2022年醫(yī)學(xué)專題-從藥害事件看GMP重要性

從藥害事件(shìjiàn)的發(fā)生

看實(shí)施GMP的重要性廣東嶺南(lǐnɡnán)制藥有限公司質(zhì)量部程建強(qiáng)2007年5月8日第一頁，共六十頁。第一部分

人類歷史上藥物災(zāi)難(zāinàn)事件

導(dǎo)致GMP的誕生第二頁，共六十頁。2007-5-83GMP的由來人類社會(huì)發(fā)生的藥物(yàowù)災(zāi)難，促成了GMP的誕生。20世紀(jì)世界范圍內(nèi)發(fā)生12次較大藥物傷害事件。本世紀(jì)初，美國一本《從林》之書，揭露食品生產(chǎn)不衛(wèi)生狀況，美國國會(huì)1906年制定了世界上第一部食品藥品管理法。要求產(chǎn)品必須檢驗(yàn)才能銷售。30年代美國發(fā)生磺胺類藥物中毒事件，造成107人死亡，1938年美國國會(huì)修改《食品、藥品和化妝品法》，要求生產(chǎn)廠商在產(chǎn)品上市前必須是安全的。第三頁，共六十頁。2007-5-84GMP的由來60年代歐洲發(fā)生反應(yīng)停事件，在17個(gè)國家造成12000多例畸形(jīxíng)嬰兒，美國由于嚴(yán)格的審查制度，避免了此次災(zāi)難。但引起了美國藥品管理局的警覺。GMP最初由美國坦普爾大學(xué)6名教授編寫，1963年由美國FDA頒布實(shí)施，其理念、原則至今仍被采用。第四頁，共六十頁。2007-5-85GMP的概念(gàiniàn)和理解GMP是“良好制造規(guī)范”的英文縮寫詞，最早在醫(yī)藥行業(yè)實(shí)施；目前(mùqián)食品、化妝品、獸藥等行業(yè)也在推行GMP；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡稱“藥品GMP”。GMP是對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程的最低要求。第五頁，共六十頁。2007-5-86實(shí)施(shíshī)GMP的目的把影響藥品質(zhì)量的人為(rénwéi)差錯(cuò)減少到最低程度防止一切對(duì)藥品污染現(xiàn)象的發(fā)生以保證藥品質(zhì)量建立健全完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系所有法律、法規(guī)、規(guī)則和指導(dǎo)大綱都是為了一個(gè)目標(biāo)：控制

--要控制你的生產(chǎn)工藝

--要控制你的供應(yīng)商

--要控制你的質(zhì)量第六頁，共六十頁。2007-5-87實(shí)施GMP的作用(zuòyòng)和意義實(shí)施GMP向傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)管理提出了挑戰(zhàn)，向規(guī)范化、科學(xué)化、制度化管理邁進(jìn)。實(shí)施GMP已走向法制化軌道，成為企業(yè)(qǐyè)進(jìn)入市場的先決條件。實(shí)施GMP強(qiáng)調(diào)全員、全過程管理，保證生產(chǎn)出百分之百合格的藥品。實(shí)施GMP是與國際接軌的必然要求，是藥品國際貿(mào)易中的質(zhì)量保證。第七頁，共六十頁。第二(dìèr)部分

