2022年醫(yī)學專題-第八章-細胞信號

復習(fùxí)下列哪種蛋白質不是在粗面內質網(wǎng)上合成的（）A抗體(kàngtǐ)B溶酶體膜蛋白C膠原蛋白D核糖體蛋白D第一頁，共九十八頁。復習(fùxí)下列小泡中，屬于網(wǎng)格蛋白有被小泡的是（）A吞噬泡B內質網(wǎng)出芽(chūyá)小泡C高爾基體順面出芽小泡D高爾基體反面出芽小泡D第二頁，共九十八頁。復習(fùxí)一種溶酶體貯存病是由于病人缺損N-乙酰葡萄糖胺磷酸轉移酶，而不能產(chǎn)生

，因而溶酶體酶在轉運時，不能被受體識別進入(jìnrù)溶酶體中，溶酶體中的生物大分子不能被降解。6-磷酸甘露糖第三頁，共九十八頁。復習(fùxí)判斷信號斑是一種特殊的信號“肽”，它通過形成二維結構來引導蛋白質的運輸。（)錯誤信號斑（signalpatch）：蛋白質合成后折疊時，在其表面由一定氨基酸序列排列(páiliè)形成的特定的三維結構。是蛋白質的分揀信號，可引導蛋白質抵達細胞特定部位。信號斑也是溶酶體酶的特征性信號。

第四頁，共九十八頁。第八章細胞信號

直到20世紀70年代中期(zhōngqī)，人們才開始真正意識到生物體要想保證細胞間的相互作用和協(xié)調一致，同樣需要有信號的傳輸或信息的交流。第五頁，共九十八頁。對于多細胞生命個體(gètǐ)細胞通訊是組織構建、協(xié)調生長和應激反應的基礎第六頁，共九十八頁。Cellcommunication一個細胞(xìbāo)發(fā)出的信息通過介質傳遞到另一個細胞(xìbāo)產(chǎn)生相應的反應Signalingpathwaysaretheinformationsuperhighwaysofthecell.第七頁，共九十八頁。細胞通訊的方式－I.分泌化學(huàxué)信號第八頁，共九十八頁。細胞通訊的方式－I.分泌(fēnmì)化學信號旁分泌對創(chuàng)傷或感染組織刺激細胞增殖以恢復功能具有重要意義(yìyì)內分泌激素分泌到血液自分泌常見于腫瘤細胞神經(jīng)信號實現(xiàn)電信號－化學信號－電信號的轉化和傳導第九頁，共九十八頁。細胞通訊(tōngxùn)的方式－II.接觸依賴多見于胚胎發(fā)育過程(guòchéng)例：神經(jīng)元細胞的分化第十頁，共九十八頁。總結(zǒngjié)細胞(xìbāo)通訊通過(tōngguò)化學信號接觸性依賴間隙連接內分泌旁分泌自分泌神經(jīng)傳導細胞內存在著多種信號轉導方式和途徑，各種方式和途徑間又有多個層次的交叉調控，是一個十分復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)。通過物理信號第十一頁，共九十八頁。細胞的信號(xìnhào)分子信號分子/胞外信使疏水性的，如親脂性信號、氣體信號直接跨膜進入(jìnrù)胞質，通過細胞內受體傳遞信號親水性的，如親水性信號經(jīng)過跨膜的信號轉換過程，將信號傳遞至胞內第十二頁，共九十八頁。胞外信使(xìnshǐ)的種類小分子神經(jīng)遞質或激素，如氨基酸或氨基酸衍生物，如谷氨酸鹽，甘氨酸，乙酰膽堿，腎上腺素，多巴寧（一種(yīzhǒnɡ)治腦神經(jīng)病的藥物），甲狀腺激素等。甾類化合物/類固醇激素，調控性別分化，妊娠，碳水化合物代謝，鈉鉀離子的分泌Eicosanoids（花生烯酸類物質），調控疼痛，血壓和凝血。各種多肽和蛋白質。尤其是跨膜蛋白。有些和胞外基質連通或是胞外基質的一部分，調控細胞分裂，分化，免疫應答，細胞凋亡等。第十三頁，共九十八頁。Receptor

