中大癲癇康復(fù)治療學(xué)講座：ILAE指南更新與兒童癲癇藥物治療

12013ILAE指南更新與兒童癲癇部分性發(fā)作藥物治療內(nèi)容2013ILAE指南更新——癲癇初始單藥治療藥物推薦兒童癲癇部分性發(fā)作藥物治療兒童癲癇部分性發(fā)作的唯一的I級證據(jù)兒童癲癇部分性發(fā)作的證據(jù)更新——2個RCT+4Meta分析22013版ILAE指南更新3ILAE結(jié)合2006版指南并分析評估了2005年7月~2012年3月的相關(guān)文章，對2006版指南進(jìn)行了更新更新目的：對現(xiàn)有AEDs療效/有效性證據(jù)進(jìn)行分析，為全球臨床醫(yī)生治療癲癇的初始單藥治療提供依據(jù)2006版2013版Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.本次系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)的問題本次分析發(fā)現(xiàn)臨床研究存在諸多不足：缺少精心設(shè)計(jì)的RCTs，特別是對于兒童全面性發(fā)作這種缺少并非由于過于嚴(yán)格的評定量表，而是缺少適當(dāng)?shù)难芯?，未來這種挑戰(zhàn)依然存在許多隨機(jī)對照試驗(yàn)，特別是那些涉及新的AEDs在方法學(xué)上存在缺陷，不能回答重要的臨床應(yīng)用問題Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.4IV級Ⅱ級Ⅲ級Ⅰ級雙盲？是是否否否否否否否否否否是是是是是是是(非劣效性試驗(yàn))試驗(yàn)中具有適當(dāng)?shù)膶φ战M？是否不是非劣效性試驗(yàn)療程≥48周？試驗(yàn)采取優(yōu)效性分析，并顯示出優(yōu)效性？無排除標(biāo)準(zhǔn)？失敗的優(yōu)效性或非劣效性試驗(yàn)；研究中治療組療效/有效性的95%CI的下限比對照組療效低≤20%？優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)并達(dá)到終點(diǎn)或失敗的優(yōu)效性試驗(yàn)/非劣效性試驗(yàn)中治療組療效/有效性的95%CI的下限>相對截距的20%？試驗(yàn)中治療組療效/有效性的95%CI的下限比對照組療效低20%-30%？對代表性人群進(jìn)行研究并采用適當(dāng)統(tǒng)計(jì)方法分析療效/有效性的前瞻性RCT或基于RCT的meta分析療程24-48周？Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.臨床試驗(yàn)評級方法5臨床試驗(yàn)評級方法6試驗(yàn)等級雙盲有推薦藥物做對照組無強(qiáng)制排除標(biāo)準(zhǔn)療程≥48周設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)I級√√√≥48周√II級√√√24-48周√√√√≥48周-III級×××<24周-IV級來自非隨機(jī)、前瞻性、有/無對照研究，病例報(bào)告，或?qū)＜覉?bào)告Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.臨床試驗(yàn)評級、證據(jù)等級及結(jié)論之間的關(guān)系臨床試驗(yàn)等級證據(jù)等級結(jié)論≥1個I級試驗(yàn)（或達(dá)到I級標(biāo)準(zhǔn)的meta分析）或≥2項(xiàng)II級試驗(yàn)A確定有效的初始單藥治療AED1個II級試驗(yàn)或達(dá)到II級標(biāo)準(zhǔn)的meta分析B很可能有效的初始單藥治療AED≥2個III級雙盲或開放性試驗(yàn)C可能有效的初始單藥治療AED1個III級雙盲或開放性試驗(yàn)或≥1項(xiàng)IV級臨床試驗(yàn)（或來自專家委員會報(bào)告數(shù)據(jù)/有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生的意見）D潛在有效的初始單藥治療AED沒有直接適用的臨床證據(jù)E沒有可評估數(shù)據(jù)顯示初始單藥治療有效I-IV級臨床試驗(yàn)顯示缺乏療效/有效性或可導(dǎo)致癲癇惡化F無效或會加重癲癇發(fā)作風(fēng)險的AED7AED：抗癲癇藥物Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.2013版指南納入研究2005年7月后發(fā)表了3個I級RCTs，11個III級RCTs，4個meta分析2個II級RCTs7個I級RCTs本次分析（

1940–2012）64個RCTs11個meta分析Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.82013版ILAE指南涵蓋癲癇發(fā)作分類部分性發(fā)作成人兒童老年人全面性發(fā)作成人GTCS兒童GTCS兒童失神發(fā)作癲癇綜合癥BECTS（伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇）JME（青少年肌陣攣癲癇）Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.GTCS：全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作92013版ILAE指南——

