免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用課件

免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用張宏北京大學(xué)腎臟病研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科2004ADRUnited

StateRenalData

System全球透析人群的增長(zhǎng)趨勢(shì)腎臟疾病已成為全球共同關(guān)注的事件PrimaryCausesofRenalFailureinNewESRDPatients44.426.69.92.416.801020304050DiabetesmellitusHyper-tensionGlomerulo-nephritisCystickidneydiseaseOtherFromUSRDS.AmJKidneyDis.1999;34(suppl1):S63-S73.%ofpatients腎小球疾病是我國(guó)ESRD的主要原因原發(fā)性腎小球疾病微小病變腎病系膜增生性腎炎IgA腎病膜性腎病膜增殖性腎炎局灶節(jié)段性腎病繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎過(guò)敏性紫癜腎炎乙肝腎炎丙肝腎炎………………免疫介導(dǎo)的腎小球疾病糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑

在腎臟疾病的治療中其重要的作用糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素受體（GCR）有核細(xì)胞都有GCR直接或間接影響基因轉(zhuǎn)錄10-100個(gè)基因具有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件直接抑制NF-B→抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生間接抑制NF-B：IB影響轉(zhuǎn)錄后過(guò)程mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)分泌細(xì)胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體:Ig鏈、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:NOS,Metaloproteinases糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理（續(xù)）抑制促炎癥因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF減少炎癥部位白細(xì)胞聚集通過(guò)抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸產(chǎn)物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療急進(jìn)性腎炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）細(xì)胞型新月體為主時(shí)出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管和/或小動(dòng)脈壞死時(shí)甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療口服激素+CTX狼瘡性腎炎呈活動(dòng)病變者呈腎病綜合征表現(xiàn)的過(guò)敏性紫癜腎炎?呈腎病綜合征表現(xiàn)的乙肝腎、丙肝腎??藥物過(guò)敏性間質(zhì)腎炎?細(xì)胞毒及免疫抑制劑作用機(jī)理

烷化劑

B淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞

MMF環(huán)孢素AFK506DNA和RNA從頭合成LEF體細(xì)胞calcineurinCalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLCCa2+NFATMEF2NFBT-cellactivationCytokinegenetranscription環(huán)孢素A（CsA）二線藥物用于難治性腎病綜合征頓挫蛋白尿用法5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個(gè)月后緩慢減量共服半年左右？副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生CsA的腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）：血栓性微血管病血管收縮（腎素產(chǎn)生、釋放增多）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮

腎臟低灌注、低濾過(guò)慢性CsA腎?。篊INPTC間質(zhì)成纖維細(xì)胞CsA++↑TGFβTubulotoxicity間質(zhì)纖維化↑CollagenSynthesis↓MMPActivityACEI-

↑IGF-I-FK506最早應(yīng)用于器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎國(guó)內(nèi)多家臨床觀察難治性腎病綜合征北大醫(yī)院牽頭完成膜性腎病的臨床觀察療效及安全性2例完全緩解，3例部分緩解SLEDAI：18±1.22下降為4±2.83血清白蛋白全部恢復(fù)正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿轉(zhuǎn)陰。腎功能恢復(fù)或保持正常4例重復(fù)腎活檢，AI由15.25±4.92顯著下降為3.25±1.71副作用：3例ALT升高、2例出現(xiàn)胃腸道癥狀、2例血糖升高、1例肺部感染，均為一過(guò)性。劉玉春等。中國(guó)實(shí)用內(nèi)科2004;24:175-176治療前后腎臟病理的變化（6月）治療前治療前治療后劉玉春等。中國(guó)實(shí)用內(nèi)科2004;24:175-176背景特發(fā)性膜性腎病（IMN）是成人原發(fā)性腎病綜合征最常見(jiàn)的病理類(lèi)型之一，其治療仍是目前臨床工作中的難題。目前認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有一定療效，后者主要包括烷化劑和calcineurin抑制劑等。KidneyInt.2002;61:349-50Corticosteroidandalkylatingagent

Chlorambucil:KidneyInt1995,48:1600–1604,Cyclophosphamide:JAmSocNephrol1998,9:444–450D.Cattranetal:KidneyInt200772,1429–1447

他克莫司是一種新型的calcineurin抑制劑體外試驗(yàn)表明，相對(duì)于CsA，他克莫司對(duì)antigen-drivenTcell的激活、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞增殖的有較強(qiáng)的抑制作用來(lái)自腎移植的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司比CsA抗排異作用強(qiáng)且副作用小ImmunolToday.1989;10:6-9BMJ.1999;318:1104-7.TransplInt.2005;18:379-84.AmJTransplant.2004;4:937-45.有安慰劑對(duì)照研究報(bào)道他克莫司單獨(dú)治療IMN有效。KidneyInt

2007,71:924–930目的通過(guò)與經(jīng)典方案對(duì)照的RCT研究來(lái)評(píng)價(jià)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效和安全性。

患者將按1:1比例隨機(jī)進(jìn)入他克莫司組或CTX組他克莫司：起始劑量為0.1mg/kg/d，維持谷濃度5-10ng/ml，6個(gè)月；減量至2-5ng/ml，3-6個(gè)月CTX：2mg/kg/天，累積劑量12g兩組病人均接受糖皮質(zhì)激素的治療：強(qiáng)的松1mg/kg/d，4周后逐漸減量。治療方案完全緩解：尿蛋白<0.5g/d；SAlb正常；Scr及eGFR正常。部分緩解：尿蛋白0.5~3.49g/d且下降≥50%；SAlb≥30g/L；腎功能穩(wěn)定。無(wú)效：不符合以上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)者。復(fù)發(fā)：已經(jīng)獲得緩解者，24小時(shí)尿蛋白再次大于3.5g，祛除誘因（如勞累、感染等）2周內(nèi)不能恢復(fù)。療效判定KidneyInt

