醫(yī)學抗腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用進展課件

腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展1引言自1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準了19個此類新型藥物，而同期在美獲準上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項引言自1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準2近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶3內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述4一、靶向治療藥物概述一、靶向治療藥物概述5什么是靶向治療？

在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。什么是靶向治療？在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌6不同抗腫瘤藥物作用機制不同抗腫瘤藥物作用機制7傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷81234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶9靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病灶靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺10理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合11腫瘤治療的新靶點腫瘤治療的新靶點12具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型13FDA批準上市的靶向藥物FDA批準上市的靶向藥物14目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物15二、靶向藥物分類及代表藥物簡介二、靶向藥物分類及代表藥物簡介16（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準按照分子量大小分類1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：1)單克隆抗體：如利妥昔單抗2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度4)其他：硼替佐米（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準17（二）各類概述及代表藥物簡介

1、單克隆抗體（二）各類概述及代表藥物簡介

1、單克隆抗體181986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。1986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(mu19FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細胞白血病倍伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的20單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛21單克隆抗體的結(jié)構(gòu)單克隆抗體的結(jié)構(gòu)22單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：23單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細胞的競爭作用??；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；24單抗治療腫瘤的生物學基礎(chǔ)1）與靶細胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測表明，抗體藥物對腫瘤靶細胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。----治療基礎(chǔ)2）對靶細胞的選擇性殺傷：體外試驗，顯示對腫瘤靶細胞選擇性殺傷。----治療依據(jù)。3）特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。----靶向性治療4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動物試驗結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強療效和降低毒性。----增效減毒單抗治療腫瘤的生物學基礎(chǔ)1）與靶細胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡25單克隆抗體抗腫瘤機制

單克隆抗體抗腫瘤機制

26單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對妊娠及哺乳期婦女、嚴重骨髓抑制者、過敏或敏感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對妊娠及哺乳期婦女、嚴重骨髓抑27單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無明顯藥物相互作用。單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較28單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實體瘤的細胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴；4）腫瘤細胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表著治愈腫瘤。單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后29代表藥物臨床應(yīng)用代表藥物臨床應(yīng)用30

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克31利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）和補體介導(dǎo)的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導(dǎo)B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。

利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨32復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標準CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。臨床適應(yīng)癥復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞33用法用量成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。用法用量成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，34用藥注意事項利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴重性。滴注利妥昔單抗前開始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。用藥注意事項利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。35

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽汀）-抗HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?61）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

臨床適應(yīng)癥1）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；臨床適應(yīng)癥37用法用量初次負荷劑量：建議本品的初次負荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。

用法用量初次負荷劑量：建議本品的初次負荷量為4mg/kg，38用藥注意事項（1）治療前檢測HER-2是否過度表達。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。用藥注意事項（1）治療前檢測HER-2是否過度表達。39用藥注意事項（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當嚴重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強心苷類藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。用藥注意事項（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應(yīng)停藥。40

2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體2004年2月26日上市，是一種表皮生長41（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應(yīng)癥（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替42用法用量推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。維持劑量為一周250mg/m2，滴注時間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。用法用量43應(yīng)用注意事項使用前應(yīng)進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2um或0.22um微孔徑過濾器進行過濾。輸注結(jié)束時必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。應(yīng)用注意事項使用前應(yīng)進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者44（二）各類概述及代表藥物簡介

2、小分子酪氨酸激抑制劑（二）各類概述及代表藥物簡介

2、小分子酪氨酸激抑制劑451980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(46蛋白酪氨酸激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學效應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、黏附、運動和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個亞家族，其中20個亞家族共58種為受體型，10個亞家族共32種為非受體型。蛋白酪氨酸激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（A47表皮生長因子受體（EGFR）簡介EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細胞信號通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細胞生長失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點。表皮生長因子受體（EGFR）簡介EGFR-TK是RTK家族的482002至2009年美國和歐洲共批準上市了10個抗腫瘤激酶抑制劑，占同時批準30個抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學結(jié)構(gòu)不同，抑制細胞內(nèi)信號通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9％-18％，而且會引起腫瘤細胞的耐藥。因此，單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果2002至2009年美國和歐洲共批準上市了10個抗腫瘤激酶抑49細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑?；谶@一原因，目前研發(fā)熱點主要集中在多靶點酪氨酸激酶抑制劑。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游50[醫(yī)學]抗腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用進展課件51目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu)目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu)52DNAEGFR抑制劑作用機制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKI??SignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasis?R,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibodyDNAEGFR抑制劑作用機制MembraneExtrace53代表藥物臨床應(yīng)用代表藥物臨床應(yīng)用54

