兒童急性骨髓炎

細(xì)菌可以通過(guò)直接接種從創(chuàng)傷傷口到達(dá)骨，由受蜂窩組織炎或化膿性關(guān)節(jié)炎感染的鄰近組織傳播，或通過(guò)血行播散。在兒童中，急性骨感染最常起源于血。高收入國(guó)家急性骨髓炎在兒童中的發(fā)病率大約為8/10萬(wàn)每年，但其在低收入國(guó)家相當(dāng)常見。男孩的發(fā)病率常為女孩的兩倍。急性骨髓炎需要及時(shí)診斷和適當(dāng)治療，否則其可能是致命的，其后遺癥發(fā)生率較高，尤其是在資源貧乏國(guó)家中，患者癥狀嚴(yán)重，幸存者往往有嚴(yán)重和長(zhǎng)期的并發(fā)癥。目前，金黃色葡萄球菌是骨髓炎最常見的病原體，其次是呼吸道病原體化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌。對(duì)于一些未知的原因，b型流感嗜血桿菌更易于感染關(guān)節(jié)而不是骨。沙門氏菌是發(fā)展中國(guó)家骨髓炎的常見原因，此類患者之中有鐮狀細(xì)胞病。金格桿菌所致的骨髓炎不斷增加，且其常見于年齡小于4歲的兒童。1.常見的臨床表現(xiàn)當(dāng)骨髓炎確診時(shí)，如果病情持續(xù)時(shí)間不到2周則其劃分為急性，亞急性的病程為2周-3個(gè)月，慢性骨髓炎持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。由于任何骨均可受累，患者可出現(xiàn)各種各樣的癥狀和體征。多發(fā)性骨髓炎可發(fā)生于任何年齡，但多見于新生兒。兒童骨髓炎典型的臨床表現(xiàn)為跛行或不能行走，發(fā)熱和局部壓痛，有時(shí)可見皮膚發(fā)紅和長(zhǎng)骨周圍腫脹，腿部比臂部常見。通常患者在臨床表現(xiàn)急性期時(shí)病情惡化。跟骨骨髓炎進(jìn)展隱匿可導(dǎo)致尋求治療的延誤。脊椎骨髓炎的典型表現(xiàn)為腰背痛，而直腸指診的疼痛提示骶骨骨髓炎。任何不明原因起源的發(fā)熱患者應(yīng)予以考慮急性骨髓炎。急性骨髓炎可發(fā)生在任何年齡組，青春期前的男孩可出現(xiàn)發(fā)病的小高峰，大概是因?yàn)閯×业捏w力活動(dòng)和微創(chuàng)?；加心图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌（MRSA）骨髓炎的兒童體溫較高，心動(dòng)過(guò)速和跛行疼痛等癥狀往往比那些甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）骨髓炎患兒多見。Shull(1留)yQ^QMandibk(€涸yManilla(<!%]Newpula[<!%)Sternum(<1%)Ribs(<!%)Humerus(5—13%)Spine ——Shull(1留)yQ^QMandibk(€涸yManilla(<!%]Newpula[<!%)Sternum(<1%)Ribs(<!%)Humerus(5—13%)Spine ——gPe%G礎(chǔ)叩Hand(<l-2沏.匯,——Racfius(1-1%)SvFibulaTibia(19-26%]Metatarsal(1—2%)Calcaneus(4-11%)Femur(23-29咐圖1.兒童急性骨髓炎在的骨骼分布（骨髓炎可感染任何骨，其好發(fā)于四肢的管狀骨。圖示為根據(jù)Krogstad,Gillespi和MayoPeltola等人的所有病例的數(shù)據(jù)所估計(jì)的百分比。暗紅色表示感染更重。）2.診斷如果體格檢查提示骨受累，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢測(cè)。血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原水平作為診斷檢測(cè)較敏感且在隨訪中有用，但降鈣素原的檢測(cè)更加昂貴，并且很少勝過(guò)C反應(yīng)蛋白，CRP很容易通過(guò)指尖采血的全血樣來(lái)確定。CRP檢測(cè)可以在10分鐘內(nèi)得到結(jié)果。即使繼續(xù)發(fā)熱，CRP水平的下降通常表明治療反應(yīng)良好。由于血沉率增加迅速，但顯著下降要慢于CRP水平，因此在監(jiān)測(cè)骨髓炎的過(guò)程中不太使用。與其他類型的骨髓炎相比，MRSA所致的骨髓炎引起CRP水平，紅細(xì)胞沉降率和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的幅度更大。