對(duì)藥害事件的剖析

第八頁，共六十頁。2007-5-89問題(wèntí)思考？2006年，我國相繼發(fā)生了“齊二藥”、“欣弗”、“魚腥草”、“廣東佰易”等不良事件，嚴(yán)重?fù)p害了公眾的生命安全，在社會(huì)上引起強(qiáng)烈反響。從“齊二藥”事件到“欣弗”事件，公眾、媒體都發(fā)出了這樣的疑問，為什么通過了GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，生產(chǎn)的藥品仍然會(huì)出問題？是企業(yè)管理的問題？還是藥品監(jiān)管的問題？我們應(yīng)該從中吸取什么什么教訓(xùn)？國家食品藥品監(jiān)督管理局局長邵明立承認(rèn)：“藥害事件暴露出藥品研制、生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)存在的突出問題，反映了當(dāng)前藥品市場秩序(shìchǎnɡzhìxù)的混亂局面，也暴露出藥品監(jiān)管工作存在的漏洞?！钡诰彭摚擦?。2007-5-810當(dāng)前(dāngqián)藥品監(jiān)管面臨的形勢我們正處于藥品安全風(fēng)險(xiǎn)高發(fā)期和矛盾凸現(xiàn)期，大藥害頻發(fā)，小藥害不斷。人民群眾日益增長的藥品需求和相對(duì)落后的社會(huì)生產(chǎn)力之間矛盾還比較突出，發(fā)達(dá)國家在經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)軌階段出現(xiàn)的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)在我國現(xiàn)階段比較集中地出現(xiàn)和暴露。藥品監(jiān)管體制存在漏洞，法規(guī)體系(tǐxì)和制度亟待完善。產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不盡合理，“多、小、散、亂”的企業(yè)結(jié)構(gòu)沒有改變，低水平重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象嚴(yán)重。藥品市場秩序的混亂局面尚未根本好轉(zhuǎn)，企業(yè)法律意識(shí)、質(zhì)量意識(shí)、自律意識(shí)不強(qiáng)。第十頁，共六十頁。2007-5-811齊二藥—一個(gè)國營(guóyíng)老藥廠的悲劇齊齊哈爾第二制藥公司是一家擁有300多名職工的正規(guī)藥廠，其前身是一家國有企業(yè)，2005年改制為民營藥廠作為黑龍江省西部地區(qū)最大的水針劑生產(chǎn)廠2002年通過了藥品GMP認(rèn)證轉(zhuǎn)制之后，齊二藥進(jìn)入了一個(gè)“多事之秋”，大批老工人“回家”，新進(jìn)廠的人不培訓(xùn)就上崗，管理人員用誰不用誰老板一個(gè)人說了算，化驗(yàn)室11名職工無一人會(huì)進(jìn)行紅外圖譜分析(fēnxī)操作。為了節(jié)省成本，工廠大量解聘正式工人，而用工資水平低的臨時(shí)工來替代。結(jié)局：5種假藥現(xiàn)身市場，11名病人被奪去生命，《藥品生產(chǎn)許可證》被吊銷，企業(yè)被關(guān)閉，職工失業(yè)。第十一頁，共六十頁。2007-5-8121：1920倍的慘痛(cǎntòng)代價(jià)“齊二藥”事件由輔料引起，用工業(yè)原料二甘醇替代藥用輔料丙二醇生產(chǎn)“亮菌甲素注射液”。工業(yè)二甘醇每噸6000元，藥用丙二醇每噸17000元，齊二藥購入一噸工業(yè)二甘醇節(jié)省資金1萬元。黑龍江省食品藥品監(jiān)管局對(duì)齊二藥處罰結(jié)果：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得238萬元，并處貨值(huòzhí)金額5倍罰款1682萬元，罰沒款合計(jì)1920萬元；吊銷其《藥品生產(chǎn)許可證》，撤銷其129個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，收回GMP認(rèn)證證書。國務(wù)院對(duì)21名有關(guān)責(zé)任人員作出處理，其中移交司法機(jī)關(guān)處理10人，給予黨紀(jì)政紀(jì)處分11人。第十二頁，共六十頁。2007-5-813問題(wèntí)產(chǎn)生的原因亮菌甲素注射液，是齊齊哈爾第二制藥廠2006年3月才推出的一個(gè)新的品種，使用工業(yè)二甘醇代替丙二醇作為溶劑生產(chǎn)亮菌甲素注射液，二甘醇在體內(nèi)氧化成草酸而引起腎臟損害。國家局調(diào)查結(jié)果表明：“齊二藥”生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂，檢驗(yàn)環(huán)節(jié)失控，檢驗(yàn)人員(rényuán)將二甘醇判為丙二醇投料生產(chǎn)，造成假藥案件的發(fā)生。第十三頁，共六十頁。2007-5-814“欣弗”不“幸福(xìngfú)”一個(gè)和“幸?！睅缀跬舻脑~匯，“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物(shēngwù)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，自2006年6月份以來，“安徽華源”共生產(chǎn)“欣弗”370萬瓶，流向全國26個(gè)省份。由于使用它造成的上百例嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中8人不幸死亡。8月3日衛(wèi)生部叫?！靶栏ァ?，安徽華源藥廠全面停產(chǎn)，近兩千多名員工停工回家。停產(chǎn)后，其母公司上海華源股份有限公司開盤后跌停，公司損失了1.967億元市值。第十四頁，共六十頁。2007-5-815問題(wèntí)產(chǎn)生的原因國家食品藥品監(jiān)督管理局調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低(jiàngdī)滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。

第十五頁，共六十頁。2007-5-816魚腥草—引發(fā)中藥注射劑安全(ānquán)的思考2006年6月1日，由于中藥注射劑不良反應(yīng)事件的一再發(fā)生，引發(fā)多名兒童死亡，國家食品藥品監(jiān)督管理局做出決定，暫停使用魚腥草類注射液的7個(gè)品種。中藥注射劑，這個(gè)傳統(tǒng)中藥沒有的劑型，發(fā)展陷入了低谷期?！棒~腥草事件”共涉及135家企業(yè)的262個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，停產(chǎn)給企業(yè)造成20億元經(jīng)濟(jì)損失。此后，肌注魚腥草注射液有條件恢復(fù)使用，但給藥途徑為靜脈滴注的含魚腥草注射劑仍在“被禁”之列?！棒~腥草事件”不是質(zhì)量(zhìliàng)問題，是典型的藥品不良反應(yīng)，但其中暴露了中藥注射劑的安全隱患，生產(chǎn)工藝落后，成分復(fù)雜，質(zhì)量(zhìliàng)不可控。