2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療B55伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼阻斷

ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體56臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(57用法用量開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服。宜在進餐時服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。用法用量開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲58劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應(yīng)，已取得的血液學反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應(yīng)（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴重程度調(diào)整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量59中性粒細胞或血小板減少時劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300mg/日。2）α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時再恢復(fù)用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復(fù)用藥時劑量減至300mg/日。

中性粒細胞或血小板減少時劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出60用藥注意事項大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴重水潴留，因此建議定期監(jiān)測體重。水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ瑢@些患者用本藥要謹慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個月宜每周查1次全血象，第2個月每2周查1次，以后每2－3個月查1次。開始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。用藥注意事項大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴重水潴留，612002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）62臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。3）吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺63用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，64注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明65

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應(yīng)用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物作用機制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年166治療不能手術(shù)的晚期腎細胞癌。治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。臨床適應(yīng)癥臨床適應(yīng)癥67用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。治療時間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。用法用量推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4g，每日兩次68用藥注意事項高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)，多為1到2級，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。

用藥注意事項高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。69（二）各類概述及代表藥物簡介

3、抗腫瘤血管生成藥（二）各類概述及代表藥物簡介

3、抗腫瘤血管生成藥70上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依71經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA72血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基底膜遷移中的內(nèi)皮細分裂中的內(nèi)皮細胞血管發(fā)生中內(nèi)皮細胞的激活、分裂及遷移內(nèi)皮細胞血管腔外膜細胞基73目前認為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認為是目前作用最強的促血管內(nèi)皮細胞分裂原形成因子，其表達水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。目前認為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(M74血管生成的“開關(guān)”血管生成的“開關(guān)”75抗血管生成治療的理論基礎(chǔ)抗血管生成治療的理論基礎(chǔ)76作用機制抗血管生成機制有待于進一步澄清，目前研究認為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；Ｒ豁楆P(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細胞凋亡增加。據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細胞對后續(xù)的細胞毒治療變得更敏感。作用機制抗血管生成機制有待于進一步澄清，目前研究認為：77抗血管生成藥分類1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競爭結(jié)合VEGF受體細胞外區(qū)的單抗；對抗細胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對VEGFR細胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。3)針對血管基底膜和細胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物．如沙利度胺?？寡苌伤幏诸?)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競78骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢針對性強不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜較廣骨髓毒副作用輕抗血管生成藥臨床優(yōu)勢針對性強不易產(chǎn)生耐藥抗瘤譜79抗血管生成藥的缺點難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時間和劑量尚未確定；治療獲益時間短暫；有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳?？寡苌伤幍娜秉c難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；80代表藥物臨床應(yīng)用代表藥物臨床應(yīng)用81貝伐單抗是第一個FDA批準進入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標準化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時與標準化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。┛膳cVEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷貝伐單抗是第一個FDA批準進入臨床的抗血管生成靶向制劑。貝伐82貝伐單抗作用機制貝伐單抗作用機制831）2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個批準上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國FDA批準將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。臨床適應(yīng)癥1）2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-F84有人在探索貝伐單抗應(yīng)用的新適應(yīng)證。新近完成的一項II期臨床試驗結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的應(yīng)勝前景，值得進一步研究。另有報道表明，貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物。針對星狀細胞癌的藥物臨床試驗結(jié)果也提示，常規(guī)化療藥物聯(lián)用貝伐單抗可獲得較好的療效，但建義需進行一步試驗，以確定最終的療效。有人在探索貝伐單抗應(yīng)用的新適應(yīng)證。新近完成的一項II期臨床試85用法用量僅供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展。貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時間應(yīng)超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。無需因為患者的年齡或性別做劑量調(diào)整。用法用量僅供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈86用藥注意事項最嚴重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴重不良反應(yīng)(NCI-CTC3-4級)為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。用藥注意事項最嚴重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高87恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。作用機制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的MDR，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