骨髓炎出現(xiàn)癥狀和體征后的2-3周，骨X線平片可見“鼠咬征”。入院時(shí)正常的X光片決不能排除急性骨髓炎，但它對(duì)于排除骨折或尤因肉瘤或另一種類型的惡性狀態(tài)是有用的。X線平片在資源匱乏的國(guó)家很有價(jià)值，因?yàn)闆]有其他的成像方法可提供。核素掃描敏感且有用，特別是如果長(zhǎng)骨受到影響或癥狀未定位。雖然CT是非常有用的，但其笨重并有廣泛的輻射暴露。MRI通常被認(rèn)為是最好的成像方法，尤其是在難以診斷的病例中。CT和MRI昂貴且非始終可獲得，并且年幼兒童需要麻醉。超聲檢查是次要的，但在鄰近關(guān)節(jié)可見液體則提示為化膿性關(guān)節(jié)炎。確定致病微生物是至關(guān)重要的。骨髓炎可以通過(guò)以下方式來(lái)診斷成像，只要有可能它是必不可少的，獲得抗菌譜的樣品可能提示藥物問題，如MRSA?？赏ㄟ^(guò)經(jīng)皮或鉆小切口來(lái)獲得有代表性的樣品。應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)，即使只在40%的病例中識(shí)別病原體。金格桿菌的產(chǎn)生可增加隨著使用特殊的培養(yǎng)方法或PCR檢測(cè)。應(yīng)該積極檢測(cè)金格桿菌，因其難以分離且似乎在兒童中較以前認(rèn)為的常見。

圖2.典型的兒童急性骨髓炎病例的診斷和治療的流程（推薦所示來(lái)自于作者治療由于甲氧西林敏感金葡菌（MSSA），化膿性鏈球菌或肺炎鏈球菌所致骨髓炎的臨床實(shí)踐，但推薦與其他有所不同。缺乏耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）骨髓炎短期治療數(shù)據(jù)，仍推薦延長(zhǎng)療程。CRP水平正常范圍的臨界值為20mg/l，ESR的臨界值為20mm/h，無(wú)論病人的年齡。CT是指計(jì)算機(jī)斷層掃描，MRI為磁共振成像。）3.治療⑴抗生素治療急性骨髓炎可以在病原體和耐藥已知前憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療。當(dāng)口服給藥時(shí)，因用藥劑量非常大，藥物須具有可接受的副作用譜。令人滿意的用藥效果應(yīng)該是藥物吸收并滲透到骨性結(jié)構(gòu)中，循環(huán)半衰期時(shí)間短的依賴性抗生素可能需要頻繁用藥?？肆置顾睾偷谝淮^孢菌素滿足這些要求。單藥治療骨髓炎的療效已有報(bào)道，且大劑量時(shí)的副作用譜?？梢越邮??？肆置顾睾苌僖鹦焊篂a，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹?？蛊咸亚蚓嗝顾刂委熞炎C明安全有效，盡管是在非比較或小樣本前瞻性研究中。大多數(shù)MRSA菌株仍對(duì)克林霉素敏感，但它（以及萬(wàn)古霉素）不應(yīng)該被用來(lái)抗金格桿菌。阡內(nèi)酰胺類為金格桿菌，以及化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致骨髓炎病例的選擇藥物。罕見的由b型流感嗜血桿菌所致的骨髓炎病例，如果菌株是阡內(nèi)酰胺酶陰性，則對(duì)氨芐青霉素或阿莫西林敏感，如果菌株是阡內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性，則對(duì)第二代或第三代頭孢菌素敏感。該方案應(yīng)該特別考慮用于未接種b型流感嗜血桿菌疫苗以及存在骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎的年齡小于4歲的兒童。在廣泛耐克林可霉素地區(qū)的病情不穩(wěn)定患者，萬(wàn)古霉素應(yīng)選擇作為一線用藥，而較昂貴的利奈唑胺應(yīng)保留用于對(duì)萬(wàn)古霉素?zé)o反應(yīng)患者。使用萬(wàn)古霉素時(shí)，其是否充分滲透到骨組織中是一個(gè)問題，測(cè)量血清谷濃度對(duì)于保證足夠的用藥劑量是必需的。一個(gè)小樣本“傳統(tǒng)的”甲氧芐啶-磺胺甲惡唑治療MRSA所致骨髓炎的回顧性研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，但由于缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，使用這種價(jià)格低廉的在許多方面有利的藥物仍存在爭(zhēng)議。沙門氏菌所致骨髓炎需要第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟或頭孢曲松或氟喹諾酮類藥物。如果上述藥物價(jià)格昂貴，目前發(fā)達(dá)國(guó)家不容易獲得的老藥物氯霉素也是可用的，其取決于抗菌素譜。其治療獲益價(jià)值大于其潛在的骨髓效應(yīng)的副作用。骨髓炎患者可能還需要其他藥物治療。主治醫(yī)生自由裁量治療時(shí)，非甾體類藥（NSAIDs）可被用于降低患者的體溫和緩解惡劣的癥狀，例如疼痛或發(fā)熱。在急性骨髓炎中，缺乏支持

使用糖皮質(zhì)激素的數(shù)據(jù)，但可能需要抗凝血?jiǎng)┮灶A(yù)防深靜脈血栓形成，感染性肺栓塞，或兩者兼而有之的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥是MRSA所致骨髓炎的特征。表1.兒童急性骨髓炎的抗生素治療TaMe1.AnlibioticTreatmentfarAcutsOsie-omyelitiEinChildren^MaSfirilnnalOdl,AntibioticD^seDose-)Pemetratiftiii^：%Referen-ceEmpiriulLreatfneHitFirst-generationcephalosponn,ifpre-M'alEnce<ifMSSAinca-mrriunity^150administerediai4equat6-7□□st:Peltolaet31.7Peltaia始M.:c,;extentofbanepenctraticn:Tctzkffelal11Antistjphyloceccalpcnicilltn(cloa-ci1linBil'uclDKa.ciiliiildickoxaci￡linl!^290jdministcredim』equaldoses3&15-1JDo&e:Jagodzinskidal.-;exieninftone-pe-nctraliort:TctzlafiTctal.J^naEtillin.arOMCilliri).ifpKTevalericcMSSAir^iCOrtrtrtluirtity口in&EF口n.if MRSAincommunitya10%andprevalence<ifdindarnycin-resisCanE5.wrens<10^6wdnuin詭tpred-in』equald-&s;esApproximatelyjg^5-78ofmtcroorg^niisrn-s-Liuetal.14：dosje:Pehsla.etaL*Liuttal..14PelEohelaL3*;EKtrntofbonep4：netrati0n;Fciginctal.SJV3n?my^inrifprwa!t?n：? MRSAincoemunitymL盛andpf<v-引世hre din n-r^&i5.QC/IYMS￡10%古4。administeredin』曾qtiMtfwssDolingadju^Eedat-酸dgtQtg&hlevel,withaof15Eo20xjpermilliliLefPrewakfiwoFmiErMrganisni3：LivetML;dost;L>hetmL"gyttntofbon*-penetration；Lindeisdorferetal.31Linezoli-d^ifnoresponseCowancomyiciin3Qadministeredin3equaEdcrets1.2gferItomcHeth"28days-40-51□om:Kaplanetal./4Chcm<rtal.里七extentofbanepenctFaticn:L^ndcrsdiorltTetal.jaAltHiutiwsfbrspcdfkAfflpjeilKrt偵*川$5見1浦gri*u；p-A電仇1￡吐7"即網(wǎng)h150-300“E糖.hteredin4equalA口伽加wsi博IpS-12甘3-JlD*yW】t(al?;tifirtleftirie方皿gn:WnRmd*的it3!J,[beta-l^cfi-amas=negaliveslfain-E),andS_■Chloramph-cnieoJ!rFSafer etiqCavailablyorafiforLdabfe?5adrninisCcrcdin3沖W州叫抽DoMuKrogStad1;exli-ntcFbcmeperietratton：SummersgillelMW(*表示當(dāng)有關(guān)時(shí)，腸外和口服使用相同的劑量。