GERD長期治療策略選擇

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GERD長期治療策略選擇目錄GERD的維持治療策略123按需治療中PPI的應(yīng)用GERD按需治療的優(yōu)勢GERD是一種復雜的慢性疾病，復發(fā)率高，

維持治療是預防復發(fā)的重要措施GERD是一種慢性疾病，停藥后半年的食管炎與癥狀復發(fā)率分別為80%和90%，經(jīng)初始治療后，為控制癥狀、預防并發(fā)癥，需采取維持治療牛春燕等.胃腸病學和肝病學雜志.2013;22:560-3胃食管反流癥狀具有嚴重潛在危害，不容忽視1.WangR,etal.HealthQualLifeOutcomes2010;8:128.2.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher2013;37(10):1005-1010.3.WintersCJr,etal.Gastroenterology.1987;92(1):118-1244.PohlH,etal.AmJGastroenterol2013;108(2):200-207.5.HongJ,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2013.6.LangevinSM,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2013;22(6):1061-1068.7.RubensteinJH,etal.AlimentPharmacolTher2010;32(10):1222-1227.8.DerakhshanMH,etal.Gut2008;57(3):298-305.嚴重影響工作與生活質(zhì)量1,2增加胃腸道腫瘤風險癥狀頻繁程度與生活質(zhì)量影響相關(guān)持續(xù)頻繁反流癥狀導致的睡眠障礙，嚴重影響工作能力引發(fā)Barrett食管并逐步進展至食管腺癌3-5咽喉部鱗狀細胞癌的獨立風險因子6癥狀頻率與食管腺癌或賁門癌患病風險顯著相關(guān)7,8GERD癥狀全面影響患者生活質(zhì)量，

癥狀越嚴重，生活質(zhì)量受損越嚴重胃食管反流病的燒心癥狀影響患者工作和生活質(zhì)量11.LikerH,etal.JAmBoardFamPract2005;18:393-400.2.RonkainenJ,etal.Gastroenterology.2005;128(4Suppl2):A387.胃食管反流病的燒心癥狀影響患者工作和生活質(zhì)量1日常生活受影響的患者比例(%)N>130,000020406080100享受美食外出就餐睡眠工作家庭活動健身社交旅行性行為園藝與配偶在一起的時間出差業(yè)余愛好和孩子們一起玩團隊性運動另一項瑞典研究顯示，生活質(zhì)量受損程度與GERD癥狀發(fā)生頻率相關(guān)：癥狀越頻繁，生活質(zhì)量受損越嚴重2橫坐標的翻譯需要修改，請仔細閱讀原文已調(diào)整GERD反流燒心癥狀嚴重影響患者生活質(zhì)量，