受體：識別和選擇性結合信號分子的大分子（多為糖蛋白），能進行信號轉導，啟動一系列生物學反應。胞內受體細胞(xìbāo)表面受體多數(shù)受體分子帶有糖鏈第十四頁，共九十八頁。通過細胞(xìbāo)內受體介導的信號傳遞胞內受體識別并結合能透過質膜進入胞內的信號分子，如脂溶性激素激素激活的基因調控蛋白，構成細胞內受體超家族一般有三個結構域，中部的DNA結合結構域均具有高度保守(bǎoshǒu)的富含Cys鋅指結構存在于胞質或核內第十五頁，共九十八頁。通過細胞(xìbāo)內受體介導的信號傳遞這類受體所含氨基酸殘基數(shù)400-900不等。中部結構域是高度保守的富含Cys的區(qū)域，由70~80個氨基酸殘基組成2個鋅指結構的重復單位。類固醇激素、視黃酸、維生素D和甲狀腺素的受體在細胞核內。激素反應原件(yuánjiàn)：激素-受體復合物與基因特殊調節(jié)區(qū)第十六頁，共九十八頁。通過(tōngguò)細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞離子通道偶聯(lián)的受體介導神經(jīng)沖動的傳導G蛋白偶聯(lián)的受體cAMP信號通路磷脂酰肌醇信號通路該信號通路與膜泡與質膜的結合與融合、微管運動、蛋白質合成、核質轉運相關。與酶連接(liánjiē)的受體（具催化功能）酪氨酸激酶受體（RTKs）與細胞增殖、分化的調控有關第十七頁，共九十八頁。通過細胞表面受體介導的信號(xìnhào)跨膜傳遞離子通道耦聯(lián)的受體電位門離子通道Na+K+Ca2+Cl-配體門離子通道乙酰膽堿受體通道、單胺類受體通道等主要存在于神經(jīng)細胞(xìbāo)、肌肉細胞(xìbāo)或其他可興奮細胞(xìbāo)間的突觸信號傳遞(特有)信號分子為神經(jīng)遞質，受體本身也是離子通道的組成部分第十八頁，共九十八頁。電興奮傳導波沿神經(jīng)元質膜傳遞↓動作電位使門控離子通道打開（鈉離子/鉀離子等）↓軸突末梢細胞膜去極化：-60mV→30mV↓電位門控鈣離子通道打開，鈣離子進入細胞↓刺激突觸泡與突觸前膜融合↓釋放神經(jīng)遞質到突觸裂隙，與突觸后細胞的膜受體相互作用（注：僅少數(shù)神經(jīng)元之間的突觸為電突觸，大多數(shù)為化學突觸）↓突觸后細胞感受神經(jīng)遞質的受體一類是配體門控離子通道，將化學信號重新(chóngxīn)轉換為電信號；另一類通過信號轉導產(chǎn)生胞內信使。第十九頁，共九十八頁。受體一些受體擁有一個以上的配體結合位點（這些(zhèxiē)蛋白都是寡聚蛋白）有時候某一個配體的結合改變了下一個配體結合的親和力第二十頁，共九十八頁。通過細胞表面(biǎomiàn)受體介導的信號跨膜傳遞G蛋白偶聯(lián)的受體所介導的信號通路cAMP信號通路磷脂酰肌醇信號通路存在于所有(suǒyǒu)細胞表面第二十一頁，共九十八頁。G蛋白(dànbái)耦聯(lián)的受體（GPCRs）G蛋白偶聯(lián)的受體是細胞表面一條有7次跨膜α-螺旋的多肽存在于從酵母到高等植物到動物細胞中動物(dòngwù)基因組編碼了一個GPCRs的超家族與其結合的配體包括激素、神經(jīng)遞質、光子等第二十二頁，共九十八頁。第二十三頁，共九十八頁。G蛋白(dànbái)GTP結合(jiéhé)蛋白，由αβγ亞基組成，α亞基具GTP酶活性。具分子開關作用：α-GDP為“關”；α-GTP為“開”第二十四頁，共九十八頁。細胞內信號轉導過程(guòchéng)中兩類分子開關蛋白

蛋白質磷酸化和去磷酸化以及(yǐjí)G蛋白分子開關的研究，分獲1992、1994年諾貝爾獎第二十五頁，共九十八頁。信號(xìnhào)通路中的磷酸化與去磷酸化作用人類基因組編碼500種不同(bùtónɡ)的蛋白激酶和超過100種不同(bùtónɡ)的蛋白磷酸酶。細胞中約1/3的蛋白質與磷酸化作用有關第二十六頁，共九十八頁。GproteinG蛋白根據(jù)Gα亞基及其靶蛋白的不同分為Gs,Gq,Gi,G12/13Gs家族成員激活腺苷酸環(huán)化酶；而Gi亞基則抑制腺苷酸環(huán)化酶Gq家族成員激活PLCβG12/13的靶蛋白可能包括Ras的一個GTP酶激活蛋白，蛋白－酪氨酸激酶BTK和Src，磷酯酶D和蛋白激酶C。Βγ亞基也具有(jùyǒu)信號功能，他們的靶蛋白可能包括PLCβ、鉀離子通道、腺苷酸環(huán)化酶和IP3激酶第二十七頁，共九十八頁。cAMP信號通路(tōnglù)的組成第二十八頁，共九十八頁。Gs偶聯(lián)受體激活(jīhuó)腺苷酸環(huán)化酶第二十九頁，共九十八頁。腺苷酸環(huán)化酶跨膜12次的糖蛋白催化ATP生成cAMP（第二信使，正常為≤

10-6mol/L）cAMP的靶酶是蛋白激酶A，后者引起磷酸化級聯(lián)反應（快速應答）或轉入(zhuǎnrù)細胞核使基因活化（緩慢應答）第三十頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)20世紀50年代，美國，Verrderbilt大學，Earl.W.Southerland狗/兔肝臟2mm切片在磷酸緩沖液中溫育→腎上腺素/胰高血糖素刺激→產(chǎn)生葡萄糖葡萄糖是不是肝糖原分解產(chǎn)生的？還是肝細胞中原有的葡萄糖釋放產(chǎn)生的？分別(fēnbié)測定肝薄片細胞內葡萄糖和孵育液中葡萄糖濃度肝糖原可以分解；已存在的葡萄糖也能釋放，是以上兩種激素的綜合效果第三十一頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)32P標記中間產(chǎn)物，確定磷酸化酶為糖元分解的限速酶肝糖原減少時，葡萄糖濃度相應增加，但是1-磷酸葡萄糖和6-磷酸葡萄糖濃度也增加。Southerland認為該酶僅僅催化糖元分解，與糖元的合成無關(wúguān)，不是一個雙向的酶。這個見解直至10年以后，糖元合成酶被鑒定之后，才得到認同。第三十二頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)聚丙烯酰胺凝膠電泳，發(fā)現(xiàn)兩種酶，除了磷酸化酶之外，還有一種能使其失活的酶。兩種酶的分子量幾乎相等。推測磷酸化酶失活只涉及其分子量的微小變化(biànhuà)由于反應體系中無機磷酸的存在，并且在已知的糖生化代謝中無機磷酸的廣泛參與，推測酶蛋白的失活與磷酸有關。將提取出來的抑制磷酸化酶活性的酶，與有活性的磷酸化酶一起孵育，發(fā)現(xiàn)隨著磷酸化酶活性受到抑制，體系中的游離磷酸量顯著上升。于是證明了以上推測，并由此奠定了磷酸化分子開關的反應機理。進一步的32P標記實驗證明了：在以上兩種激素刺激肝切片的情況下，磷酸的參入量與磷酸化酶活性成正比。第三十三頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)當將肝切片裂解之后，以上反應的結果全部消失：激素不能誘導磷酸化酶的活化(huóhuà)。參照其他課題組的研究方法，加入ATP和Mg2+在反應體系中，磷酸化酶仍然不能活化在實驗過程中，發(fā)現(xiàn)離心后的上清對激素沒有反應，加入沉淀殘渣之后卻能夠激活磷酸化酶殘渣經(jīng)煮沸、紙層析，分離出一種耐熱因子，可以激活磷酸化酶。并且激素可以誘導該物質的含量升高。經(jīng)分析，此物質為單核苷酸。Lipkin實驗室將ATP經(jīng)Ba（OH）2水解也得到一種熱穩(wěn)定因子。第三十四頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)兩個實驗室均將提取出的物質寄給生化專家LeonHeppel教授，請他分析其分子結構。并由此確定生成該化合物的酶。LeonHeppel教授發(fā)現(xiàn)兩個實驗室的物質相同，并且是一種很簡單的化合物，但是，他僅僅提供了分析方法，而將兩個實驗室的樣品交換寄給對方，他期待這些年輕科學家能夠獲得激素(jīsù)代謝上的重大突破，而自己卻主動放棄了獲得諾貝爾獎的機會。兩個實驗室均采用LeonHeppel教授的方法，證明了該熱穩(wěn)定因子是cAMP。繼續(xù)通過層析純化出能夠催化cAMP生成的酶，并且受到激素誘導該酶活性升高。此酶廣泛存在于動物肝臟、心臟、骨骼肌、腎上腺及消化道粘膜中。第三十五頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)Southerland并不滿足，他認為cAMP的量在細胞中肯定不可能是恒定的，應該還存在降解cAMP的酶。否則激素的調節(jié)作用就不可能均衡(jūnhéng)。分離到降解cAMP的磷酸二酯酶。1965年，Southerland提出：含氮激素作用于細胞膜受體，激活細胞膜的腺苷酸環(huán)化酶，在細胞內催化ATP生成cAMP，由后者將激素攜帶的信息傳遞到細胞內。因其是激素作用的中介物，將激素成為“第一信使”，cAMP就成為“第二信使”。細胞內多種酶的活性是受到磷酸化調節(jié)的，因此cAMP的下游會產(chǎn)生多種生理效應。第三十六頁，共九十八頁。cAMP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)cAMP的下游產(chǎn)生不同的生理效應又受到了質疑。20世紀60年代以后，Southerland提出了確鑿的證據(jù)，證明不同肽類或蛋白質激素作用的特異性，取決于細胞膜的不同受體和cAMP引發(fā)的不同化學反應；不同激素、不同靶細胞內，酶反應系統(tǒng)有很大差別。1971年，獲得(huòdé)諾貝爾獎?，F(xiàn)已證明，高等動物幾乎所有的組織細胞都裝備了cAMP調節(jié)系統(tǒng)。粘液菌、海膽、果蠅和蛙類等低等動物也存在cAMP調節(jié)系統(tǒng)。該系統(tǒng)從原核細胞到高等哺乳動物的進化中具有高度保守性。第三十七頁，共九十八頁。cAMP發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的啟示選擇什么樣的科研課題？試驗的思路和實驗方案的確定也很關鍵要知道試驗過程中隨時會出現(xiàn)意想不到的結果，此時正確(zhèngquè)的推理是和反復的驗證是必不可少的。善于將個別試驗的結果歸納上升為一般性的理論對于科學家的要求：實第三十八頁，共九十八頁。cAMP發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的啟示為什么第二信使學說迅速獲得了諾貝爾獎？嚴謹?shù)乃季S和試驗不容置疑為相關(xiāngguān)研究提供了理論平臺第三十九頁，共九十八頁。第二信使學說(xuéshuō)親水性的胞外化學物質（第一信使）不能進入細胞，它作用于細胞表面受體，而導致產(chǎn)生胞內第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應，最后產(chǎn)生一定的生理效應。第二信使的降解使其信號作用終止。目前(mùqián)公認的第二信使(P223,圖8-3)cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3第四十頁，共九十八頁。第二信使－cAMP在細胞中的濃度(nóngdù)變化神經(jīng)細胞接受5-羥色胺后胞內的cAMP濃度。藍色表示(biǎoshì)低濃度；黃色為中濃度；紅色為高濃度。注意在109s后，神經(jīng)遞質存在并未使cAMP的濃度增加第四十一頁，共九十八頁。cAMP的靶酶——PKA不同細胞對PKA的應答(yìngdá)底物不同，從而產(chǎn)生不同的效應識別氨基酸序列：X-Arg-(Arg/Thr)-φ第四十二頁，共九十八頁。血糖(xuètáng)水平的調控第四十三頁，共九十八頁。信號(xìnhào)的終止信號轉導過程必需被及時(jíshí)終止才能防止不必要的錯誤。細胞終止某信號轉導過程的方式可能包括：細胞分泌胞外酶降解胞外信號分子受體與配體一同降解靶向降解過程的信號蛋白的激活細胞含有能夠逆轉信號過程的酶第四十四頁，共九十八頁。Gs偶聯(lián)受體激活(jīhuó)腺苷酸環(huán)化酶第四十五頁，共九十八頁。G蛋白(dànbái)-cAMP信號的終止激活的GPCR的胞內位點被一種特殊的激酶－Gprotein-coupledreceptorkinase(GRK)所識別并磷酸化一些稱為arrestins的蛋白質識別并結合(jiéhé)磷酸化的GPCR，競爭RPCR與G蛋白的結合位點。結果，G蛋白不會被繼續(xù)激活。GRKs本身也受磷酸化調節(jié)。將GRKs進行磷酸化修飾的酶同樣受到各種胞外信號的激活。第四十六頁，共九十八頁。G蛋白-cAMP信號(xìnhào)的終止Arrestin分子還與籠形蛋白相互作用，通過胞吞作用將磷酸化的GPCR攝入胞內。細胞可以將磷酸化的GPCR去磷酸化并使其重新返回質膜細胞也可以將磷酸化的GPCR運入溶酶體降解前一種方式和后一種方式的主要區(qū)別在于細胞是否在短時間內需要對配體發(fā)生(fāshēng)反應第四十七頁，共九十八頁。G蛋白-cAMP信號(xìnhào)的終止在細胞內還有環(huán)腺苷磷酸二酯酶（PDE），可降解cAMP抑制性激素與相應抑制型受體Ri結合(jiéhé)，偶聯(lián)抑制型三聚體G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低靶細胞cAMP水平第四十八頁，共九十八頁。G蛋白-cAMP信號(xìnhào)的終止激活的Gα亞基信號的終止有一個完全不同的機制Gα亞基自身帶有微弱的GTPase活性，可以(kěyǐ)將其結合的GTP分子緩慢降解成GDP同時使自身對信號脫敏感于是，信號的強度和持續(xù)性即依賴于GTP的水解速率regulatorsofGproteinsignaling(RGSs)能加強該信號的終止活性：其與Gα亞基亞基的相互作用可以增強其GTPase活性一旦GTP被水解稱為GDP，Gα亞基即與Gβγ亞基重新結合，回到原初狀態(tài)第四十九頁，共九十八頁。P259第五十頁，共九十八頁?；魜y病患者的癥狀是嚴重腹瀉，其主要原因就是霍亂毒素催化Gsα亞基ADP-核糖基化，致使小腸上皮細胞中cAMP水平增加100倍以上(yǐshàng)，導致細胞大量鈉離子和水分持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴重腹瀉和脫水。第五十一頁，共九十八頁。磷脂(línzhī)酰肌醇(phosphoinositide)信號轉導途徑第五十二頁，共九十八頁。磷脂(línzhī)酰肌醇信號通路磷脂(línzhī)酰肌醇循環(huán)途徑第五十三頁，共九十八頁。鈣信使(xìnshǐ)第五十四頁，共九十八頁。IP3與鈣信使(xìnshǐ)通路胞質基態(tài)Ca2+濃度約10-7mol/LIP3是水溶性分子，在胞內動員(dòngyuán)內源Ca2+（主要來自內質網(wǎng)）Ca2++CaM→Ca2+?CaM→活化靶酶鈣調蛋白激酶是重要的靶酶第五十五頁，共九十八頁。Ca2+作為(zuòwéi)胞內信使Ca2+在細胞生理活動中起到了重要作用。如肌肉收縮，細胞分裂，受精過程，分泌過程，神經(jīng)傳導,新陳代謝,基因轉錄,細胞運動等。在細胞特定部位(bùwèi)的Ca2+濃度被膜上的Ca2+泵或Ca2+通道所調節(jié)。胞質的靜息Ca2+濃度很低，一般為10-7M。而胞外或ER、液泡中的Ca2+濃度則達其10,000倍。