第十六頁，共六十頁。2007-5-817佰易違規(guī)(wéiɡuī)生產(chǎn)—偶然中的必然廣東佰易藥業(yè)有限公司前身是廣東省血液制品所，有40年血液制品生產(chǎn)歷史，2006年11月通過國家局組織的GMP認(rèn)證五年到期復(fù)查。今年年初，佰易藥業(yè)生產(chǎn)的藥品“靜注人免疫球蛋白”，導(dǎo)致部分患者檢驗(yàn)出丙肝抗體呈陽性。國家局和衛(wèi)生部迅速采取行動(dòng)，調(diào)查表明，佰易公司在生產(chǎn)“靜注人免疫球蛋白”過程中，非法購進(jìn)血漿原料、不能提供有效完整的生產(chǎn)記錄(jìlù)和檢驗(yàn)記錄(jìlù)、套用正常生產(chǎn)批號(hào)上市銷售；涉嫌藥品已銷往全國各地。涉案藥品市場流通量大于批生產(chǎn)記錄產(chǎn)量，即實(shí)際銷售量大于生產(chǎn)量。故意造假，套用正常產(chǎn)品的批號(hào)生產(chǎn)并上市銷售，妄圖逃避監(jiān)管，把非法產(chǎn)品合法化，把違法行為隱秘化。結(jié)局：收回“藥品GMP”證書，停止生產(chǎn)和銷售產(chǎn)品。第十七頁，共六十頁。2007-5-818應(yīng)該吸取(xīqǔ)的教訓(xùn)企業(yè)法人不能只重視市場、效益，而忽視企業(yè)管理。要時(shí)刻繃緊“質(zhì)量”這根弦，“齊二藥”和安徽華源藥業(yè)都是因藥品質(zhì)量問題，造成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價(jià)。企業(yè)員工素質(zhì)不高，責(zé)任心不強(qiáng)，也是導(dǎo)致藥品質(zhì)量問題的主要原因。不能貪圖小利，而不顧(bùgù)企業(yè)發(fā)展的長遠(yuǎn)利益。制度不能形同虛設(shè)，要有效地貫徹實(shí)施?！褒R二藥”在原料采購、驗(yàn)收、檢驗(yàn)等環(huán)節(jié)沒有嚴(yán)格把關(guān)；安徽華源藥業(yè)違反規(guī)定生產(chǎn)，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，導(dǎo)致不合格產(chǎn)品出廠；廣東佰易由偶然事件暴漏出違規(guī)生產(chǎn)問題。實(shí)施GMP不能流于形式，要變成企業(yè)自覺的行為。第十八頁，共六十頁。2007-5-819《全國整頓和規(guī)范藥品市場秩序(shìchǎnɡzhìxù)專項(xiàng)行動(dòng)方案》針對(duì)相繼發(fā)生的藥害事件，為了嚴(yán)厲打擊制售假劣藥品違法犯罪活動(dòng)，保障公眾用藥安全，國務(wù)院將用一年左右時(shí)間在全國范圍深入開展整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)。根據(jù)這一行動(dòng)方案，今后(jīnhòu)一年中，有關(guān)部門將堅(jiān)持整頓與規(guī)范相結(jié)合，圍繞藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用四個(gè)環(huán)節(jié)，突出重點(diǎn)品種和重點(diǎn)地區(qū)，嚴(yán)格準(zhǔn)入管理，強(qiáng)化日常監(jiān)管，打擊違法犯罪，查處失職瀆職，推動(dòng)行業(yè)自律。藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)重點(diǎn)是消除注射劑高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的隱患，實(shí)施駐廠監(jiān)督員制度，繼續(xù)開展飛行檢查和專向檢查，防止藥害事件發(fā)生。此次專項(xiàng)行動(dòng)，范圍之廣、力度之大、前所未有，必將對(duì)藥品安全形勢和藥品監(jiān)管工作帶來深遠(yuǎn)影響。第十九頁，共六十頁。第三部分(bùfen)

在法律的底線上,保證GMP的貫徹實(shí)施第二十頁，共六十頁。2007-5-821實(shí)施(shíshī)GMP的基本要求認(rèn)識(shí)到實(shí)施GMP的重要性和意義，變成企業(yè)的自覺行動(dòng)實(shí)施GMP不僅僅是投入、增加成本，而且會(huì)產(chǎn)生效益、提高企業(yè)信譽(yù)實(shí)施藥品(yàopǐn)ＧＭＰ是一個(gè)系統(tǒng)工程，對(duì)藥品(yàopǐn)生產(chǎn)全過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，即從物料、生產(chǎn)、質(zhì)量、以及銷售等環(huán)節(jié)均有明確規(guī)定。作為藥品(yàopǐn)ＧＭＰ的實(shí)施主體，藥品(yàopǐn)生產(chǎn)企業(yè)必須把藥品(yàopǐn)ＧＭＰ要求貫徹始終、常抓不懈，細(xì)小環(huán)節(jié)的疏忽和放松都會(huì)產(chǎn)生安全隱患。實(shí)施GMP注意三句話：來源合法、生產(chǎn)規(guī)范、控制嚴(yán)格

--原料來源要合法，購入的原料藥要有藥品批準(zhǔn)文號(hào)，決不能用化工原料代替化學(xué)原料藥，中藥飲片要從有《藥品生產(chǎn)許可證》企業(yè)購進(jìn)，不能從中藥材市場購進(jìn)中藥飲片，接觸藥品的包材要有藥包材注冊(cè)證；

--生產(chǎn)管理要規(guī)范，按GMP要求組織生產(chǎn)，養(yǎng)成良好的習(xí)慣，生產(chǎn)過程及時(shí)記錄，生產(chǎn)變更要進(jìn)行驗(yàn)證；

--質(zhì)量控制要嚴(yán)格，對(duì)出廠的產(chǎn)品要按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，合格后方可出廠放行。第二十一頁，共六十頁。2007-5-822GMP生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場管理模式清潔——清除現(xiàn)場內(nèi)的污染物，防止污染，環(huán)境整潔整齊——將物品按規(guī)定擺放整齊，明確標(biāo)識(shí)規(guī)范——按SOP規(guī)范化操作，確保藥品質(zhì)量(zhìliàng)素質(zhì)——員工形成良好習(xí)慣，工作認(rèn)真負(fù)責(zé)安全——按安全技術(shù)要求操作，防止事故發(fā)生協(xié)調(diào)——各工序有序銜接，避免差錯(cuò)發(fā)生監(jiān)督——建立監(jiān)督檢查機(jī)制，規(guī)范生產(chǎn)操作行為第二十二頁，共六十頁。2007-5-823企業(yè)法人在實(shí)施(shíshī)GMP的作用了解：企業(yè)法人是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，因此，必須學(xué)法、知法、守法，了解國家關(guān)于藥品監(jiān)管的法律法規(guī)規(guī)定。管理：樹立質(zhì)量第一的思想，加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部管理，提高企業(yè)管理水平。授權(quán)：健全企業(yè)組織結(jié)構(gòu)，明確部門分工，確保質(zhì)量管理部門履行管理職責(zé)。重視：加強(qiáng)員工培訓(xùn)，帶頭參加學(xué)習(xí)，提高企業(yè)整體素質(zhì)。執(zhí)行(zhíxíng)：建立實(shí)施GMP的規(guī)章制度，監(jiān)督實(shí)施，避免流于形式第二十三頁，共六十頁。2007-5-824對(duì)藥品(yàopǐn)質(zhì)量的正確理解藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。藥品是一種特殊的商品，藥品的質(zhì)量直接關(guān)系(guānxì)到百姓生命安全和身體健康。生產(chǎn)藥品不僅要保證外在質(zhì)量合格（指按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格），而且要保證內(nèi)在質(zhì)量合格（指藥品的安全、有效），在某種意義上講，內(nèi)在質(zhì)量的合格要比外在質(zhì)量的合格更為重要檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品不一定是合格的藥品，藥品生產(chǎn)不僅最終質(zhì)量要合格，而且生產(chǎn)過程和形式還要合法。第二十四頁，共六十頁。2007-5-825生產(chǎn)藥品(yàopǐn)的基本要求生產(chǎn)藥品必須獲得法律的許可，取得準(zhǔn)入資質(zhì)，如取得《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)文號(hào)、通過GMP認(rèn)證等要遵循法律的規(guī)定，規(guī)范藥品生產(chǎn)行為，承擔(dān)相應(yīng)(xiāngyīng)的義務(wù)GMP的法律基礎(chǔ)是《藥品管理法》，實(shí)施GMP最起碼要做到依法組織生產(chǎn)。違法的生產(chǎn)行為必將受到法律的嚴(yán)懲。第二十五頁，共六十頁。從假藥定義規(guī)范藥品(yàopǐn)生產(chǎn)行為第二十六頁，共六十頁。2007-5-827藥品所含成分(chéngfèn)與標(biāo)準(zhǔn)不符的