癥狀越頻繁，生活質(zhì)量受損越嚴重RonkainenJ,etal.Gastroenterology2005;128(4Suppl2):A387.高程度顯著降低生活質(zhì)量，如睡眠障礙，無法正常進食等低程度感到不適，但患者可以忍受癥狀越頻繁，生活質(zhì)量受損越嚴重與一般人群相比，GERD患者生活質(zhì)量受到嚴重影響DennisA.Revicki,etal.AmJMed.1998;104:252–258.一般人群GERD評分生理功能生理-角色限制總體健康活力情感-角色限制心理健康軀體疼痛社會功能P<0.001vs一般人群GERD患者SF-36量表各維度評分均值均顯著低于一般人群p<0.001,刪除均字，另外：相同內(nèi)容的幻燈片請保持內(nèi)容一致。已調(diào)整SuleimanKasparia,etal.GastroenterolHepatol.2005;17:935–941.維持治療可有效預防癥狀復發(fā)與安慰劑相比，PPI按需治療6個月可顯著減輕GERD癥狀P<0.05P<0.05患者日癥狀一項多中心研究，納入536例經(jīng)內(nèi)鏡確診的GERD0/I級患者，經(jīng)過初始4周PPI治療后達到癥狀緩解患者(ITT：439例，PP：357例)，隨機分組，給予PPI20mg按需或安慰劑治療6個月Engels,etal.HealthandQualityofLifeOutcomes.2010;8:85維持治療可提高患者生活質(zhì)量經(jīng)治療后，患者日常功能得到改善睡眠障礙生理/社會功能活力情感抑郁QOLRAD評分均值吃飯/喝水問題Visit1:基線Visit2:PPI40mg每天一次2，4或8周初始治療期治療后Visit4:PPI40mg每天一次按需治療或20mg每天一次持續(xù)治療6個月QOLRAD問卷：GERD疾病特異性量評估反流和消化不良患者生活質(zhì)量納入1166例GERD患者，初始治療期接受PPI40mg每天一次治療2、4或8周，治療時間取決于癥狀是否完全緩解和患者滿意度，隨后患者進入維持治療期，隨機接受PPI40mg每天一次按需治療或20mg每天一次持續(xù)治療六個月，患者在基線、初始治療期和維持期均需完成QOLRAD問卷維持治療的分類維持治療方法包括持續(xù)維持、間斷維持和按需維持：持續(xù)維持（數(shù)月）間歇維持（數(shù)周）按需維持（數(shù)天）治療順序S=癥狀復發(fā)StanislasBruleydesVarannes,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2010;24:905-921.關(guān)于按需治療和持續(xù)治療的指南推薦維持治療方法包括按需治療和長期治療。NERD及輕度食管炎(LA-A和LA-B)患者可采用按需治療。PPI為首選藥物，抗酸劑也是可選藥物(推薦級別A+占68.75％，A占31.25%；證據(jù)等級為中等質(zhì)量）PPI停藥后癥狀復發(fā)、重度食管炎(LA-C和LA-D級)患者通常需要PPI長程維持治療(推薦級別A+占68.75％，A占31.25%；證據(jù)等級為中等質(zhì)量)中華醫(yī)學會消化病學分會.中華消化雜志.2014.34(10):649-661.按需治療與間歇治療間歇治療按需治療醫(yī)生導向1.2PPI劑量不變，但延長用藥周期，最常用的是隔日療法患者導向1當患者需要時給予治療StanislasBruleydesVarannes,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2010;24:905-921.中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力學組.中華消化雜志.2007;27(10):689-690.通常為2周，原文中沒有看到持續(xù)1周的數(shù)據(jù)，請再核對。另外：本頁幻燈片中下面也講到了間歇治療，兩者的意義大致相同，但國內(nèi)外對于間歇治療的方法是不一樣的，建議下面引用國內(nèi)的間歇治療方法。替換成了中國指南中的解釋目錄GERD的維持治療策略123按需治療中PPI的應(yīng)用GERD按需治療的優(yōu)勢按需治療可降低EE患者GerdQ評分牛春燕等.胃腸病學和肝病學雜志.2013;22(6):560-563.EE按需治療GerdQ評分的變化注：與治療前比較，aP＜0.001；與8周后比較，bP＜0.01；與8周后比較，cP＜0.05GerdQ評分abcc納入54例EE患者，經(jīng)PPIBID+鹽酸伊托必利口服8周的標準初始治療后，進行GerdQ量表評分，轉(zhuǎn)為維持治療，分為減量維持治療組及按需維持治療組，按需治療組治療藥物劑量同前。減量維持組將PPI劑量減半，仍為每日用藥。維持治療并隨訪滿1年、2年及3年后，復查內(nèi)鏡及GerdQ量表評分。探討3年維持治療對GERD的療效這篇可以同時納入NERD患者的評分，題目改為GERD患者未添加lan30mgbid是超說明書的，刪除，或修改為PPIbid另外；圖表中只引用了EE患者按需治療的數(shù)據(jù)，請在下面的研究介紹中相對應(yīng)描述EE按需治療，而不是通篇把研究摘要都介紹一遍。已修改對于NERD或輕度糜爛性食管炎患者,

患者按需治療與持續(xù)治療的癥狀緩解率相當B.BOUR,etal.AlimentPharmacolTher2005;21:805–812.P=0.065癥狀緩解率(%)納入176例NERD和Savary-Miller分級1/2級EE患者，初始給予4周PPI10mgqd達到癥狀緩解后隨機分配給與PPI10mgqd維持治療組或按需治療組治療6個月，比較兩組療效和日治療劑量的差別題目中加入：對于NERD或輕度糜爛性食管炎患者已調(diào)整納入176例NERD和Savary-Miller分級1/2級EE患者，初始給予4周PPI10mgqd達到癥狀緩解后隨機分配給與PPI10mgqd維持治療組或按需治療組治療6個月，比較兩組療效和日治療劑量的差別。已調(diào)整按需治療與持續(xù)治療療效相當，