初始單藥治療藥物推薦發(fā)作類型I級試驗(yàn)II級試驗(yàn)III級試驗(yàn)療效證據(jù)等級成人部分性發(fā)作4134A級：CBZ,LEV,PHT,ZNSB級：VPAC級：GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD級：CZP,PRM兒童部分性發(fā)作1019A級：OXCB級：無C級：CBZ,PB,PHT,TPM,VPA,VGBD級：CLB,CZP,LTG,ZNS老年人部分性發(fā)作113A級：GBP,LTGB級：無C級：CBZD級：TPM,VPA成人全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作0027A級：無B級：無C級：CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM,VPAD級：GBP,LEV,VGB兒童全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作0014A級：無B級：無C級：CBZ,PB,PHT,TPM,VPAD級：OXC兒童失神發(fā)作107A級：ESM,VPAB級：無C級：LTGD級：無BECTS003A級：無B級：無C級：CBZ,VPAD級：GBP,LEV,

OXC,STMJME001A級：無B級：無C級：無D級：TPM,VPAGlauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.10內(nèi)容2013ILAE指南更新——癲癇初始單藥治療藥物推薦兒童癲癇部分性發(fā)作藥物治療兒童癲癇部分性發(fā)作的唯一的I級證據(jù)兒童癲癇部分性發(fā)作的證據(jù)更新——2個RCT+4Meta分析11兒童部分性發(fā)作初始單藥治療藥物治療

OXC是唯一A級證據(jù)推薦本次分析共新納入2個RCTs和4個meta分析OXC仍然為A級證據(jù)，CBZ、VGB、ZNS新添了III級開放性RCT證據(jù)，其他沒有變化常用新型AEDs的證據(jù)等級Glauser

T,etal.Epilepsia,2013,54(3):551-63.12發(fā)作類型I級試驗(yàn)II級試驗(yàn)III級試驗(yàn)療效證據(jù)等級兒童部分性發(fā)作1019A級：OXCB級：無C級：CBZ,PB,PHT,TPM,VPA,VGBD級：CLB,CZP,LTG,ZNS常用新型AEDs療效證據(jù)等級OXCA級TPMC級LTGD級LEV無內(nèi)容2013ILAE指南更新——癲癇初始單藥治療藥物推薦兒童癲癇部分性發(fā)作藥物治療兒童癲癇部分性發(fā)作的唯一的I級證據(jù)兒童癲癇部分性發(fā)作的證據(jù)更新——2個RCT+4Meta分析1314I級證據(jù)——

OXC用于兒童部分性發(fā)作的臨床研究一項(xiàng)關(guān)于奧卡西平與苯妥英鈉在兒童和青少年癲癇患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照的臨床研究GuerreiroMM,etal.EpilepsyResearch.1997;27:205-213.實(shí)驗(yàn)方案入組標(biāo)準(zhǔn)5-18歲新診斷PS或GTCS的兒童患者入組前6個月至少有2次發(fā)作（間隔至少48h）入組前沒有接受過AEDs治療15評估指標(biāo)療效——無發(fā)作率耐受性——因不良反應(yīng)而停藥率臨床效果——治療保留率GuerreiroMM,etal.EpilepsyResearch.1997;27:205-213.試驗(yàn)方案5-18歲患者GuerreiroMM,etal.EpilepsyResearch.1997;27:205-213.(n=193例)基線期#雙盲治療期1:1隨機(jī)靈活滴定期*(8周)維持治療期(48周)奧卡西平組#

基線期回顧患者的病史、用藥史，通過心電圖、腦電圖、頭部CT檢查排除任何進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)病變*奧卡西平組患者初始劑量150mg/日，隨后根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整維持劑量，維持劑量范圍300-1350mg/日；

苯妥英鈉組患者初始劑量50mg/日，隨后根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整維持劑量，劑量調(diào)整范圍100-400mg/日苯妥英鈉組平均劑量672.2mg(300-1350mg)16平均劑量226.3mg(100-400mg)納入患者發(fā)作類型

78%的患者是部分性發(fā)作（PS）發(fā)作類型入組患者數(shù)奧卡西平組苯妥英組PS（伴有或不伴有S-GTCS）151（78.2%）73（75.3%）78（81.3%）GTCS39（20.2%）22（22.6%）17（17.7%）主要發(fā)作類型不明3（1.6%）2（2.1%）1（1.0%）合計(jì)193（100%）97（100%）96（100%）17GuerreiroMM,etal.EpilepsyResearch.1997;27:205-213.試驗(yàn)結(jié)果——療效分析