錯(cuò)貼標(biāo)簽：以他種藥品冒充此種藥品的錯(cuò)投料：以他種原料冒充此種原料的、生產(chǎn)管理混亂，原料使用發(fā)生差錯(cuò)，清場不徹底，混入其它原料以他種藥材冒充此種藥材的（人工牛黃替代體外培育牛黃、龍血竭替代血竭、黃羊角替代羚羊角、狗骨替代豹骨、非藥用部分替代藥用部分、不同科屬藥材替代）不投料：貴細(xì)藥材不投料、成品無檢驗(yàn)項(xiàng)目藥材不投料中藥添加(tiānjiā)西藥：降糖藥、降壓藥、風(fēng)濕藥、壯陽藥等第二十七頁，共六十頁。2007-5-828國家(guójiā)規(guī)定禁止使用的禁止進(jìn)口的藥品危害人體健康(jiànkāng)禁止使用的（如關(guān)木通、PPA）禁用的保護(hù)野生資源（虎骨、犀牛角）第二十八頁，共六十頁。2007-5-829依據(jù)《藥品管理法》規(guī)定必須(bìxū)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)必須取得批準(zhǔn)文號(hào)（中藥材、中藥飲片除外）品種整頓后，是否仍擁有合法(héfǎ)文號(hào)未申請(qǐng)中藥保護(hù)—文號(hào)將被中止已被撤消文號(hào)的產(chǎn)品是否仍然生產(chǎn)與批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不符

--生產(chǎn)的規(guī)格與批準(zhǔn)的規(guī)格不符

--給藥途徑與批準(zhǔn)的內(nèi)容不符

--執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行的不符，標(biāo)準(zhǔn)提高后不執(zhí)行新的標(biāo)準(zhǔn)第二十九頁，共六十頁。2007-5-830成品(chéngpǐn)未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的成品必須按規(guī)定進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)除動(dòng)物試驗(yàn)外，成品其它檢驗(yàn)項(xiàng)目不得委托檢驗(yàn)。無相應(yīng)檢測儀器，無法完成(wánchéng)個(gè)別檢測項(xiàng)目的檢驗(yàn)未到檢驗(yàn)周期要求，即出廠（無菌14天、過敏試驗(yàn)21天）檢驗(yàn)方法與標(biāo)準(zhǔn)要求不一致第三十頁，共六十頁。2007-5-831所使用(shǐyòng)的原料藥必須有批準(zhǔn)文號(hào)企業(yè)自己生產(chǎn)用于制劑的原料藥也要取得批準(zhǔn)文號(hào)中藥原料國家核發(fā)文號(hào)的，要從有批準(zhǔn)文號(hào)的合法(héfǎ)單位購進(jìn)，有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無批準(zhǔn)文號(hào)的（提取物、揮發(fā)油）要從有《藥品生產(chǎn)許可證》的企業(yè)購進(jìn)特別要注意仿制藥使用的原料藥，是否從合法渠道購入第三十一頁，共六十頁。2007-5-832所標(biāo)明的適應(yīng)癥或功能主治超出(chāochū)規(guī)定范圍的標(biāo)簽(biāoqiān)說明書小盒或中盒不能擴(kuò)大和改變適應(yīng)癥或功能主治第三十二頁，共六十頁。2007-5-833其它(qítā)假藥行為：

變質(zhì)(biànzhì)的被污染的第三十三頁，共六十頁。從“劣藥”定義規(guī)范(guīfàn)藥品生產(chǎn)行為第三十四頁，共六十頁。2007-5-835藥品成分含量(hánliàng)不符合國家標(biāo)準(zhǔn)的少投料低限度投料投料折算錯(cuò)誤中藥材用毛料投料中藥(zhōngyào)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)漲料第三十五頁，共六十頁。2007-5-836直接接觸(jiēchù)藥品包裝材料未經(jīng)批準(zhǔn)的直接接觸(jiēchù)藥品的包裝材料要取得注冊(cè)批準(zhǔn)文號(hào)企業(yè)自己生產(chǎn)接觸藥品的包材也要注冊(cè)（塑料瓶大輸液）安瓶不得用于粉針劑和凍干粉針劑天然膠塞不得用于注射劑非易折安瓶不得用于小容量注射劑和口服液塑料瓶塞木塞、填紙、塞棉花是不允許的軟膏劑不得使用錫鉛管原料藥內(nèi)包裝袋是否經(jīng)過注冊(cè)直接接觸藥品的干燥劑也要注冊(cè)第三十六頁，共六十頁。2007-5-837其它(qítā)未注明有效期或更改有效期的不注明或者更改生產(chǎn)批號(hào)的超過有效期的擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的其它不符合(fúhé)藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的