同時不良反應(yīng)發(fā)生率更低WemerJanssen,etal.CurrTherResClinExp.2005Jul;66(4):345-63.(n=215)(n=177)按需治療(n=217)(n=160)持續(xù)治療癥狀緩解率(%)發(fā)生率(%)癥狀緩解率不良反應(yīng)發(fā)生率P=NSP=NS納入588例Savary/Miller分級0/1級GERD患者，初始給予PPI20mgqd4周治療達到癥狀緩解患者，進入24周維持治療期，隨機分配給予PPI20mgqd維持或按需治療6個月，評估兩組的癥狀控制率我在原文看到的是不愿意治療意愿，按需組與持續(xù)治療組無統(tǒng)計學差異，請標注癥狀緩解率無統(tǒng)計學差異的P值詳見截圖這個統(tǒng)計學ns我在原文中沒看到，請標注詳見截圖納入588例Savary/Miller分級0/1級GERD患者，初始給予PPI20mgqd4周治療達到癥狀緩解患者，進入24周維持治療期，隨機分配給予PPI20mgqd維持或按需治療6個月，評估兩組的癥狀控制率。已替換與持續(xù)治療相比，按需治療患者治療中斷率低EkkehardBayerd?rffer,etal.

BMC.Gastroenterology.2016;16:48.中斷治療率中斷治療率一項多中心、開放標簽、隨機、平行研究，納入877例接受PPI治療4周后燒心癥狀緩解的NERD患者，隨機接受PPI持續(xù)治療或按需治療6個月，主要結(jié)局指標因不滿意而中斷治療的患者比例P=0.15我的問題是：這篇研究的結(jié)果雖然是講按需治療優(yōu)勢，但以蘭索拉唑為對比，結(jié)果不利于蘭索，建議修改。重新替換了一篇按需治療與持續(xù)治療患者滿意度相當CiborD,etal.AdvMedSci.2006;51:336-9.VRS評分VRS：語言評價量表，評估患者滿意度，0分表示完全不滿意，1分表示部分不滿意，2分表示部分滿意，4分表示完全滿意P=NS60例伴有輕度癥狀的GERD患者，初始給予蘭索拉唑30mgqd治療4周，成功完成治療者隨機分配至蘭索拉唑30mg按需治療組或蘭索拉唑15mgqd維持治療組，治療12個月，采用視覺模擬尺評估癥狀強度，0分表示癥狀完全緩解，10分表示癥狀難以忍受與持續(xù)治療相比，緩解率無差別情況下，

按需治療日使用劑量顯著降低WemerJanssen,etal.CurrTherResClinExp.2005Jul;66(4):345-63.(n=215)(n=177)按需治療(n=217)(n=160)持續(xù)治療癥狀緩解率(%)癥狀緩解率P<0.001日使用劑量(片)P=NS納入588例Savary/Miller分級0/1級GERD患者，初始給予PPI20mgqd4周治療達到癥狀緩解患者，進入24周維持治療期，隨機分配給予PPI20mgqd維持或按需治療6個月，評估兩組的癥狀控制率參見15頁的修改意見，右圖中增加單位劑量：片，而且不是0.93，原文中為0.97已調(diào)整修改日使用劑量(片)按需治療與持續(xù)治療相比花費更低ThomasSzucs,etal,ValueHealth.2009Mar-Apr;12(2):273-81P<0.0001直接醫(yī)療成本(瑞士法郎)治療6個月后的直接醫(yī)療成本一項開放性標簽、隨機、多中心研究，納入1904例GERD患者，PPI初始治療4周后，按1:1比例接受PPI每天一次持續(xù)治療或PPI按需治療6個月目錄GERD的維持治療策略123按需治療中PPI的應(yīng)用GERD按需治療的優(yōu)勢按需治療的收益與未滿足的需求BenefitUnmet按需治療與持續(xù)治療相比的優(yōu)勢：療效相當安全性高依從性高成本低GERD按需治療理想藥物的選擇標準：快速起效緩解率高最具成本效益安全DavidC.Metz,etal.AmJGastroenterol2007;102:642–653這段話可以理解，但引用的參考文獻不足以支持該論點BellNJV.Digestion.1992;51(suppl1):59-67.與H2RA和抗酸藥相比，PPI抑酸效果更優(yōu)O60，奧美拉唑，60mg每日；O30，奧美拉唑，30mg每日；O20，奧美拉唑，20mg每日；R3N，雷尼替丁，300mg睡前服用；R150，雷尼替丁，150mg每日兩次；F40，法莫替丁，40mg睡前服用；C8N，西米替丁，800mg睡前服用；C4Q，西米替丁，400mg每日四次；C4B，西米替丁，400mg每日兩次；C1G，西米替丁，200mg每日三次，睡前400mg；ANT，抗酸藥，150mmol每日7次胃內(nèi)pH>4的持續(xù)時間(h)奧美拉唑雷尼替丁法莫替丁西咪替丁抗酸藥O60O30O20R3NR150F40C8NC4QC4BC1GANTBellNJV,etal.Digestion.1992;51(suppl1):59-67.建議參考相關(guān)文獻修改，更直觀已修改ChibaN.GASTROENTEROLOGY1997;112:1798–1810.PPI治療GERD患者治愈率更高，癥狀緩解速度更快治療(周)總治愈率(%)PPIH2RA安慰劑治愈率-時間曲線燒心癥狀緩解率-時間曲線燒心癥狀緩解率(%)治療(周)PPIH2RA燒心癥狀已添加與其他常用PPI相比，達克普隆?起效迅速，

