4-藥物不良反應(yīng)幻燈片

第四章藥物不良反應(yīng)西安醫(yī)學(xué)院藥劑教研室Contents藥物不良反應(yīng)的基本概念藥物不良反應(yīng)的類型及原因藥物不良反應(yīng)的識別與監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的防治原則第一節(jié)基本概念1、藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactionsADR)：

WHO：正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。

SFDA:合格藥品在正常用法和用量時，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)、有害或不期望產(chǎn)生的反應(yīng)藥物的雙重作用藥理作用

不良反應(yīng)不良反應(yīng)是伴隨正常藥物治療的一種風(fēng)險環(huán)丙沙星致皮下出血（adversereaction,ADR）藥物不良反應(yīng)包括副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、三致作用不包括超量服用、藥物濫用、偽劣藥品、差錯事故ADR≠質(zhì)量事故ADR≠醫(yī)療事故ADR≠醫(yī)療責(zé)任2、藥源性疾?。篸ruginduceddiseases

與不良反應(yīng)的區(qū)別：不限于正常的用法和藥量包括過量、誤用藥物一、基本概念3、藥物不良事件（adversedrugevent,ADE）指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥物有因果關(guān)系。多數(shù)情況下，不良事件與用藥在時間上相關(guān)聯(lián)有利于進一步明確其與藥物的因果關(guān)系在新藥安全性評價中具重要意義一、基本概念誤用、差錯等藥品不良反應(yīng)質(zhì)量問題不良事件藥物不良事件4、非預(yù)期不良反應(yīng)：是指不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)這類不良反應(yīng)在上市前的臨床試驗中未被認(rèn)識，往往在上市后造成損害，是上市后ADR監(jiān)測的重要內(nèi)容——“新的藥物不良反應(yīng)”一、基本概念5、信號——指關(guān)于一種不良事件與某一藥品間可能存在因果關(guān)系的報道信息意義——供進一步研究，使ADR得到早期警告通常需2個以上合格的ADR個案報告才能形成一個信號《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》中采用的術(shù)語“可疑不良反應(yīng)”是指懷疑而末確定的不良反應(yīng)，與信號的概念相近一、基本概念6、嚴(yán)重不良事件(seriousadverseevent，SAE)：1）死亡2）立即威脅生命3）導(dǎo)致持續(xù)性或明顯的殘疾或機能不全4）導(dǎo)致先天異?；蚍置淙毕?）引起身體損害而導(dǎo)致住院治療或延長住院時間發(fā)生24小時內(nèi)向有關(guān)部門通報一、基本概念環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎

近幾十年發(fā)生的重大藥害事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺(反應(yīng)停）該藥在17個國家共引起海豹肢畸形兒一萬多人。2.含汞藥物與肢端疼痛?。?939-1948年僅英國死于含汞藥物中毒的兒童585人。3.三苯乙醇與白內(nèi)障：幾十萬服藥人中發(fā)生白內(nèi)障的約有1000多人。海豹樣畸形4.氨基比林與白細(xì)胞減少癥:1931-1934年僅美國死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。5.孕激素（黃體酮）與女嬰外生殖器男性化：1939-1950在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達600多人。6.己烯雌酚與少女陰道癌：

1971-1972年，僅2年美國收集8-25歲的陰道癌患者91名，其中49名患者的母親在孕期肯定服用過己烯雌酚。7.替馬沙星事件：截至1992年6月，F(xiàn)DA收到318例不良反應(yīng)病例包括溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、急性腎衰、肝損傷等8.拜斯亭事件：1997年上市，1999年進入中國，2001年8月從全球市場撤出全球共收到52例拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解致死的報告。9.四咪唑致遲發(fā)性腦病，引起腦炎2萬多例（1986年）。10.1990年我國有致聾兒童180余萬人，其中藥物所致耳聾占60%，約100萬人，并以每年2－4萬人的速度遞增。11.龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害12.欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13.齊二藥事件

乙雙嗎啉—白血病清開靈注射液—過敏反應(yīng)雙黃連注射液—過敏反應(yīng)苯甲醇—兒童臂攣縮癥

……隨著上市藥品數(shù)量的不斷增加，藥物不良反應(yīng)呈上升趨勢后果：給患者帶來痛苦，延長住院或治療時間，增加醫(yī)療費用，造成社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)——正確認(rèn)識藥物的兩重性，掌握ADR發(fā)生的規(guī)律和防治措施，提高藥物的安全性和有效性三、藥物不良反應(yīng)的組成1）副作用(sideeffect)藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的藥理作用由藥物固有的藥理作用所產(chǎn)生，隨用藥目的不同，副作用可轉(zhuǎn)換原因：藥物選擇性低，作用廣泛三、藥物不良反應(yīng)的組成2）毒性作用(toxiceffect)藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。急性毒性：劑量過大，多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。慢性毒性：長期應(yīng)用，多發(fā)生在肝臟、腎臟、骨髓、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)。減少劑量或縮短給藥時間可以防止毒性反應(yīng)的發(fā)生如：非那西丁致嚴(yán)重腎損害，關(guān)木通引起的泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)三、藥物不良反應(yīng)的組成3）后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)稱后遺效應(yīng)。多指難以恢復(fù)的效應(yīng)和不可逆的器官損害短暫的——如巴比妥類催眠藥物在次晨引起的宿醉現(xiàn)象持久的——如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退三、藥物不良反應(yīng)的組成4）依賴性(dependence):