--藥品標(biāo)識(shí)上沒有標(biāo)明藥品通用名稱、成份、規(guī)格、有效期、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)等

--使用原料、藥材不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的

--中藥材未按規(guī)定炮制加工

--未按法定工藝進(jìn)行生產(chǎn)的第三十七頁，共六十頁。2007-5-838無藥品(yàopǐn)生產(chǎn)許可證生產(chǎn)藥品(yàopǐn)超出許可證生產(chǎn)范圍生產(chǎn)藥品青霉素、頭孢菌素在相應(yīng)劑型后單列、激素類、抗腫瘤類藥品也要單獨(dú)列出丸劑細(xì)劃分為：蜜丸(mìwán)、水蜜丸(mìwán)、濃縮丸、水丸、微丸、糊丸、糖丸等。實(shí)際生產(chǎn)地址與許可證生產(chǎn)地址不符生物制品、原料藥許可證要列出全部品種，中藥飲片也要持證生產(chǎn)新建車間、新增生產(chǎn)線要通過GMP認(rèn)證后方可生產(chǎn)第三十八頁，共六十頁。2007-5-839藥品委托(wěituō)加工藥品委托加工必須經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(bùmén)批準(zhǔn)，生物制品、注射劑、跨省委托由國家局審批，其它藥品委托加工由省藥監(jiān)局審批藥品委托加工未經(jīng)審批，對(duì)委托雙方均按生產(chǎn)假藥論處中藥前處理和提取委托加工也要經(jīng)審批第三十九頁，共六十頁。2007-5-840對(duì)藥品生產(chǎn)(shēngchǎn)過程存在的質(zhì)量問題的分析對(duì)原料控制存在的問題：

--中藥材質(zhì)量沒有保證(bǎozhèng)，以次充好、以假亂真，中藥生產(chǎn)的源頭缺乏有效的控制，導(dǎo)致成品質(zhì)量不合格；

--中藥材不按規(guī)定進(jìn)行投料，細(xì)貴藥材不投料，僅有鑒別項(xiàng)目的藥材少投料。

--中藥飲片炮制方法不當(dāng)，該切的不切、該炙的不炙，質(zhì)量沒有保證；

--提取工藝不合理或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不科學(xué)，提取浸膏量波動(dòng)較大，生產(chǎn)過程的“漲料”問題不能有效解決

--揮發(fā)油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發(fā)油，外購揮發(fā)油渠道不合法；

--化學(xué)原料藥不按含量折算投料，低限投料；第四十頁，共六十頁。2007-5-841包裝材料選擇存在的問題：

--直接接觸藥品的包裝材料沒有取得注冊(cè)文號(hào)，或使用淘汰落后的包裝；

--包裝的氣密性不好(bùhǎo)，導(dǎo)致藥品吸潮，水分超標(biāo)；

--膠塞選擇不當(dāng)，與藥液發(fā)生相溶性反應(yīng)，不溶性微粒超標(biāo)；

--滅菌制劑使用回收的容器

--自制包裝容器沒有按規(guī)定注冊(cè)

--擅自包裝物內(nèi)放入其他未經(jīng)注冊(cè)的物品第四十一頁，共六十頁。2007-5-842生產(chǎn)過程存在問題：

--直接粉碎入藥的中藥材不進(jìn)行有效的清潔和滅菌，導(dǎo)致微生物限度超標(biāo)；

--藥材炮炙方法不當(dāng)，沒有起到減毒增效的作用

--不按規(guī)定對(duì)藥材進(jìn)行提取,直接以生藥粉碎入藥

--浸膏干燥工藝不合理，對(duì)溫度不進(jìn)行控制，浸膏發(fā)生“炭化”顏色變深，烘箱干燥改為沸騰干燥后顏色變淺，導(dǎo)致性狀不合格；

--批混工藝不合理，如對(duì)比例相差較大的兩種成分混合，沒有采用等量遞增法，導(dǎo)致成品含量不均勻；

--在制粒過程加入易揮發(fā)成分，干燥后有效成分損失；

--口服液過濾(guòl(fā)ǜ)方法不合理，對(duì)加入的輔料不進(jìn)行處理，導(dǎo)致澄明度不合格；

--對(duì)設(shè)備的計(jì)量、容量校驗(yàn)不準(zhǔn)確，導(dǎo)致重量差異、裝量不合格

--滅菌參數(shù)不合理、溫度指示儀表失靈，導(dǎo)致有效成分破壞或滅菌不徹底

--工藝隨意改變，不進(jìn)行有效驗(yàn)證，質(zhì)量沒有保證。第四十二頁，共六十頁。2007-5-843質(zhì)量控制(kòngzhì)存在問題：

--產(chǎn)品不按規(guī)定進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；

--缺乏對(duì)成品進(jìn)行檢驗(yàn)的儀器、配件、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑等；