持久抑酸，首劑即達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度PPI首劑生物利用度，%穩(wěn)態(tài)生物利用度，%pH達到4的時間(h)24小時ph>4的時間比例(%)蘭索拉唑30mg8518542.2515.366艾司奧美拉唑40mg642892—15.97雷貝拉唑20mg521524—15.27奧美拉唑20mg3536034.2512.246DerG.GastroenterolNurs.2003Sep-Oct;26(5):182-90艾司奧美拉唑鎂腸溶片說明書.2015年12月1日.國家藥監(jiān)局公布第二批化學藥品說明書.奧美拉唑鎂腸溶片說明書KwongMingFock,etal.ClinPharmacokinet2008;47(1):1-6.Thoring,etal.ScandJGastroenterol.1999;34:341.BlumR.A.,etal.Clin.Ther.1997;19,1013-1023.MorelliG,etal.AlimentPharmacolTher2011;33:845–854原文中Figure1寫的是64%，請核對已修改達克普隆?具有獨特的三氟乙氧基結(jié)構(gòu)、起效迅速DerG.GastroenterolNurs.2003Sep-Oct;26(5):182-90國家藥監(jiān)局公布第二批化學藥品說明書.奧美拉唑鎂腸溶片說明書BlumRA.AmJHealth-SystPharm,1996,53,1401-1415.lwahiT.etal,AntimicrobAgentsChemotner,1991,35,490-496.生物利用度：85%1比奧美拉唑高30%2脂溶性高迅速通過壁細胞膜質(zhì)子泵抑制作用更快更強3

三氟乙氧基奧美拉唑雷貝拉唑體外抗幽門螺桿菌活性比奧美拉唑強4倍3.4化學名稱：()-2[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞硫?；鵠苯并咪唑蘭索拉唑達克普隆?獨特三氟乙氧基結(jié)構(gòu)帶來四大優(yōu)勢利分布：高脂溶性使得藥物表觀分布容積增加，更易分布至組織和臟器2