奧卡西平控制部分性發(fā)作，48周無發(fā)作比例達(dá)60%158例患者完成維持治療，進(jìn)行療效分析18P=NS48周無發(fā)作患者比例(%)對于PS的無發(fā)作率比較P=NS對于GTCS的無發(fā)作率比較48周無發(fā)作患者比例(%)P=0.002因不良反應(yīng)停藥的患者比例(%)GuerreiroMM,etal.EpilepsyResearch.1997;27:205-213.19試驗(yàn)結(jié)果——耐受性分析奧卡西平組苯妥英鈉組因不良反應(yīng)停藥的患者數(shù)214停藥原因皮疹（2）多毛癥或齦肥大（10）；皮疹（4）奧卡西平組因不良反應(yīng)停藥的患者比例僅2.1%，顯著低于苯妥英鈉組20試驗(yàn)結(jié)果——臨床療效分析——奧卡西平組

---苯妥英鈉組Kaplan-Meier分布曲線—退出研究時間75%64%P=0.046保留例(%)奧卡西平組56周保留率高達(dá)75%，顯著高于苯妥英鈉組奧卡西平組有24例患者停藥退出試驗(yàn)，苯妥英鈉組有34例患者停藥退出試驗(yàn)兩組停藥差別主要在于因不良反應(yīng)而停藥退出試驗(yàn)，奧卡西平組2例，而苯妥英鈉組14例21試驗(yàn)結(jié)果——臨床療效分析OXC治療兒童部分性發(fā)作的療效與推薦藥物PHT相當(dāng)OXC的耐受性好，因不良反應(yīng)而停藥率顯著低于PHTOXC的治療保留率顯著高于PHT22結(jié)論對于兒童部分性發(fā)作患者，OXC療效顯著，安全性更好，是ILAE指南唯一A級證據(jù)推薦內(nèi)容2013ILAE指南更新——癲癇初始單藥治療藥物推薦兒童癲癇部分性發(fā)作藥物治療兒童癲癇部分性發(fā)作的唯一的I級證據(jù)兒童癲癇部分性發(fā)作的證據(jù)更新——2個RCT+4Meta分析23兒童部分性發(fā)作-RCT1/2

本次分析共新納入2個RCTs和4個meta分析Comparativetrialoflow-andhigh-dosezonisamideasmonotherapy

forchildhoodepilepsy低劑量和高劑量唑尼沙胺單藥治療兒童癲癇的比較研究CONCLUSIONS:ZNSisaneffectivemonotherapyfornewlydiagnosedchildhoodepilepsy.LowerdosesofZNShaveasimilarefficacyandmorebeneficialneurocognitiveeffectscomparedtohigherdoses.WhenprescribinghigherdosesofZNS,onemustbeawareofthepossiblemanifestationofproblemsassociatedwithlanguagedevelopment,suchasthoseaffectingvocabularyacquisition.結(jié)論：唑尼沙胺可有效治療新診斷兒童癲癇低劑量與高劑量唑尼沙胺療效相當(dāng)，但認(rèn)知結(jié)果更優(yōu)采用高劑量唑尼沙胺治療時，應(yīng)注意可能影響語言能力的發(fā)展24Seizure.2011Sep;20(7):558-63.兒童部分性發(fā)作-RCT2/2

本次分析共新納入2個RCTs和4個meta分析Acomparativestudyofvigabatrinvs.carbamazepineinmonotherapyofnewlydiagnosedpartialseizuresinchildren氨己烯酸與卡馬西平單藥治療新診斷兒童部分性發(fā)作的比較研究CONCLUSIONS:Theevaluationoftheefficacyofthetwodrugsdidnotrevealanysignificantdifferences.Verygood(reduction>75%)seizurecontrolwasachievedin22outof26patients(84.6%)intheVGBgroup.Onepatienthada50-75%decreaseofseizures(goodeffect),similarlyonechildhada25-50%reductionofseizures(mildeffect).Intwopatients,weobservedincreasedseizures(myoclonicjerks).Verygoodseizurecontrolwasachievedin17outof28patients(60.7%)intheCBZgroup.Goodseizurecontrolwasachievedin5outof28patients(17.8%)andmildcontrolwasseenintwochildren.Noimprovementwasobservedin4(14%)ofthepatients.TheEEGbackgroundactivitywasimprovedinVGB-treatedpatients.NoeffectontheEEGbackgroundactivitywasobservedinCBZ-treatedchildren.VGBseemstobeasafeandeffectiveantiepilepticdrugasprimarymonotherapyforepilepsyinchildrenwithsimilarproportionofsideeffectsasCBZ.結(jié)論：氨己烯酸與卡馬西平療效無顯著差異氨己烯酸和卡馬西平組分別有84.6%、60.7%的患者癲癇發(fā)作減少>75%氨己烯酸組患者EEG背景活動改善，卡馬西平組未改善氨己烯酸單藥治療兒童癲癇安全有效，與卡馬西平不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)25PharmacolRep.2005Sep-Oct;57(5):646-53.兒童部分性發(fā)作-meta分析1/4