重組人血管內(nèi)皮抑素（rh-endostatin，恩度）恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2088臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細胞肺癌患者。臨床實踐中，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細89用法用量重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。與NP化療方案聯(lián)合給藥時，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進行2～4個周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當延長使用恩度的用藥時間。用法用量重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入90注意事項在臨床使用時，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過程中應(yīng)定期進行心電檢測。常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。

注意事項在臨床使用時，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物91三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題92

需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進展

用于CML，有效期較長，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個月失效厄洛替尼片中位有效時間8個月。所有靶向藥物，緩解時間有限。

需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進展

用于CML93價格昂貴每月花費在2-10萬之間。研發(fā)代價高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機率是百萬分之三～百萬分之零點零三。銷售價格高：吉非替尼0.25mg*10片/合5260元/合

重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg/支1066元/支厄羅替尼150mg*30粒/瓶19800元/瓶貝伐單抗400mg:16ml/盒30000元

價格昂貴每月花費在2-10萬之間。94毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞。靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。此外，靶向抗腫瘤藥物長期應(yīng)用對機體的影響也不容忽視。已有報道，吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難；埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細胞功能低下，甚至影響體液免疫功能毒性靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細胞。95分子靶標策略分子靶標策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個機體對疾病和藥物的作用。針對某一分子為靶標而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標策略忽略了藥物靶標除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。分子靶標策略分子靶標策略過分強調(diào)某一生物分子在病理過程中的作96靶點相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細胞肺癌治療的四個國際大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結(jié)果而告終，完全不能增加化療藥物的療效。靶點相同、治療結(jié)果不同西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，97腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展98引言自1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準用于治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準了19個此類新型藥物，而同期在美獲準上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項引言自1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準99近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑2000s靶向治療、診療個體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶100內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題內(nèi)容提要一、靶向治療藥物概述101一、靶向治療藥物概述一、靶向治療藥物概述102什么是靶向治療？

在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。什么是靶向治療？在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌103不同抗腫瘤藥物作用機制不同抗腫瘤藥物作用機制104傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷1051234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點1234選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶106靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病灶靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺107理想的靶向抗腫瘤藥物

與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合108腫瘤治療的新靶點腫瘤治療的新靶點109具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達是一種對惡性表型110FDA批準上市的靶向藥物FDA批準上市的靶向藥物111目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物112二、靶向藥物分類及代表藥物簡介二、靶向藥物分類及代表藥物簡介113（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準按照分子量大小分類1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：1)單克隆抗體：如利妥昔單抗2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度4)其他：硼替佐米（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標準114（二）各類概述及代表藥物簡介

1、單克隆抗體（二）各類概述及代表藥物簡介

1、單克隆抗體1151986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。1986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(mu116FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細胞白血病倍伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達的乳腺癌FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的117單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛118單克隆抗體的結(jié)構(gòu)單克隆抗體的結(jié)構(gòu)119單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：120單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細胞的競爭作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；121單抗治療腫瘤的生物學基礎(chǔ)1）與靶細胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測表明，抗體藥物對腫瘤靶細胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。----治療基礎(chǔ)2）對靶細胞的選擇性殺傷：體外試驗，顯示對腫瘤靶細胞選擇性殺傷。----治療依據(jù)。3）特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。----靶向性治療4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動物試驗結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強療效和降低毒性。----增效減毒單抗治療腫瘤的生物學基礎(chǔ)1）與靶細胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡122單克隆抗體抗腫瘤機制

單克隆抗體抗腫瘤機制

123單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對妊娠及哺乳期婦女、嚴重骨髓抑制者、過敏或敏感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則1）對妊娠及哺乳期婦女、嚴重骨髓抑124單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴重的過敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無明顯藥物相互作用。單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較125單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實體瘤的細胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴；4）腫瘤細胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表著治愈腫瘤。單克隆抗體治療實體瘤存在的難題1）嵌合型單克隆抗體進入人體后126代表藥物臨床應(yīng)用代表藥物臨床應(yīng)用127

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克隆抗體

可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷

利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)

-抗CD20單克128利妥昔單抗

1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）和補體介導(dǎo)的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導(dǎo)B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。

利妥昔單抗1997年11月上市，是第1個應(yīng)用于臨129復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標準CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8個周期聯(lián)合治療。臨床適應(yīng)癥復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞130用法用量成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。用法用量成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，131用藥注意事項利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴重性。滴注利妥昔單抗前開始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。用藥注意事項利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。132

1998年9月25日上市，是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。作用機制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?抗HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。?331）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

臨床適應(yīng)癥1）適用于HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；臨床適應(yīng)癥134用法用量初次負荷劑量：建議本品的初次負荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。

用法用量初次負荷劑量：建議本品的初次負荷量為4mg/kg，135用藥注意事項（1）治療前檢測HER-2是否過度表達。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。用藥注意事項（1）治療前檢測HER-2是否過度表達。136用藥注意事項（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當嚴重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強心苷類藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。用藥注意事項（2）用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應(yīng)停藥。137

2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。作用機制：與EGFR有很強的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進細胞凋亡。西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體2004年2月26日上市，是一種表皮生長138（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物臨床適應(yīng)癥（1）2004年2月26日，美國FDA批準西妥昔單抗與伊立替139用法用量推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。維持劑量為一周250mg/m2，滴注時間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。用法用量140應(yīng)用注意事項使用前應(yīng)進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2um或0.22um微孔徑過濾器進行過濾。輸注結(jié)束時必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。應(yīng)用注意事項使用前應(yīng)進行過敏試驗，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者141（二）各類概述及代表藥物簡介

2、小分子酪氨酸激抑制劑（二）各類概述及代表藥物簡介

2、小分子酪氨酸激抑制劑1421980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關(guān)。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(143蛋白酪氨酸激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學效應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、黏附、運動和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個亞家族，其中20個亞家族共58種為受體型，10個亞家族共32種為非受體型。蛋白酪氨酸激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（A144表皮生長因子受體（EGFR）簡介EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細胞信號通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細胞生長失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點。表皮生長因子受體（EGFR）簡介EGFR-TK是RTK家族的1452002至2009年美國和歐洲共批準上市了10個抗腫瘤激酶抑制劑，占同時批準30個抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學結(jié)構(gòu)不同，抑制細胞內(nèi)信號通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9％-18％，而且會引起腫瘤細胞的耐藥。因此，單一靶點的抑制往往達不到理想的治療效果2002至2009年美國和歐洲共批準上市了10個抗腫瘤激酶抑146細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑?；谶@一原因，目前研發(fā)熱點主要集中在多靶點酪氨酸激酶抑制劑。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游147[醫(yī)學]抗腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用進展課件148目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu)目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu)149DNAEGFR抑制劑作用機制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKI??SignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasis?R,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibodyDNAEGFR抑制劑作用機制MembraneExtrace150代表藥物臨床應(yīng)用代表藥物臨床應(yīng)用151

2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。

伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi))2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療B152伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體伊馬替尼應(yīng)用前伊馬替尼阻斷

ATP

結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制細胞膜ATP結(jié)合受體激酶部分伊馬替尼可能作用機制細胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化c-Kit受體153臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。臨床適應(yīng)癥1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(154用法用量開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服。宜在進餐時服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。用法用量開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲155劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應(yīng)，已取得的血液學反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應(yīng)（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴重程度調(diào)整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。劑量調(diào)整如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量156中性粒細胞或血小板減少時劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300mg/日。2）α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時再恢復(fù)用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復(fù)用藥時劑量減至300mg/日。

中性粒細胞或血小板減少時劑量調(diào)整1）加速期或急變期：如果出157用藥注意事項大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴重水潴留，因此建議定期監(jiān)測體重。水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，對這些患者用本藥要謹慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個月宜每周查1次全血象，第2個月每2周查1次，以后每2－3個月查1次。開始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。用藥注意事項大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴重水潴留，1582002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）作用機制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）159臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進一步證實。3）吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療。基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好臨床適應(yīng)癥1）既往接受過化學治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺160用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。用法用量本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，161注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。注意事項升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明162

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