胡濤化學(xué)與社會09藥物-對分子的操控

第9講藥物化學(xué)

—對分子的操控

藥物化學(xué)是有關(guān)發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)具有療效的新化學(xué)品并將其發(fā)展成有用的藥物的科學(xué)?，F(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,involvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.藥物化學(xué)水楊酸的發(fā)現(xiàn)與使用公元前四世紀(jì)，希波克拉底——神奇的“茶”

柳樹皮在水中煮沸而成，可以緩解發(fā)熱、疼痛和發(fā)炎的癥狀。后來提煉出的黃色針狀晶體，命名為水楊酸酸性刺激胃部？降低酸度1898年，德國人——菲利霍夫曼水楊酸的發(fā)現(xiàn)與使用

藥物公司I.G.Fraben的拜爾分部將其市場化，并確定給藥量為325~650mg/4h；癥狀頻率程度耳鳴常見5惡心、嘔吐、腹痛常見2吐血少見1尿血少見1氣短少見3深入認(rèn)識含碳分子★

C具有成鏈傾向★

C4H10由于結(jié)構(gòu)不同，形成異構(gòu)體★

異構(gòu)體之間骨架剛?cè)嵝杂胁町愄际瞧婷畹脑由钊胝J(rèn)識含碳分子C6H6

阿司匹林的結(jié)構(gòu)式很多分子含有成環(huán)的碳原子官能團(tuán)的作用

官能團(tuán)是使含有它的分子產(chǎn)生特征的物理和化學(xué)性質(zhì)的特定原子排列基團(tuán)羧酸基團(tuán)使分子產(chǎn)生酸的特征，在水溶液中可以解離出H+官能團(tuán)的作用官能團(tuán)的作用官能團(tuán)的特殊性質(zhì)是藥物具有藥性的主要原因使分子能夠溶解在對細(xì)胞膜成分有重要意義的脂肪性化合物中產(chǎn)生藥性帶來副作用官能團(tuán)的作用阿司匹林的制備方法

水楊酸乙酸乙酰水楊酸阿司匹林達(dá)到作用位置后，上述反應(yīng)逆向發(fā)生官能團(tuán)的作用官能團(tuán)影響化合物在水中的溶解度有些藥物是水溶性的，有些是脂溶性的官能團(tuán)的作用阿司匹林布洛芬泰諾(對乙酰氨基酚)官能團(tuán)的作用轉(zhuǎn)化為鹽后，在水中溶解度更好，分子更穩(wěn)定、氣味小。偽麻黃堿的藥效是用于緩解充血。

偽麻黃堿偽麻黃堿的鹽阿司匹林的作用機(jī)理

荷爾蒙(hormone,激素),是由內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，隨著血液或組織液輸送到全身，控制身體的生長、新陳代謝、神經(jīng)信號傳導(dǎo)等。激素的作用機(jī)制是通過與細(xì)胞膜上或細(xì)胞質(zhì)中的專一性受體蛋白結(jié)合而將信息傳入細(xì)胞，引起細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列相應(yīng)的連鎖變化，最后表達(dá)出激素的生理效應(yīng)。激素的生理作用主要是：通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與水鹽代謝，維持代謝的平衡，為生理活動提供能量；促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常生長、發(fā)育及成熟，并影響衰老過程；影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動；促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過程；與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。

阿司匹林的作用機(jī)理前列腺素

造成發(fā)燒和腫脹；提高疼痛感覺的敏感度；阻止血管透析；調(diào)節(jié)胃酸和粘液的分泌；協(xié)助腎功能；當(dāng)疼痛性組織損害時(shí)，在局部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生前列腺素(PG)阿司匹林的作用機(jī)理阿司匹林的作用是阻斷環(huán)氧化酶COX的作用，同時(shí)抑制淋巴細(xì)胞活力，起到抗炎作用環(huán)氧化酶COX的作用是催化合成前列腺素(PG)阿司匹林的作用機(jī)理藥效表現(xiàn)

阻止前列腺素分泌，退燒消腫；抑制疼痛感受器，止痛；自身是脂溶性，因此可以進(jìn)入細(xì)胞膜，降低中風(fēng)和心臟病風(fēng)險(xiǎn)；降低結(jié)腸癌、胃癌和直腸癌的概率；減輕肌肉和關(guān)節(jié)發(fā)炎；阿司匹林布洛芬泰諾(對乙酰氨基酚)★