本次分析共新納入2個RCTs和4個meta分析Oxcarbazepineversuscarbamazepinemonotherapyforpartialonsetseizures奧卡西平與卡馬西平單藥治療癲癇部分性發(fā)作的meta分析MAINRESULTS：Threetrials(723participants)wereincluded.Onlyonetrialusedadequateoutcomemeasuresofefficacy;therefore,theresultspertainingtoefficacyarebasedonasingletrial,whereastheresultspertainingtoadverseeventsarebasedonallthreeincludedtrials.Therewasnooveralldifferenceintimetotreatmentwithdrawalbetweenthetwodrugs(hazardratio(HR)ofoxcarbazepine(OXC)versuscarbamazepine(CBZ):1.04,95%confidenceinterval(CI)0.78to1.39).Furtheranalysesshowednosignificantdifferenceintreatmentwithdrawalforunacceptablesideeffects(HRofOXCversusCBZ:0.85,95%CI0.59to1.24)andintreatmentwithdrawalforinadequateseizurecontrol(HRofOXCversusCBZ:1.33,95%CI0.82to2.15).Oxcarbazepineandcarbamazepineappearedtobesimilarlyeffectiveandwelltoleratedalthoughtheconfidenceintervalsaroundestimateswerewideanddonotruleoutthepossibilityofimportantdifferencesexisting.Significantlyfewerpatientsoncarbamazepinetreatmentdevelopednauseaorvomiting,orboth(oddsratioofOXCversusCBZ:3.15,95%CI1.39to7.14).主要結(jié)果：Meta分析共納入3個臨床試驗(yàn)，723例患者奧卡西平與卡馬西平整體停藥時間沒有差異因無法耐受的不良反應(yīng)所導(dǎo)致的停藥時間沒有顯著差異因療效不佳導(dǎo)致的停藥時間沒有顯著差異奧卡西平與卡馬西平療效相當(dāng)，且耐受性更好26CochraneDatabaseSystRev.2009Oct7;(4):CD006453.兒童部分性發(fā)作-meta分析2/4

本次分析共新納入2個RCTs和4個meta分析Oxcarbazepineversusphenytoinmonotherapyforepilepsy.奧卡西平與苯妥英單藥治療癲癇發(fā)作的meta分析CONCLUSIONS:Forpatientswithpartialonsetseizuresoxcarbazepineissignificantlylesslikelytobewithdrawn,butcurrentdatadonotallowastatementastowhetheroxcarbazepineisequivalent,superiororinferiortophenytoinintermsofseizurecontrol.Guidelinesrecommendcarbamazepineasafirstlinetreatmentforpatientswithpartialonsetseizuresandmoreevidenceisneededregardingthecomparativeeffectsofoxcarbazepineandcarbamazepinetofurtherinformpolicy.Forpatientswithgeneralizedonsettonic-clonicseizures,valproateisconsideredthefirstlinestandardtreatmentandtheresultsofthisreviewdonotinformcurrenttreatmentpolicy.Misclassificationofpatients'epilepsytypemayhaveconfoundedtheresultsofthisreview.結(jié)論：對于癲癇部分性發(fā)作患者來說，奧卡西平顯著更少停藥，但是根據(jù)目前數(shù)據(jù)不能得出在癲癇控制方面孰優(yōu)孰劣27CochraneDatabaseSystRev.2006Apr19;(2):CD003615.兒童部分性發(fā)作-meta分析3/4

本次分析共新納入2個RCTs和4個meta分析Ameta-analysisofindividualpatientresponsestolamotrigineorcarbamazepinemonotherapy.拉莫三嗪或卡馬西平單藥治療個體患者的薈萃分析CONCLUSIONS:Lamotrigineissignificantlylesslikelytobewithdrawnthancarbamazepine,butresultsfortimetofirstseizuresuggestanonsignificanttrendthatcarbamazepinemaybesuperiorintermsofseizurecontrol.Trialswereoftooshortadurationtomeasureclinicallyimportantefficacyoutcomessuc