結(jié)合、RNA聚合酶的募集以及新合成RNA分子的延伸。真核生物中的核膜通過允許這些轉(zhuǎn)錄因子在細胞核中存在的持續(xù)時間來進一步調(diào)控轉(zhuǎn)炭環(huán)境刺激或內(nèi)分泌信號可能字致調(diào)節(jié)蛋白的修飾.引發(fā)細胞內(nèi)信號的級聯(lián)?字致基因表達的調(diào)節(jié)。表觀遺傳對轉(zhuǎn)錄具有顯著影響。J殳來說，表觀遺傳會改變DZA與蛋白質(zhì)&勺結(jié)合.從而影響轉(zhuǎn)錄。DNA甲基化是麥觀遺傳對基因表達影響的廣泛機制，并且在細菌和真核生物中可見，在可遺傳的轉(zhuǎn)錄沉默和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中是作用。在真核生物中，由組蛋白密碼控制的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)影響DNA的獲取，對常染色質(zhì)和異染邑質(zhì)區(qū)域中的基因表達具有顯著影響。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控真核生物的RNA被翻譯之前需要通過核孔輸出，因此核輸出對■基因表達有著顯著影響。所有進出細胞核的mRNA的運輸都是通過核孔進行的，受到以種輸入蛋白和輸出蛋白的控制。攜帶遺傳密碼的mRNA需要存活足夠長的時間才能被翻譯，因為mRNA在翻譯之祈必須經(jīng)過很長距離的運輸。在典型的細胞中■RNA分子僅在特異性保護的條件下才是穩(wěn)定的，不被RNA酶降解。RNA降解對真核細胞基因表達調(diào)控特別重要。在真核生物中，RNA通過某些轉(zhuǎn)錄后修飾，特別是5端戴帽和3端多腺苻酸化而獲得穩(wěn)定。> 翻譯調(diào)控翻譯調(diào)控的效果不如轉(zhuǎn)錄調(diào)控或調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性，但也偶爾得到使用。抑制蛋白質(zhì)翻譯是毒素和抗生素的主要作用目標(biāo)，因此它們可以通過超越其正常的基因表達控制來殺死細胞。蛋白質(zhì)合成抑制劑包括抗生素新霧素和毒素蘢麻毒素。翻譯后調(diào)控翻譯后修飾（PTM）是對蛋白質(zhì)的共價修飾。像RNA剪接一樣，它們有助于使蛋白質(zhì)組更加豐富多樣。這些修飾通常由酶催化。此外，諸如氨基酸側(cè)鏈殘基的共價添加這樣的修飾過程通?？梢员黄渌改孓D(zhuǎn)。但蛋白水解酶對蛋白質(zhì)骨架的水解切割是不可逆轉(zhuǎn)的。PTM在細胞中發(fā)揮著許多重要作用。例如，磷酸化主要涉及激活和失活蛋白質(zhì)以及信號傳導(dǎo)途徑。PTM參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控.因為乙聯(lián)化和甲基化的一個世要功能是紐蛋白尾部修飾它改變了DNA的可轉(zhuǎn)錄性原核生物基因表達調(diào)控原核生物基因表達調(diào)控決定于，DNA的結(jié)構(gòu)、RNA聚合酶的功能、妥白因子及其他小分子配基的互相作用。在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中，已搞清楚了細茵的幾個操縱子模型，以乳糖操縱子和邑氨酸操縱子為例/乳糖操縱子大腸桿茵乳糖操縱子包括4類基因：①結(jié)構(gòu)基因，能通過轉(zhuǎn)錄、翻譯使細胞產(chǎn)生一定的晦系統(tǒng)和結(jié)構(gòu)蛋白，這是與生物性狀的發(fā)育和表型直接相關(guān)的基因。乳糖操縱子包含3個結(jié)構(gòu)基因：lacZ、lacY、lacAoLacZ合成p一半乳糖昔酶，bcY合成透過酶，lacA合成乙酰基轉(zhuǎn)移酶。②操縱基因。，控制結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄速度，位于結(jié)構(gòu)基因的附近，本身不能轉(zhuǎn)錄成mRNAo⑤啟動基因P,位于操縱基因的附近，它的作用是發(fā)出信號，mRNA合成開始，該基因也不能轉(zhuǎn)錄成mRNA。④調(diào)節(jié)基因i：可調(diào)節(jié)操縱基因的活動，調(diào)節(jié)基因能轉(zhuǎn)錄出mRNA,并合成一種蛋白，稱阻遏蛋白。操縱基因、啟動基因和結(jié)構(gòu)基因共同組成一個單位 操縱子（opcron）o調(diào)節(jié)乳糖催化酶產(chǎn)生的操縱子就稱為乳糖操縱子。其調(diào)控機制筒述如下：抑制作用：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄出mRNA,合成阻遏蛋白，因缺少乳糖，阻遏蛋白因其構(gòu)象能夠識別操縱基因并結(jié)合到操縱基因上，因此RNA聚合酶就不能與啟動基因結(jié)合，結(jié)構(gòu)基因也被抑制，結(jié)果結(jié)構(gòu)基因不能轉(zhuǎn)錄出mRNA,不能翻譯酶蛋白。誘導(dǎo)作用：乳糖的存在情況下，乳糖代謝產(chǎn)生別乳糖（alloLactose）,別乳糖能和調(diào)節(jié)基因產(chǎn)生的阻遏蛋白結(jié)合，使阻遏蛋白改變構(gòu)象，不能在和操縱基因結(jié)合，失去阻遏作用，結(jié)果RNA聚合酶便與啟動基因結(jié)合，并使結(jié)構(gòu)基因活化，轉(zhuǎn)錄出mRNA,翻譯出晦蛋白。負反饋：細胞質(zhì)中有了1半乳糖昔酶后，便催化分解乳糖為半乳糖和葡萄糖。乳糖筱分解后.又造成了阻遏蛋白與操縱基因結(jié)合，使結(jié)構(gòu)基因關(guān)閉。/色氨酸操縱子邑氨酸操縱子負責(zé)調(diào)控色氮酸的生物合成，它的激活與否完全根據(jù)培養(yǎng)基中有無色氮酸而定。當(dāng)培養(yǎng)基中有足夠的色氮酸時，該操縱子自動關(guān)閉：缺乏邑氨酸時，操縱子被打開。色氨酸在這里不是起誘導(dǎo)作用而是阻遏，因而被稱作輔阻遏分子，意指能幫助阻遏蛋白發(fā)生作用。邑氨酸操縱子恰和乳糖操縱子相反。原核生物同一群體的每個細胞都和外界環(huán)境直接接觸，它們主要通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控.以開啟或關(guān)閉某些基因的表達來適應(yīng)環(huán)境條件（主要是營養(yǎng)水平的變化）,故環(huán)境因子往往是調(diào)控的誘導(dǎo)物。而大多數(shù)真核生物，基因表達調(diào)控最明顯的特征是能在特定時間和特定的細胞中激活特定的基因，從而實現(xiàn)r預(yù)定〃的，有序的，不可逆的分化和發(fā)育過程，并使生物的組織和器官在一定的環(huán)境條件范圍內(nèi)保持正常的生理功能。＞真核生物基因表達調(diào)控真核生物基因表達調(diào)控據(jù)其性質(zhì)可分為兩大類：第一類是瞬口寸調(diào)控或叫可逆調(diào)控,相當(dāng)于原核生物對環(huán)境條件變化所做出的反應(yīng)。瞬時調(diào)控包括某種代謝底揚濃皮或激素水平升降時及細胞周期在不同階段中晦活性和濃度調(diào)節(jié)。第二類是發(fā)育調(diào)節(jié)或稱不可逆調(diào)控，這是真核生物基因表達調(diào)控的精髓，因為它決定了真核生物細胞分化，生長，和發(fā)育的全過程。據(jù)基因調(diào)控在同一時間中發(fā)生的先后次序，又可舟其分為轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控.轉(zhuǎn)錄忘的水平調(diào)控.翻譯水平調(diào)控及蛋白質(zhì)加工水平的調(diào)控,研究基因調(diào)控應(yīng)回答下面三個主要問題：①什么是誘發(fā)基因轉(zhuǎn)錄的信號？②基因調(diào)控主要是在那個環(huán)節(jié)（模板DNA轉(zhuǎn)錄，mRNA的成熟或蛋白質(zhì)合成）實現(xiàn)的？⑤不同水平基因調(diào)控的分子機制是什么？/轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控Britten和Davidson于1969年提出的真核生物單拷貝基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的模型 Britten—Davidson模型。該模型認為在整合基因的5’端連接著一段具有高廈專一性的DNA序列，稱之為傳感基因。在傳感基因上有該基因編碼的傳感蛋白。外來信號分子和傳感蛋白結(jié)合相互作用形成復(fù)合物。該復(fù)合物作用于和它相鄰的綜合基因紐，亦稱受體基因，而轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生mRNA,后者翻譯成激活蛋白。這些激活蛋白能識別位于結(jié)構(gòu)基因（SG）前面的受體序列并作用于受體序列，從而使結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄翻譯。若許多結(jié)構(gòu)基因的臨近位置上同時具有相同的受體基因，那么這些基因就會受某種激活因子的控制而表達,這些基因即屬于一個組（set）,如果有幾個不同的受體基因與一個結(jié)構(gòu)基因相鄰接，他們能就不同的因子所激活，那么該結(jié)構(gòu)基因就會在不同的清況下表達，若—個傳感基因可以控制幾個整合基因.那么二種信號分在即可通過一個相應(yīng)的傳感基因激活幾組的基因。故可把一個傳感基因所控制的全部基因歸屬為一套。如果一種整合基因重復(fù)出現(xiàn)在不同的套中，那么同一紐基因也可以屬于不同套。/染色質(zhì)結(jié)構(gòu)對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的彩響真核細胞中染邑質(zhì)分為兩部分，一部分為回縮狀態(tài),如間期細胞著絲粒區(qū).端粒、次溢痕，染色體臂的某些節(jié)段部分的重復(fù)序列和巴氏小體均不能表達，通常把該部分稱為異染色質(zhì)。與異染色質(zhì)相反的是活化的常染色質(zhì)。真核基因的活躍轉(zhuǎn)錄是在常染色質(zhì)進行的。轉(zhuǎn)錄發(fā)生之前，常染色質(zhì)往往在特定區(qū)域被解旋或松弛，形成自由DNA,這種變化可能包括核小體結(jié)構(gòu)的消除或改變，DNA本身局部結(jié)構(gòu)的變化，如雙螺旋的局部去超螺旋或松弛、DNA從右旋變?yōu)樽笮@些變化可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)基因暴露，RNA聚合酶能夠發(fā)生作用，促進了這些轉(zhuǎn)錄因子與啟動區(qū)DNA的結(jié)合，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄,實驗證明.這些活躍的DNA首先釋放出兩種非組蛋白,（這兩種非紐蛋白與染邑質(zhì)結(jié)合較松弛），非組蛋白是造成活躍表達基因?qū)怂崦鸽x度敏感的因素之一Q更多的科學(xué)家已經(jīng)認識到，轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控是大多數(shù)功能蛋白編碼基因表達調(diào)控的主要步驟。關(guān)于這一調(diào)控機制，現(xiàn)有兩種假說。一種假說認為，真核基因與原核基因相同，均擁有直接作用在RNA聚合晦上或聚合酶競爭DNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子，第二種假說認為，轉(zhuǎn)錄調(diào)控是通過各種轉(zhuǎn)錄因子及反式作用蛋白對特定DNA位點的結(jié)合與脫離引是染邑質(zhì)構(gòu)象的變化來實現(xiàn)的。真核生物DNA嚴密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及其在核小體上的超螺旋結(jié)構(gòu)，決定了真核基因表達與DNA離級結(jié)構(gòu)變化之間的必然聯(lián)系。DNA鏈的松弛和解獲是真核基因擔(dān)始mRNA合成的先決條件。/轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控真核生物基因轉(zhuǎn)錄在細胞核內(nèi)進行而翻譯刖在細胞質(zhì)中進行。在轉(zhuǎn)錄過程中真核基因有插入序列.結(jié)構(gòu)基因被分割成不同的片段，因此轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控是