--檢驗(yàn)方法不對(duì)、檢品數(shù)量不對(duì)、檢驗(yàn)次數(shù)不對(duì)、計(jì)算方法不對(duì)；

--不按檢驗(yàn)周期出檢驗(yàn)報(bào)告；

--不按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)出廠，在流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量問題第四十三頁，共六十頁。2007-5-844其它違法違規(guī)生產(chǎn)的問題

--未經(jīng)審批，擅自委托(wěituō)加工

--擅自更改批號(hào)、生產(chǎn)日期

--超范圍進(jìn)行生產(chǎn)（青霉素、頭孢菌素、抗腫瘤藥、激素類藥物是否通過了認(rèn)證）

--不在GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn)

--從無證單位購進(jìn)中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉

--無批準(zhǔn)文號(hào)自己生產(chǎn)原料藥

--包裝印刷不符合國家有關(guān)規(guī)定第四十四頁，共六十頁。第四部分

飛行檢查(jiǎnchá)發(fā)現(xiàn)了什么問題第四十五頁，共六十頁。2007-5-846飛行檢查(jiǎnchá)的方式《藥品管理法》規(guī)定：藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》，對(duì)經(jīng)其認(rèn)證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)進(jìn)行認(rèn)證后的跟蹤檢查。飛行檢查是跟蹤檢查的一種形式，指事先不通知被檢查企業(yè)實(shí)施的現(xiàn)場檢查。其核心是突然性，目的是核查企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的即時(shí)狀況或真實(shí)情況。飛行檢查到達(dá)企業(yè)后在第一時(shí)間進(jìn)入(jìnrù)車間、倉庫、化驗(yàn)室，按照GMP跟蹤檢查的內(nèi)容對(duì)企業(yè)實(shí)施GMP情況進(jìn)行全面檢查。由于不提前告知，企業(yè)事先沒有準(zhǔn)備，檢查中暴露出的問題也比較多，查到了企業(yè)的真實(shí)生產(chǎn)狀況。飛行檢查帶有突擊性、隨機(jī)性和不確定性。范圍主要為被舉報(bào)的企業(yè)、有不良記錄企業(yè)和無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)。第四十六頁，共六十頁。2007-5-847飛行檢查(jiǎnchá)的特點(diǎn)一是檢查計(jì)劃具有保密性。飛行檢查的企業(yè)主要是有因舉報(bào)涉嫌違規(guī)生產(chǎn)和有不良行為記錄的企業(yè)。二檢查行動(dòng)具有突然性。由于飛行檢查不事先通知企業(yè)，企業(yè)沒有任何準(zhǔn)備，檢查組到達(dá)企業(yè)后第一時(shí)間進(jìn)入現(xiàn)場，看到的是企業(yè)真實(shí)的生產(chǎn)管理狀況，暴露出的問題也比較多。三是檢查內(nèi)容具有針對(duì)性。檢查組根據(jù)現(xiàn)場實(shí)際情況確定檢查的重點(diǎn)和內(nèi)容，即時(shí)填寫飛行檢查記錄，做好調(diào)查取證工作，檢查時(shí)間和檢查內(nèi)容由檢查組靈活安排，以查清查實(shí)問題為目的，保證了檢查質(zhì)量。四是檢查安排具有絕緣性。飛行檢查時(shí)不坐企業(yè)車、不吃企業(yè)飯、不用企業(yè)安排住宿、不與企業(yè)私下接觸，食宿和交通費(fèi)用全部由藥品認(rèn)證中心支付，一切(yīqiè)行動(dòng)從簡，杜絕了人為因素的干擾。第四十七頁，共六十頁。2007-5-848飛行檢查(jiǎnchá)的重點(diǎn)企業(yè)是否按GMP要求組織生產(chǎn)委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)是否符合要求是否有違法、違規(guī)生產(chǎn)問題使用原料藥、直接接觸藥品的包裝材料來源是否合法標(biāo)簽、說明書印刷內(nèi)容是否符合規(guī)定是否按規(guī)定100%投料企業(yè)是否有超范圍、擅自變更生產(chǎn)地址的生產(chǎn)行為是否有擅自委托和接受委托的生產(chǎn)行為是否更改批號(hào)和生產(chǎn)日期是否使用國家禁止使用和淘汰(táotài)的原料生產(chǎn)藥品生產(chǎn)的藥品是否經(jīng)過批準(zhǔn)成品是否按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)