泰諾阻斷COX酶，但不作用淋巴細(xì)胞，僅退燒但不抗炎;★

布洛芬是比阿司匹林更好的止痛藥和退燒藥，副作用更小，抗炎活性是阿司匹林的5~50倍；其他NSAIDs阿司匹林等非甾體抗炎藥物(NSAIDs)為什么有副作用？環(huán)氧酶(COX)有2個異構(gòu)體COX-1和COX-2。COX-1是正常的細(xì)胞組成蛋白，維持體內(nèi)前列腺素的生理功能，包括胃腸粘膜的保護(hù)功能。COX-2是炎癥時(shí)COX的誘導(dǎo)形式，產(chǎn)生介導(dǎo)炎癥和疼痛的前列腺素。NSAIDs對炎癥的有效治療作用源于其對COX-2的抑制。而胃腸道穿孔、潰瘍、出血等不良反應(yīng)則歸于對COX-1的抑制。其他NSAIDs萬絡(luò)20世紀(jì)90年代后期，出現(xiàn)了很多抗COX2的新藥。萬絡(luò)（羅非昔布），是神經(jīng)和肌肉、骨骼系統(tǒng)藥?？捎糜诰徑夤顷P(guān)節(jié)炎癥狀和體征，緩解疼痛及原發(fā)性痛經(jīng)。1992年，COX2的晶體結(jié)構(gòu)被確定其他NSAIDs僅2003年，萬絡(luò)就銷售了25億美元！★

2005年8月19日，美國一家法院判定默沙東公司向一名“萬絡(luò)”使用者的家屬賠償2.53美元。法院認(rèn)為，“萬絡(luò)”導(dǎo)致這名服用者于2001年5月心臟病突發(fā)而死★英國《星期日泰晤士報(bào)》2005年8月21日報(bào)道，“萬絡(luò)”可能導(dǎo)致全球６萬人死亡。

然而，美國默沙東(MerckSharp&Dohme，MSD)于2004年９月決定在全球停止銷售此藥。其他NSAIDs現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)阿司匹林的發(fā)現(xiàn)及其結(jié)構(gòu)修飾體現(xiàn)了對藥物的設(shè)計(jì)?，F(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)青霉素及其他抗生素的發(fā)現(xiàn)和研究1928年英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大?弗萊明臨床有10種以上：盤尼西林G，氯唑西林、阿莫西林等二戰(zhàn)期間制備Penicillium方法大量出現(xiàn)有益的功效被優(yōu)化，副作用被減弱現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化被設(shè)計(jì)到不同藥物中，然后經(jīng)過考察，檢驗(yàn)它們的效果。

盤尼西林分子式阿莫西林分子式現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)

嗎啡藥效區(qū)域杜冷丁★

嗎啡分子復(fù)雜，難以合成；★

將嗎啡活性基團(tuán)—扁平苯環(huán)引入簡單的杜冷丁分子中，保持了麻醉效果，但藥效和成癮性均有所降低?，F(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)特定的官能團(tuán)控制藥物分子療效借助計(jì)算機(jī)模擬藥物和受體位點(diǎn)建造三維模型篩選新分子觀察功效借助組合化學(xué)方法制備“先導(dǎo)化合物”現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)最經(jīng)典的例子是磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)。偶氮化合物百浪多息注射進(jìn)入人體后可以抑制葡萄球菌的感染。研究發(fā)現(xiàn)百浪多息到體內(nèi)經(jīng)P-450酶催化還原可生成活性代謝物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成為了磺胺類抗菌藥的先導(dǎo)化合物百浪多息（Prontosil）磺胺類抗菌藥現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)30從紅豆杉樹皮中分離出的紫杉醇（Paclitaxel,Taxol）是一種二萜化合物類的抗癌藥。但紅豆杉樹生長慢，來源有限，紫杉醇含量低，約為0.01%，而且水溶性差。以它作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化得到半合成的多西紫杉（Taxotere），水溶性好，抗腫瘤作用比紫杉醇強(qiáng)1倍。多西紫杉（Taxotere）紅豆杉現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)沙利度胺（Thalidomide，反應(yīng)停）：一種鎮(zhèn)靜劑,可抑制嘔吐，緩解麻風(fēng)反應(yīng)，最近研究表明可用于治療癌癥。S-（-）左旋異構(gòu)體有強(qiáng)致畸作用R-（+）右旋異構(gòu)體即使劑量達(dá)400mg/kg，對小鼠也無致畸作用鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)烈致畸作用反應(yīng)停致畸事件現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成1956年進(jìn)入臨床并在市場試銷，1957年獲西德專利1959年12月，西德兒科醫(yī)生Weidenbach首先報(bào)告了一例女嬰的罕見畸形——海豹胎。至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國臺灣省)共報(bào)告了海豹胎1萬余例，畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)。藥品的檢驗(yàn)和批準(zhǔn)新藥是怎樣才能上市？藥品的檢驗(yàn)和批準(zhǔn)