MRSA表示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MSSA表示甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌。十表示每日最高劑量并不總是明確的，但不應(yīng)超過(guò)成人的最大劑量。［骨滲透為骨濃度與血藥濃度的比值。§抗葡萄球菌青霉素，第一代頭孢菌素類和克林霉素的數(shù)據(jù)來(lái)自于包括兒童的體內(nèi)研究；其余數(shù)據(jù)均來(lái)自包括成年人的研究或?qū)嶒?yàn)?zāi)Ｐ汀ｎ^孢噻吩和頭孢唑琳靜脈內(nèi)給藥，頭孢氨芐和頭孢羥氨芐口服給藥，頭孢拉定通過(guò)其他途徑給藥。如果沒有可用的胃腸外第一代藥物，頭孢吹辛可用于腸胃外給藥。H氯霉素的劑量為100mg/(kg.d)，四個(gè)等劑量通常用于細(xì)菌性腦膜炎。)⑵從靜脈用藥改用口服藥物傳統(tǒng)中，骨髓炎兒童接受幾周靜脈用藥，當(dāng)幾乎完全恢復(fù)時(shí)改為口服用藥。這是可以理解的，因?yàn)楣撬柩自斐稍S多兒童死亡或者給他們留下殘疾。抗菌藥物徹底改變了治療，雖然很少臨

床醫(yī)生意識(shí)到20世紀(jì)30年代末期的第一個(gè)磺胺類藥物方案大多為口服，且僅僅持續(xù)幾天。長(zhǎng)療程靜脈用藥被逐漸采用，并花了數(shù)十年來(lái)重新學(xué)習(xí)較早時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)換為口服給藥是無(wú)害的。緊迫的問題仍然是多久可以安全地實(shí)現(xiàn)藥物的轉(zhuǎn)換。三項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究顯示當(dāng)靜脈內(nèi)用藥療程少于一周時(shí)臨床局并無(wú)變化。來(lái)自英國(guó)的綜述總結(jié)了在非復(fù)雜性骨髓炎病例中短期胃腸道用藥是可以接受的。在作者的前瞻性系列研究中，涉及131例免疫功能正常的大于3個(gè)月的嬰幼兒，作者認(rèn)為其是撰寫本文時(shí)最大樣本量的研究，靜脈注射治療的給藥時(shí)間僅為2到4天，隨后口服給藥。目前還未見復(fù)發(fā)，但沒有遇到MRSA病例。在一些國(guó)家，如美國(guó)，MRSA是骨髓炎常見的病原體，當(dāng)我們等待足夠效能的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這一重要問題時(shí)，更保守的做法可能有理由的。⑶治療的療程和難治性病原體在1960年的一項(xiàng)研究中，初始治療的延誤和抗生素療程少于3周的時(shí)間這兩個(gè)因素被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，雖然其他的回顧性研究顯示，延長(zhǎng)療程超過(guò)約21天沒有任何治療優(yōu)勢(shì)。在英國(guó)的一項(xiàng)研究中，氯唑西林在'任意時(shí)段內(nèi)的五周”給藥，而這種做法幾乎成了教條長(zhǎng)達(dá)40年。在作者的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，對(duì)MSSA，鏈球菌，或肺炎球菌所致的骨髓炎給予為期20天的大劑量克林霉素或第一代頭孢菌素的治療方案的療效與30天療程方案療效一樣。就需要住院治療，使用抗生素以及不良事件的風(fēng)險(xiǎn)而言，縮短主要口服抗生素的方案似乎簡(jiǎn)化整個(gè)治療過(guò)程；此外，細(xì)菌耐藥性風(fēng)險(xiǎn)降低。除了極少數(shù)例外，口服抗生素比腸外制劑便宜很多，在門診基礎(chǔ)上口服用藥降低了治療費(fèi)用。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)現(xiàn)行的臨床實(shí)踐指南推薦的個(gè)性化的治療，MRSA所致兒童急性骨髓炎通常至少給予4至6周的藥物。由于缺乏MRSA所致骨髓炎短期治療或金色葡萄球菌殺白細(xì)胞毒素基因表達(dá)的數(shù)據(jù)，該推薦是合理的。它也適用于病情嚴(yán)重者和常見沙門氏菌所致骨髓炎地區(qū)的患者。病理性骨折與類型為單脈沖場(chǎng)模式（USA300-0114菌株）為特征的MRSA相關(guān)，但即使是骨折也不一定必須手術(shù)干預(yù)。與MSSA比較，MRSA更常見與深靜脈血栓形成，感染性肺栓塞，或兩者兼之的并發(fā)癥相關(guān)。而耐甲氧西林是與葡萄球菌病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，肺炎球菌耐青霉素與肺炎球菌骨關(guān)節(jié)病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加尚未關(guān)聯(lián)。還有一些其他的與短程治療有關(guān)的注意事項(xiàng)。雖然缺乏對(duì)新生兒，免疫功能低下者或營(yíng)養(yǎng)不良患者或鐮狀細(xì)胞疾病患者使用更短的療程的數(shù)據(jù)，這些患者可能需要一個(gè)較長(zhǎng)的用藥過(guò)程。當(dāng)急性骨髓炎并發(fā)化膿性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可能轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎，且CRP水平恢復(fù)正常較慢，較長(zhǎng)的療程當(dāng)然可能也有意義。外科的治療作用由于缺乏手術(shù)治療兒童骨髓炎的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，關(guān)于手術(shù)的時(shí)機(jī)和程度的問題，以及除活檢外手術(shù)干預(yù)的總體需求仍不確定。如果急性骨髓炎早期得到診斷，保守治療病例的有效性高達(dá)90%。在積極手術(shù)治療的68例患者中，17%的患者治療后轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎。在前抗生素時(shí)代做出一個(gè)重要的觀察是骨髓炎立即手術(shù)與死亡率增加相關(guān)，而后遺癥是相當(dāng)少見，反之亦然：如果手術(shù)被推遲了一個(gè)星期左右，死亡率降低，但后遺癥增加。可以想象的是在治療的初期進(jìn)行廣泛的干預(yù)，關(guān)鍵時(shí)刻治療弊大于利，或許只需采取環(huán)鋸術(shù)或引流。一旦患者的病情穩(wěn)定，如果用藥幾天無(wú)反應(yīng)，干預(yù)措施如膿腫引流可能加快愈合過(guò)程。還需要前瞻性研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步探討這些問題。對(duì)于難治性MRSA骨髓炎病例，推薦積極的清創(chuàng)治療，但其還是缺乏相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。亞急性或慢性骨髓炎（布羅迪膿腫）病例的骨內(nèi)膿腫往往被認(rèn)為需要手術(shù)治療。病例報(bào)告患者，男，8歲，發(fā)熱，紅點(diǎn)（圖3A），左肱二頭肌區(qū)疼痛，既往無(wú)創(chuàng)傷史。2天后的X光片正常（7月10日，圖3B），白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10,000/mm3，血清CRP水平明顯增加為106mg/l（正常水平為＜20mg/l）。該患者住院治療。3天后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)只有4100/mm3，而CRP水平已上升到384mg/l，紅細(xì)胞沉降率（ESR）為66mm/h（正常水平＜20mm/h）oMRI表現(xiàn)為肱骨近端周圍大片的水腫。對(duì)鉆骨取得細(xì)菌學(xué)樣本進(jìn)行血培養(yǎng)；診斷為急性骨髓炎。靜脈注射克林霉素給藥，以頭孢吹辛治療伴發(fā)的肺炎。孩子的病情惡化2天，然后開始恢復(fù)。從骨和血培養(yǎng)獲得MSSA。第2天克林霉素治療轉(zhuǎn)換為口服給藥，頭孢吹辛在第7天停藥。第11天患者出院，此時(shí)CRP水平為113mg/l，ESR為117mm/h。第20天，恢復(fù)進(jìn)展順利，因CRP水平已正?；?，克林霉素停藥?；颊邿o(wú)發(fā)熱，但ESR仍較高，為100mm/h。在隨訪1個(gè)月后，患者的父母反饋恢復(fù)很好，只是爬梯子時(shí)會(huì)引起上臂的疼痛。普通的X線攝片（9月2日，圖3B）提示病理性骨折，除了骨痂的形成和其他癥狀的愈合。由于骨是穩(wěn)定的且CRP水平和ESR已經(jīng)恢復(fù)正常，不需要重新開始抗菌治療?；謴?fù)較順利。

2年后，男孩情況良好，骨折愈合，無(wú)骨或關(guān)節(jié)感染。患病7年后，患者仍