2007,71:924–930BaselineFK506CTXPNumber3934Age47.2±11.948.6±11.6>0.05Gender(M/F)23/1618/16>0.05Histology(I/II/III)16/21/216/17/1>0.05Urineprotein（g/24h）7.71±3.937.28±3.91>0.05SAlb（g/L）23.1±4.2523.1±4.81>0.05Scr（umol/L）85.3±38.176.1±22.6>0.056個(gè)月的療效

TacrolimusCTXTotalCompleteremission10818Partialremission211132TreatmentFailure2810Total332760Theremissionrate(CR+PR)wassignificantlyhigherin

Tacrolimus

groupthanthatinCTXgroupathalfyear(93.9%vs.70.4%，P<0.05)1年時(shí)的療效FK506CTXTotalCompleteremission6511Partialremission13417TreatmentFailure549Total241337Therewasnosignificantdifferenceofremissionratebetweenthetwogroups(79.2%vs.69.2%，P>0.05)P=0.05CTXFK5061年時(shí)的療效復(fù)發(fā)FK506group6/31CTXgroup4/19No.隨訪時(shí)間（月）No隨訪時(shí)間（月）11219212263113154124959612Solidline:FK506Dashline:CTXP=0.60復(fù)發(fā)FK506CTX肝損害79血糖升高120胃腸道癥狀31感染81Scr一過(guò)性升高10震顫30其它22不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）FK506CTXElevatedaminotransferase11SevereGIcomplaint21SevereInfection30Pulmonaryembolism011年以后重復(fù)腎活檢P+Tacrolimus(4.4mg/d)6casesMale2,female4Age43-68y1CR,4PR,1NRP+CTX 2casesMale1,female1Age37,611CR,1NR病理類(lèi)型的變化P+FK506 6casesStageII 2cases:1CR,1PRStageIII 2cases:1PR,1NR

progressionStageIIII 2cases:2PRH+CTX 2casesStageIIII 2cases:1CR,1NR腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化

P+Tacrolimus

nochangein4cases

mildlyaggravatedin2cases*

Notypicalsignsoftoxicityofcalcineurininhibitor(extensivevacuolationoftubuliandsubaventitialhyalinosis)P+CTX nochangein1case

mildlyaggravatedin1case FK506治療膜性腎病的RCT研究結(jié)論FK506聯(lián)合激素可用于特發(fā)性膜性腎病的治療短期療效優(yōu)于CXT聯(lián)合激素

臨床和腎臟病理上未見(jiàn)明顯腎毒性Tacrolimus治療難治性IgA腎病

TacrolimusinsteroidsresistantIgAnephropathywithnephrotic-rangeproteinuria

——APilotStudy張宏呂繼成王海燕北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨北京大學(xué)腎臟病研究所衛(wèi)生部腎臟疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室IgA腎病是我國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病USAItalyJapanAustraliaChina%PrimaryGNReceivedBxFudeZhou,etal.NDTinpress大量蛋白尿是IgA預(yù)后不良強(qiáng)的危險(xiǎn)因素LvJ,ZhangH,etal.Nephrology2008LvJZhangH,etal.submitted542IgAN，MeanFU6.5y1-2g/d2-3g/dIgA腎病呈腎病綜合征治療存在爭(zhēng)議IgA腎病大量蛋白尿治療病理類(lèi)型輕微——糖皮質(zhì)激素緩解率好

LaiKN,

etal.ClinNphrol1986;26:174病理類(lèi)型重單純激素——療效差環(huán)磷酰胺——臨床證據(jù)缺乏霉酚酸酯——臨床試驗(yàn)存在爭(zhēng)議環(huán)孢素A——

臨床試驗(yàn)否定

FeehallyJ,etal.JASN2005TacrolimustherapyanewoptionforIgAnephropathy?TacrolimusanewtherapyinpatientswithsteroidsresistantnephroticsyndromeincludingMN,FSGS,MCDTacrolimusmaybeanewoptionforIgAnephropathywithnephrotic-rangeproteinuria研究設(shè)計(jì)前瞻性、非對(duì)照研究 （prospectiveuncontrolledstudy)研究目的 探討Tacrolimus對(duì)于伴有大量蛋白尿IgA腎病療效入選標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性IgA腎病年齡16－60歲臨床呈腎病綜合癥范圍蛋白尿eGFR>30ml/min.1.73m2經(jīng)足量強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯治療3月以上仍然腎病綜合癥不緩解病理排除病理類(lèi)型輕微病變患者治療方案FK506：0.1mg/kg/d

血藥濃度控制在5－10ng/ml強(qiáng)的松：0.5mg/kg/d結(jié)果——基線臨床特征No性別年齡病理血壓mmHg尿蛋白g/d血ALBg/L血肌酐umol/L治療FK506mg/d血藥濃度ng/ml1女33局灶增生性IgAN100/604.6524.564MMF治療6月4-64.8-7.82男29局灶增生硬化IgAN125/804.6644.5242激素+CTX治療6月2-34.1-7.53女23毛細(xì)血管內(nèi)增生IgAN110/753.536.586激素治療3月65.84男46膜型IgAN120/8511.2830.371激素＋MMF治療11月65.8-9.45女27局灶增生硬化IgAN110/603.844.894激素治療6月6-323.3-5.676男20局灶增生硬化性IgAN110/804.75