從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)，一種新藥的產(chǎn)生平均需要12年左右的時(shí)間，耗資幾億~幾十億元人民幣！候選藥物的批準(zhǔn)幾率只有萬分之一！一旦出現(xiàn)安全問題，上市藥品將被撤出市場！藥品的召回藥物種類用途/治療召回年份原因瑞達(dá)減肥1997心臟瓣膜異常特非那丁抗組胺藥1998心臟功能異常息斯敏抗過敏藥1999心搏停止瑞澤林糖尿病2000肝功能損傷萬絡(luò)關(guān)節(jié)炎2004心搏停止/中風(fēng)部分美國近些年召回的處方藥1996-2005年，美國共有3608次藥品召回，其中處方藥召回2790次，非處方藥召回818次。藥品的召回特非那定(特非那丁)，商品名敏迪，用于季節(jié)性和非季節(jié)性過敏性鼻炎、蕁麻疹及枯草熱的治療。20世紀(jì)80年代初，由德國一家頗有名氣的藥廠開發(fā)成功，屬于第二代抗組胺藥，即俗稱“抗過敏藥”。它最大優(yōu)點(diǎn)是不會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，沒有嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用。藥品的召回事件：1989年，美國的一位婦女，在用藥第9天時(shí)，突發(fā)昏厥，經(jīng)醫(yī)生做心電圖檢查發(fā)現(xiàn)異常。以后，美國對這件事進(jìn)行聯(lián)機(jī)檢索，發(fā)現(xiàn)了類似病例。追查原因發(fā)現(xiàn)可能與用藥不當(dāng)有關(guān)。即可能是與紅霉素一類的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，或是與“酮康唑”等咪唑類抗真菌藥同時(shí)使用時(shí)，藥物與藥物之間引起了配伍禁忌所致。還有的是與用藥超量有關(guān)。此后不良反應(yīng)仍有陸續(xù)報(bào)告，僅美國就收到391份來自醫(yī)生的報(bào)告，其中包括了個別已引起致死的病例。藥品的召回美國、法國、意大利等一些西歐國家禁用該藥德國、丹麥等國則將“特非那定”從原來的非處方藥名單中“開除”出去，而改為憑醫(yī)生的處方用藥英國則介乎兩者之間，除改為處方藥外，還限制了用藥次數(shù)，另外還規(guī)定，該藥的費(fèi)用由患者自己掏腰包，不得在醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)用中報(bào)銷藥品的召回在我國“特非那定”仍然在臨床上應(yīng)用，而且被列為非處方藥，個人很容易在零售藥店購到。我國至今還未見有應(yīng)用“特非那定”有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。何時(shí)召回？藥品的召回我國的《藥品召回管理辦法》經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)審議通過，已于2007年12月10日正式公布施行。2007年12月，流感高發(fā)之際，美國默克公司在中國國內(nèi)主動召回可能受細(xì)菌感染的流感疫苗（普澤欣），是我國發(fā)布該《辦法》后的首例藥品召回事件。我國的藥品有召回制度么？藥品的召回事件：2010年10月9日，雅培公司宣布，減肥藥物“諾美婷”將撤出美國市場。隨即，國內(nèi)與“諾美婷”具有相同成分西布曲明的“曲美”也由太極集團(tuán)開始召回。西布曲明是一種中樞神經(jīng)抑制劑，具有興奮、抑食等作用，但同時(shí)有可能引起血壓升高、心率加快、肝功能異常等副作用，該藥可增加服用者患心臟病及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。此次事件的思考藥品的召回美國食品和藥物管理局(FDA)發(fā)文稱，因諾美婷會給服用者帶來患心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，該藥被責(zé)令撤出美國市場。這是一次主動召回的行為嗎？

2004年1月1日至2010年1月15日,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到西布曲明（曲美）相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告298例。此后，太極集團(tuán)聲稱產(chǎn)品“符合國家標(biāo)準(zhǔn)”，因此對此前長期服用曲美的消費(fèi)者沒有賠償計(jì)劃。國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFD