影響毒性作用的因素課件

第五章

影響(yǐngxiǎng)毒性作用的因素第一頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素

毒性作用是毒物與生物(人或動(dòng)物(dòngwù))機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受四個(gè)方面的影響：

化學(xué)物因素毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件機(jī)體因素化學(xué)物的聯(lián)合作用第二頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素第一節(jié)化學(xué)(huàxué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(xué)(huàxué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學(xué)活性毒物進(jìn)入機(jī)體(jītǐ)的途徑

第三頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素一、化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)化合物的理化(lǐhuà)性質(zhì)化合物的化學(xué)活性化合物的生物活性第四頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素取代基的影響(yǐngxiǎng)異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性一、化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)第五頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素HHHHHHCH3麻醉作用(zuòyòng)抑制造血機(jī)能例1麻醉(mázuì)作用1、取代(qǔdài)基的影響第六頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血(zàoxuè)機(jī)能例2具有形成(xíngchéng)高鐵血紅蛋白作用

1、取代(qǔdài)基的影響第七頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素1、取代基的影響例3

烷烴類的氫若為鹵族元素取代時(shí)其毒性(dúxìnɡ)增強(qiáng)，對(duì)肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性(dúxìnɡ)愈大，CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<

CCl4第八頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素2、異構(gòu)體和立體(lìtǐ)構(gòu)型：異構(gòu)體的生物活性有差異，典型的例子是六六六，有七鐘同分異構(gòu)(tónɡfēnyìɡòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強(qiáng)，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的興奮作用；β、δ－六六六則對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是：對(duì)位>鄰位>間位，分子對(duì)稱的>不對(duì)稱的。第九頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：

烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?，碳原子愈多毒性愈?甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過(guò)(chāoguò)一定限度時(shí)(一般為7～9個(gè)碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低)。第十頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素4、分子(fēnzǐ)飽和度碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性(dúxìnɡ)增加，如乙烷的毒性(dúxìnɡ)<乙烯的毒性(dúxìnɡ)<乙炔的毒性(dúxìnɡ)。第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素5、與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)(wùzhì)的相似性某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)(xìtǒng)吸收。例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(xìtǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(xìtǒng)主動(dòng)吸收。第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素

二、理化(lǐhuà)性質(zhì)溶解度分散度

揮發(fā)性比重電離(diànlí)度和荷電性第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素1、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影響毒性(dúxìnɡ)的大小，水中溶解度越大，毒性(dúxìnɡ)愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬(wàn)倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易(bùyì)溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)(wùzhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素2、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度(shēndù)和溶解度，從而可影響毒性。第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素3、揮發(fā)性有些有機(jī)溶劑的LD50值相似，即其絕對(duì)毒性相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對(duì)毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成(xíngchéng)空氣中高濃度就較困難，實(shí)際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素相對(duì)(xiāngduì)毒性:將物質(zhì)的揮發(fā)度估計(jì)在內(nèi)的毒性稱為相對(duì)毒性。相對(duì)毒性指數(shù)(zhǐshù)對(duì)有機(jī)溶劑來(lái)說(shuō)，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素4、比重(bǐzhòng)：5、電離度和荷電性：第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素三、不純物和化學(xué)(huàxué)物的穩(wěn)定性在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量(shùliàng)的不純物，其中有些不純物的毒性比原來(lái)化合物的毒性高，對(duì)此若不加注意，可影響對(duì)一些化合物毒性的正確評(píng)定。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究(yánjiū)時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬(wàn)分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素四、毒物進(jìn)入機(jī)體(jītǐ)的途徑實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外來(lái)化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔(fùqiāng)注射肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮。第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素第二節(jié)機(jī)體(jītǐ)因素

物種間遺傳學(xué)差異個(gè)體遺傳學(xué)差異機(jī)體的其它(qítā)因素第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素一、物種(wùzhǒng)間遺傳學(xué)差異：解剖、生理的差異：

不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。例如，肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無(wú)膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動(dòng)物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟(xīnzàng)每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對(duì)人體的作用時(shí)間比小鼠長(zhǎng)。這可以部分解釋人比小鼠對(duì)毒物更敏感。

第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素代謝的差異：

包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對(duì)氨基苯酚；β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化(cuīhuà)酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過(guò)葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。

一、物種(wùzhǒng)間遺傳學(xué)差異：第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素二、個(gè)體(gètǐ)間遺傳學(xué)差異：代謝酶的多態(tài)性：Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細(xì)胞色素(sèsù)P-450)2．酯酶

3.環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

2．其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)

第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素

修復(fù)功能的個(gè)體差異：

機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去(chúqù)，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過(guò)程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。

二、個(gè)體(gètǐ)間遺傳學(xué)差異：第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素

受體與毒作用的敏感性：

蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響(yǐngxiǎng)到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。對(duì)這些變化對(duì)于毒作用敏感性所產(chǎn)生的影響(yǐngxiǎng)，目前的認(rèn)識(shí)仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來(lái)。二、個(gè)體(gètǐ)間遺傳學(xué)差異：第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素三、宿主其它因素(yīnsù)對(duì)于毒作用敏感性影響(一)健康狀況(二)年齡(niánlíng)

(三)性別(四)生活方式(fāngshì)(五)營(yíng)養(yǎng)條件

年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素（六）動(dòng)物籠養(yǎng)形式動(dòng)物籠的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響(yǐngxiǎng)某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。

第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素第三節(jié)環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)(jìjié)或晝夜節(jié)律

第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素一、氣象條件（一）溫度：

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對(duì)于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫(gāowēn)環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最小；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時(shí)毒性最高。

第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素（二）氣濕：

高氣濕可造成冬季(dōngjì)易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。（三）氣壓：

一、氣象條件第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素二、季節(jié)(jìjié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am睡眠時(shí)間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時(shí)間最長(zhǎng)秋季睡眠時(shí)間最短第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素第四節(jié)化學(xué)(huàxué)物的聯(lián)合作用

（jointaction

）兩種以上化學(xué)物同時(shí)或先后(xiānhòu)作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additiveeffect)獨(dú)立作用(independenteffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)加強(qiáng)作用（potentiation）拮抗作用(antagonisticeffect)第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素①相加作用(zuòyòng)(additiveeffect)

指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別(fēnbié)作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷

谷硫磷與苯硫磷

谷硫磷與敵百蟲

第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素化學(xué)(huàxué)物A效應(yīng)(xiàoyìng)B化學(xué)(huàxué)物B效應(yīng)A靶器官第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素

②獨(dú)立(dúlì)作用(independenteffect)

由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)(chūxiàn)各自不同的毒效應(yīng)。第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素③協(xié)同(xiétóng)作用(synergisticeffect)

多種化學(xué)物同時(shí)存在(cúnzài)時(shí)的毒效應(yīng)超過(guò)各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素化學(xué)(huàxué)物A效應(yīng)(xiàoyìng)B化學(xué)(huàxué)物B效應(yīng)A靶器官化學(xué)物C效應(yīng)C第四十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素④加強(qiáng)(jiāqiáng)作用（potentiationeffect）

指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露(bàolù)時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。第四十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素化學(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C第四十三頁(yè)，共四十九頁(yè)。影響毒性作用的因素⑤拮抗(jiékànɡ)作用(ant