第五十六頁，共九十八頁。受精引起(yǐnqǐ)的海星卵Ca2+變化以10sec間隔拍攝的海星卵受精后的Ca2+分布藍色代表游離Ca2+的低濃度，而紅色代表高濃度從圖中可見，Ca2+從精子進入位置（箭頭(jiàntóu)處）產(chǎn)生，直至遍布整個卵細胞。第五十七頁，共九十八頁。Ca2+作為(zuòwéi)胞內信使作為第二信使，Ca2+與

cAMP的不同點在于：后者只被特定的蛋白激酶激活,Ca2+則可被各種各樣的胞內效應物激活，蛋白激酶僅僅為其中的一類在不同的細胞類型中,Ca2+可激活或抑制各種酶或轉運體系的作用,改變膜的離子透性,誘導膜融合,或改變骨架的結構(jiégòu)和功能。（240表8-3）以上功能并不是由Ca2+單獨實施的，而是必需依賴于各種鈣結合蛋白。第五十八頁，共九十八頁。植物細胞(xìbāo)對鈣濃度的調節(jié)在植物細胞中,鈣信使參予植物對光照(guāngzhào)、壓力、重力和植物激素的感應，如ABA等。第五十九頁，共九十八頁。TheroleofCa2+inguardcellchosure當ABA水平升高時，質膜Ca2+