反復(fù)使用某種藥物后，如果停藥可能出現(xiàn)一系列的癥候群，從而使病人強烈要求繼續(xù)服用該藥

精神依賴性、身體依賴性如嗎啡、杜冷丁三、藥物不良反應(yīng)的組成5）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

是藥物引起的一類遺傳學(xué)異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個體。多與機體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻有關(guān)。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷時，服用磺胺、伯氨喹致嚴(yán)重的溶血性貧血。三、藥物不良反應(yīng)的組成6）變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):也稱過敏反應(yīng)，某些藥物引起少數(shù)過敏體質(zhì)者所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。一般分為四型Ⅰ型：速發(fā)型，如過敏性休克Ⅱ型：細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型Ⅲ型：免疫復(fù)合物型或血管炎型，如血清病反應(yīng)、藥物熱Ⅳ型：遲發(fā)型，如皮疹三、藥物不良反應(yīng)的組成7）致癌、致畸和致突變作用（三致）：

致癌作用(carcinogenesis)藥物造成DNA或染色體損傷，使抑癌基因失活或原癌基因激活，導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的作用。乙雙嗎琳誘發(fā)白血病已烯雌酚引起少女陰道癌7）致癌、致畸和致突變作用（三致）：致畸作用(teratogenesis)藥物通過妊娠母體進入胚胎干擾正常胚胎發(fā)育，導(dǎo)致胎兒發(fā)生永久性形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的作用；妊娠3周~3月末最危險。沙立度胺致海豹兒畸形孕激素致女嬰外生殖器男性化三、藥物不良反應(yīng)的組成7）致癌、致畸和致突變作用（三致）：致突變作用藥物損傷DNA、干擾DNA復(fù)制所引起的基因變異或染色體畸變突變?nèi)绨l(fā)生在生殖細(xì)胞，可導(dǎo)致遺傳性缺損。這種缺損可以出現(xiàn)在第一代子代，也可能成為隱性性狀，只有當(dāng)兩個具有由藥物引起的突變個體結(jié)婚后的子代才有明顯表現(xiàn)突變?nèi)绨l(fā)生在體細(xì)胞，可使組織細(xì)胞產(chǎn)生變異而發(fā)生惡性腫瘤已確認(rèn)有致突變作用的藥物有抗癌藥烷化劑、咖啡因等三、藥物不良反應(yīng)的組成第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的類型和原因第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的類型和原因根據(jù)藥物不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類1.A型藥物不良反應(yīng)（typeAadversedrugreactions)，與藥物劑量有關(guān)2.B型藥物不良反應(yīng)（typeBadversedrugreactions)，與藥物劑量無關(guān)一、藥物不良反應(yīng)的類型A型不良反應(yīng)（量變型異常）由于藥物的藥理作用過強所致與藥物的劑量有直接關(guān)系，其嚴(yán)重程度與劑量成正比一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低藥物副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、不耐受性、撤藥反應(yīng)等如：鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性不良反應(yīng)隨劑量增加而加重B型不良反應(yīng)（質(zhì)變性異常）與正常藥理作用無關(guān)與藥物的劑量無關(guān)不可預(yù)測，發(fā)生率低，但死亡率高變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、三致作用如：氯霉素引起的再生障礙性貧血，青霉素引起過敏性休克如：先天性缺乏血漿假性膽堿酯酶的患者，在應(yīng)用琥珀膽堿時容易出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼肌松弛、呼吸抑制A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點類型A型B型劑量依賴性相關(guān)不相關(guān)可預(yù)見性可不可發(fā)生率高低死亡率低高發(fā)現(xiàn)時期上市前上市后肝腎功能不全時毒性增加不影響治療減量或停用停用3.C型ADR:

是一種劑量和時間依賴性不良反應(yīng)，該類反應(yīng)發(fā)生緩慢，與劑量逐漸累積有關(guān)，發(fā)生率低。4.D型ADR:

是一種時間依賴性的遲發(fā)性ADR，發(fā)生率低，與藥物劑量有關(guān)，隨著藥物的應(yīng)用其效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。如三致。5.E型ADR:

屬撤藥反應(yīng)，發(fā)生停藥后，發(fā)生率低。如嗎啡的戒斷癥狀，糖皮質(zhì)H，β阻滯劑。6.F型ADR:

屬治療意外失敗型，與劑量有關(guān)，藥物之間的相互作用導(dǎo)致，發(fā)生率高。第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別和監(jiān)測一、藥物不良反應(yīng)的識別人——藥物——不良事件因果關(guān)系藥物不良反應(yīng)其他因素造成ADR的識別正確與否，直接關(guān)系到病人目前及將來的治療，以及對藥物的正確評價和新藥研究進展第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別和監(jiān)測藥物ADR的識別要點：1）藥物治療和ADR的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后順序藥物ADR的潛伏期——從用藥開始到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔A型藥物ADR取決于藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)過程（Cmax）B型藥物ADR取決于變態(tài)反應(yīng)的類型（速發(fā)型、遲發(fā)性）第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別和監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的識別要點：2）符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性A型藥物ADR是藥物原有作用的過度延伸和增強，可從藥理作用來預(yù)測（如：降糖藥、抗凝藥）B型藥物ADR與藥理作用無關(guān)，需要與非藥物因素鑒別ADR鑒別時應(yīng)輔以特殊化檢驗和血藥濃度測定第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別和監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的識別要點：3）有關(guān)文獻報道4）去激發(fā)反應(yīng)撤藥的過程即為去激發(fā)5）再激發(fā)反應(yīng)再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物ADR是否再現(xiàn)，從而驗證藥物與ADR之間是否有因果關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)新藥：上市五年以內(nèi)的藥品（包括進口不足五年的藥品）老藥：即五年以上的藥品，報告新的、嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)。ADR的報告范圍ADR的報告時限一般藥品不良反應(yīng)病例，逐級、定期報告，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)之日起3個月內(nèi)完成上報工作；新的或嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)病例，應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告；死亡病例立即報告。主要的藥物ADR監(jiān)測方法：1、自發(fā)呈報系統(tǒng)指國家或地區(qū)設(shè)有專門的ADR監(jiān)測中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物ADR報告，并反饋相關(guān)信息。優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣、無時間限制，經(jīng)濟、便于推廣，能及早發(fā)現(xiàn)潛在的藥物不良反應(yīng)信號。缺點：會出現(xiàn)不報和漏報。黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）自1961年“反應(yīng)?！笔录?，英國于1963年設(shè)立藥品安全委員會。1964年以來實行ADR自發(fā)呈報制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性。黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務(wù)將有關(guān)藥物的任何不良反應(yīng)上報CSM，對老藥報嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)，對新藥要求報所有不良反應(yīng)，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經(jīng)專家評定，決定對報告取舍，有意義的報告儲存電腦。重要的結(jié)論經(jīng)小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報全國。黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）黃卡優(yōu)點：1.可使監(jiān)測工作永久性地開展下去；2.信息廣泛且具代表性；3.耗資少缺點：1.易受呈報者主觀偏見影響，漏報嚴(yán)重；2.不能提供用藥總?cè)藬?shù)；3.不能代表真正的反應(yīng)發(fā)生數(shù)，無法計算發(fā)生率如雌激素誘發(fā)血栓栓塞，心得寧引起眼－皮膚－粘膜病變都由此系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。主要的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法：2、醫(yī)院集中監(jiān)測指在一定時間和范圍內(nèi)，根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄特定藥物的使用和藥物ADR的發(fā)生情況病人源性監(jiān)測：即以病人為線索了解用藥及藥物ADR情況藥源性監(jiān)測：即以藥物為線索，對某一種或幾種藥物的ADR進行考察主要的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法：3、病例對照研究調(diào)查發(fā)生了ADE的人群和未發(fā)生人群，了解過去有無使用過某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比，以驗證藥物與此ADE之間的因果關(guān)系優(yōu)點：能迅速進行，費用低缺點：易出現(xiàn)資料偏差，在資料不全時，難以選擇對照主要的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法：4、隊列研究對曾暴露于某特殊藥物的人群和未暴露人群中發(fā)生一種或多種ADR的頻率進行比較。前瞻性研究：能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料?；仡櫺匝芯浚河脕矸治觥⒋_定藥物最常見的ADR、各種ADR的發(fā)生率、促進不良反應(yīng)發(fā)生的因素。主要的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法：5、記錄聯(lián)結(jié)以一種獨特的方式把人的出生、死亡、婚姻、住院和處方等檔案記載聯(lián)結(jié)起來，可能從中發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。記錄聯(lián)結(jié)能監(jiān)測大量的人群，并可能研究罕用藥物和罕見的不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率，也能避免回憶偏倚。缺點：需要依賴一些已成熟、專門的系統(tǒng)，而系統(tǒng)的建立需要昂貴的費用

不良反應(yīng)

藥物

發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊研究自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則一、藥物不良反應(yīng)的預(yù)防原