第四十八頁，共六十頁。2007-5-849飛行檢查要達(dá)到(dádào)的目的規(guī)范藥品生產(chǎn)行為，鞏固(gǒnggù)GMP認(rèn)證成果，促進(jìn)企業(yè)健康發(fā)展突出威懾力，打擊制售假劣藥品的違法行為強(qiáng)化企業(yè)自律意識(shí)，使實(shí)施GMP變成企業(yè)的自覺行動(dòng)不流于形式，使實(shí)施GMP落到實(shí)處第四十九頁，共六十頁。2007-5-850飛行(fēixíng)檢查的基本情況飛行(fēixíng)檢查由由國家局和省局統(tǒng)一組織，省藥品認(rèn)證中心負(fù)責(zé)省內(nèi)飛行(fēixíng)檢查的實(shí)施工作。2006年共依法吊銷4家企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》、收回GMP認(rèn)證證書86張、責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓藥品生產(chǎn)企業(yè)142家，力度之大，前所未有。真正起到了打擊假劣藥品生產(chǎn)，規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序的作用。

第五十頁，共六十頁。2007-5-851飛行(fēixíng)檢查發(fā)現(xiàn)的問題部分企業(yè)法律意識(shí)淡薄，質(zhì)量意識(shí)較差，不能按GMP要求組織生產(chǎn)，為了追求效益，存在違法生產(chǎn)藥品的問題。

--只重視市場，不注重質(zhì)量，市場需要什么就生產(chǎn)什么，讓市場牽著鼻子走，一味迎合銷售商的要求

--車間承包給個(gè)人，忽視管理，產(chǎn)品質(zhì)量屢屢出現(xiàn)問題

--為了追求利潤，生產(chǎn)假劣藥品，中藥添加西藥、細(xì)貴藥材不投料、退回藥品更改批號(hào)、擅自委托加工一些藥品生產(chǎn)企業(yè)一味追求降低成本，購買、使用質(zhì)量低劣、無法定資質(zhì)(zīzhì)的原料、包裝材料等，導(dǎo)致藥品質(zhì)量先天不足，藥品質(zhì)量問題頻頻發(fā)生。

--購買低劣中藥材，中藥飲片從無證企業(yè)購進(jìn)

--購買的原料藥無批準(zhǔn)文號(hào)，用工業(yè)原料替代藥用原料

--直接接觸藥品的包裝材料無批準(zhǔn)文號(hào)，大輸液生產(chǎn)使用回收瓶第五十一頁，共六十頁。2007-5-852有的藥品生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)人員比例偏低，素質(zhì)不高，不能適應(yīng)藥品生產(chǎn)管理需要，尤其一些企業(yè)在認(rèn)證后人員頻繁變動(dòng)，影響了實(shí)施GMP的穩(wěn)定性和連續(xù)性。

--檢驗(yàn)人員少，不能保證檢驗(yàn)工作正常開展

--技術(shù)人員待遇偏低，人員流動(dòng)大，管理工作沒有連續(xù)性

--缺乏有經(jīng)驗(yàn)的管理人員，人員責(zé)任心不強(qiáng)企業(yè)在GMP改造時(shí)舍得投入，后期管理卻不愿花錢維護(hù)，有的潔凈區(qū)地面破裂，燈具、風(fēng)口等設(shè)施損壞，設(shè)備破舊，不能及時(shí)修復(fù)和更換(gēnhuàn)，給藥品生產(chǎn)質(zhì)量留下隱患。企業(yè)不重視質(zhì)量管理工作，質(zhì)量管理部門在物料采購、不合格品處理、成品放行等質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)不能充分行使權(quán)力，不按規(guī)定對(duì)物料和產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，產(chǎn)品質(zhì)量得不到保證。第五十二頁，共六十頁。2007-5-853企業(yè)認(rèn)證后擅自改變潔凈區(qū)布局，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變更后不按規(guī)定備案，在未通過GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn)。

--應(yīng)在潔凈區(qū)的生產(chǎn)操作，改在一般區(qū)完成

--認(rèn)證時(shí)淘汰的設(shè)備，重新搬進(jìn)潔凈區(qū)

--為降低生產(chǎn)成本，采取手工操作，如手工充填膠囊、手工灌裝等有的企業(yè)不能嚴(yán)格按工藝規(guī)程要求組織生產(chǎn)，生產(chǎn)過程隨意性很大，改變生產(chǎn)工藝不進(jìn)行有效的驗(yàn)證，變更工藝規(guī)程不經(jīng)過審批。

--質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)先天不足，新產(chǎn)品開發(fā)與生產(chǎn)脫節(jié)，生產(chǎn)無法實(shí)施(shíshī)

--不按工藝要求組織生產(chǎn)，隨便改變工藝條件，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定

--中藥不按規(guī)定炮制，該洗的不洗，該切的不切第五十三頁，共六十頁。2007-5-854不按期開展再驗(yàn)證工作，到期的空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、滅菌等主要設(shè)備以及設(shè)備改進(jìn)、工藝變更不能及