通道打開，Ca2+

進入細胞（step1），并進一步增強了液泡貯存Ca2+

的釋放（step2）。胞質Ca2+

的瞬間上升導致內向K+

通道的關閉（step3a）和外向K+

通道的打開（step3b）。Cl-也和K+一起流出細胞。離子的輸出降低了細胞溶質的濃度，提高了保衛(wèi)細胞的水勢，導致水流(shuǐliú)出細胞，氣孔關閉。第六十頁，共九十八頁。Ca2+信號(xìnhào)的消除第六十一頁，共九十八頁。DG與PKC第六十二頁，共九十八頁。DG與PKCPKC是鈣離子(lízǐ)和磷脂酰絲氨酸依賴性激酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理作用既涉及許多細胞“短期生理效應”如細胞分泌、肌肉收縮等又涉及細胞增殖、分化等“長期生理效應”DG除了由PIP2系統(tǒng)生成之外，還可以由質膜上的磷脂酰膽堿斷裂生成。后者較PIP2系統(tǒng)生成的DG壽命長，可維持PKC的長期活性。第六十三頁，共九十八頁。G蛋白偶聯(lián)受體介導無數(shù)胞外信號的細胞應答(yìngdá)肽類激素、局部介質、神經(jīng)遞質、氨基酸或脂肪酸衍生物、哺乳類嗅覺、味覺、視覺受體等線蟲基因組19000個基因中大約編碼1000種不同的G蛋白偶聯(lián)受體第六十四頁，共九十八頁。G蛋白耦聯(lián)受體也能夠(nénggòu)刺激離子通道M-型乙酰膽堿受體在心肌細胞質膜上的工作(gōngzuò)模型P243，圖8-23視桿細胞中Gt蛋白耦聯(lián)的光受體（視紫紅質）誘導的陽離子通道的關閉P245，圖8-25第六十五頁，共九十八頁。與酶連接(liánjiē)的受體受體本身具酶活性胞外配體為可溶性或膜結合的多肽或蛋白類激素包括受體酪氨酸激酶（RTK）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶轉化生長因子-β的受體受體酪氨酸磷酸酯酶作用與RTK相反受體鳥苷酸環(huán)化酶心房排鈉肽（ANPs）的受體，導致血管平滑肌松弛和血壓下降；也接受(jiēshòu)NO的作用酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體第六十六頁，共九十八頁。Stepsintheactivationofareceptorprotein-tyrosinekinase(RTK)第六十七頁，共九十八頁。受體酪氨酸激酶(jīméi)的二聚化和自磷酸化第六十八頁，共九十八頁。受體酪氨酸激酶(jīméi)及RTK-Ras蛋白信號通路與RTK結合的蛋白均具有SH2（Src同源(tónɡyuán)區(qū)2）結構域，選擇性結合不同位點的磷酸酪氨酸殘基第六十九頁，共九十八頁。SH2結構域SH2結構域由大約(dàyuē)100個氨基酸組成由2個α螺旋和夾在其中的一個反向平行的β片層組成疏水核心象一個口袋/一個扁平的半球，識別并結合TRY的磷酸化位點第七十頁，共九十八頁。RTK-Ras蛋白信號(xìnhào)通路Ras蛋白為ras基因的產(chǎn)物，為一種190個氨基酸組成的GTP結合蛋白在許多真核細胞中，Ras蛋白是RTK信號通路的關鍵組分Ras蛋白具分子開關作用，其活化需結合GTP和GRF（鳥苷酸釋放因子）的參與(cānyù)；其鈍化需結合GDP和GAP（GTP酶活化蛋白）的參與第七十一頁，共九十八頁。例：RTK-Ras蛋白(dànbái)信號轉導途徑Ras蛋白為ras基因的產(chǎn)物，為一種190個氨基酸組成的GTP結合蛋白在許多真核細胞中，Ras蛋白是RTK信號通路的關鍵組分(zǔfèn)Ras蛋白具分子開關作用，其活化需結合GTP（紅色）其鈍化需結合GDP（藍色）第七十二頁，共九十八頁。TheGProteinCycle第七十三頁，共九十八頁。Ras水解GTP的能力比Gα至少慢100倍。GAP－GTPase-activatingprotein/GTP酶活化蛋白，增強Ras水解GTP的能力因而鈍化了Ras。GEF（guaninenucleotide-exchangefactor）活化RasRas-GTP存在時間不超過1sec，可見其向下游的信號傳遞是脈沖式的。在25%-30%的人腫瘤中發(fā)現(xiàn)異常的Ras蛋白，其12位或61位的val由gly取代，致使(zhìshǐ)GAP無法結合，向其下游不停頓地發(fā)送信號，引起過度增殖。第七十四頁，共九十八頁。RAS途徑(tújìng)第七十五頁，共九十八頁。Ras激活(jīhuó)的激酶磷酸化級聯(lián)反應第七十六頁，共九十八頁。TheStepsofaGeneralizedMAPKinaseCascadeMAP－mitogen-activatedprotein(有絲分裂活化原蛋白)ERK－extracellular-signal-regulatedkinases（胞外信號(xìnhào)調節(jié)）第七十七頁，共九十八頁。ADiversityofSignalingProteins(a)Grb2為含SH2結構域的接頭蛋白，連接激活的生長因子RTK和SOS,后者激活其下游(xiàyóu)的Ras蛋白(b)IRS為含有PTB結構域的停泊蛋白，識別并與激活的受體結合后，受體將其磷酸化，以便為其他蛋白的結合進一步提供磷酸化位點(c)STAT為轉錄因子家族的成員，它們在免疫應答中起重要作用。STAT蛋白含有SH2結構域和Tyr磷酸化位點，后者允許其他STAT蛋白與之結合。被募集的STAT蛋白磷酸化后形成二聚體(d)一系列含SH2結構域的信號酶的結合第七十八頁，共九十八頁。通過(tōngguò)細胞表面受體介導的信號傳遞結合并識別(shíbié)不能跨膜的信號物質第七十九頁，共九十八頁。P226第八十頁，共九十八頁。體會親水性信號(xìnhào)相關的信號(xìnhào)轉導通路受體胞外側與配體產(chǎn)生應答→胞內側構象改變→激活細胞內的某些能感應該受體構象變化的蛋白分子開關的響應第二信使的參與(cānyù)信號的級聯(lián)放大信號的熄滅整個信號轉導過程大多依賴于蛋白-蛋白的相互識別與作用，這種相互作用是靠蛋白質模式結合域所特異性介導的。第八十一頁，共九十八頁。蛋白質模式結合域參與信號(xìnhào)轉導的蛋白具有某種特征結構域，該結構域被上游信號(xìnhào)或蛋白激活后，其構象被下游蛋白所識別，與下游蛋白相匹配的特征結構域進一步結合，如此級聯(lián)進行，形成信號(xìnhào)轉導通路中的特征蛋白質復合體，成為某些信號(xìnhào)轉導過程的結構基礎。第八十二頁，共九十八頁。NO作為氣體(qìtǐ)信號分子進入靶細胞NO是一種自由基性質的氣體，具脂溶性NO極不穩(wěn)定，半衰期只有(zhǐyǒu)2-30s，只能在組織中局部擴散第八十三頁，共九十八頁。NO作為氣體信號分子(fēnzǐ)進入靶細胞血管內皮細胞和神經(jīng)元是NO的生成細胞NO可產(chǎn)生于人體多種細胞：巨噬細胞；白細胞NO生成后快速透過(tòuɡuò)脂雙層到達臨近靶細胞發(fā)揮作用NO受體：鳥苷酸環(huán)化酶；催化形成cGMPcGMP作為第二信使，激活其靶酶：蛋白激酶GPKG下游生理效應：血管平滑肌舒張；調節(jié)血壓；參與大腦學習、記憶的長時程增強效應的信號轉導；參與痛覺、感覺傳遞；參與神經(jīng)元對泌尿生殖系統(tǒng)的控制；抗擊侵入人體的微生物；阻止癌細胞擴散第八十四頁，共九十八頁。硝酸甘油能用于治療心絞痛患者硝酸甘油在體內轉化成為NO，可舒張(shūzhāng)血管，從而減輕心臟負荷和心肌的需氧量。第八十五頁，共九十八頁。Convergence,DivergenceandCrosstalk——信號的整合(zhěnɡhé)與控制

Signalscanbepassedbackandforthbetweendifferentpathways,aphenomenonknownascrosstalk.信號通路之間的調控是復雜的，組成一個貫通的網(wǎng)絡。細胞對這個(zhège)網(wǎng)絡具有自我修復和補償?shù)哪芰?。第八十六頁，共九十八頁。Convergence,DivergenceandCrosstalk——信號的整合(zhěnɡhé)與控