轉(zhuǎn)運至胃促吸收：強電負性使得藥物分子堿性降低，從而更易吸收，生物利用度大大提高1

小腸吸收強結(jié)合：活性代謝物的疏水結(jié)合力強，與靶蛋白結(jié)合更牢固更持久4

與靶蛋白結(jié)合快透膜：高脂溶性使得藥物分子透膜能力優(yōu)異，有利于藥物分子快速進入壁細胞并被激活3

進入壁細胞1.ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008;64(10):935-51.2.DalvitC,etal.ChemMedChem.2012Feb6;7(2):262-72.3.DerG.GastroenterolNurs.2003Sep-Oct;26(5):182-90.4.RichardD.Chambers.FluorineinOrganicChemistry.2004達克普隆?服藥當天即達到穩(wěn)定血藥濃度M.L.BARCLAY,etal.AlimentPharmacolTher.1999;13:1215-1219.健康受試者第1天健康受試者第7天食管炎患者第1天食管炎患者第7天Cmax(ng/mL)7847651194*1343*Tmax(h)1.031.192.02*1.75AUC0-∞(ng·h/mL)130913503284*3458*t1/2(h)0.830.901.62*1.62*蘭索拉唑(ng/mL)時間(小時)反流性食管炎患者健康受試者8例健康受試者及16例Savary-Miller2或3級的反流性食管炎患者給予蘭索拉唑30mg每日一次，共7天。評估單劑量給藥及穩(wěn)態(tài)下蘭索拉唑藥代動力學參數(shù)。健康受試者或反流性食管炎患者的第1天與第7天藥代動力學參數(shù)無統(tǒng)計學差異。*p<0.05同一天反流性食管炎患者vs健康受試者1000.0100.010.01.004812162024Day1100.010.01.0048121620241000.0Day7達克普隆?中位Tmax更短，抑酸起效速度更快1.2~2.1h1~6h3~5h2~4h1~3.5hTmax(h)ShiS,etal.EurJClinPharmacol.2008;64(10):935-51.一項綜述納入多項PPI的藥代動力學研究，比較了5種PPI的Tmax指標，結(jié)果顯示，蘭索拉唑的Tmax為1.2-2.1，從圖中可以看出，盡管艾司奧美拉唑與奧美拉唑最小Tmax為1h，然而，相比中位Tmax，蘭索拉唑相對更短達克普隆?1小時起效，快速升高胃內(nèi)pH值蘭索拉唑奧美拉唑雷貝拉唑服藥早餐午餐服藥早餐午餐服藥早餐午餐PantoflickovaD,etal.AlimentPharmacolTher.2003;17(12):1507-14.18例健康受試者，雙盲、隨機交叉試驗，胃內(nèi)pH值24小時監(jiān)測結(jié)果顯示：蘭索拉唑在服藥1小時后胃內(nèi)pH值開始提升，相比其它PPI更快起效起效快速達克普隆?起效迅速，服藥后更快升高胃內(nèi)pH值一項納入65名健康受試者的開放性、隨機交叉、多中心研究，24小時pH監(jiān)測研究結(jié)果顯示：蘭索拉唑在第1天和第5天服藥最初5小時時間內(nèi)迅速提升胃內(nèi)pH值水平最初5小時內(nèi)pH>4的時間百分比(%)p<0.001服藥5小時內(nèi)胃內(nèi)平均pH值p<0.001p<0.001蘭索拉唑30mg雷貝拉唑20mgp<0.001TolmanK,etal.AmJGastroenterol.2000;95(9):2468-2469.起效快速達克普隆?30mg按需治療與15mg持續(xù)治療效果相當CiborD,etal.AdvMedSci.2006;51:336-9.VAS評分VAS：視覺模擬尺，評估癥狀強度P=NS60例伴有輕度癥狀的GERD患者，初始給予蘭索拉唑30mgqd治療4周，成功完成治療者隨機分配至蘭索拉唑30mg按需治療組或蘭索拉唑15mgqd維持治療組，治療12個月，采用視覺模擬尺評估癥狀強度，0分表示癥狀完全緩解，10分表示癥狀難以忍受強效抑酸加入安全性介紹原文中無安全性信息達克普隆?按需治療患者完成率高BigardMA,etal.AlimentPharmacolTher.2005Oct1;22(7):635-43患者比例(%)203例GERD患者，隨機，對照，多中心研究，患者服用蘭索拉唑15mgqd4周后，無癥狀的患者進入6個月、按需、隨訪期，隨機接受蘭索拉唑15mg(每天一次)或安慰劑治療，結(jié)果顯示：患者完成蘭索拉唑治療的比例高達81%，而中斷治療的比例只有15.5%安全性：初始治療期不良事件發(fā)生率為20.2%，按需治療期不良事件發(fā)生率為47.5%，其中蘭索拉唑15mg組占54.8%，安慰劑組占41.2%。不良事件主要分為消化系統(tǒng)障礙，肌肉骨骼和結(jié)締組織障礙，呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈障礙患者完成率高建議急性期：統(tǒng)一修改為初始治療期，加入安全性信息已調(diào)整快速起效對PPI治療意義重大達克普隆更快緩解癥狀，更多患者對治療滿意快速緩解癥狀，有利于提高患者依從性，獲得更佳療效蘭索拉唑30mg奧美拉唑20mg艾司奧美拉唑40mg作者結(jié)論：“高患者滿意度的原因是蘭索拉唑能迅速緩解癥狀”繼續(xù)治療意愿(%)158%25%首劑生物利用度(%)85%235%364%4疼痛緩解的時間(小時)11.1

±

0.83.0±2.52.1±1.2患者滿意度(%)181%9.5%三項前瞻性的隨機對照開放研究，納入GERD患者，對達克普隆、奧美拉唑和艾司奧美拉唑在緩解疼痛的速度、療效和患者滿意度方面的對比，分別給予蘭索拉唑30mg/天、奧美拉唑20mg/天和艾司奧美拉唑40mg/天，觀察獲得的療效。1.DohmenW,etal.MMWFortschrMed.2005;147(Suppl1):21-25.2.DerG.GastroenterolNurs.2003Sep-Oct;26(5):182-90.3.國家藥監(jiān)局公布第二批化學藥品說明書.奧美拉唑鎂腸溶片說明書4.艾司奧美拉唑鎂腸溶片說明書.2015年12月1日患者滿意度高達克普隆?長期治療顯著改善生活質(zhì)量cP≤0.001：各時間點vs基線一項開放標簽、滴定的研究，評估糜爛性食管炎患者生活質(zhì)量評分變化一項納入206例糜爛性食管炎(EE)患者，經(jīng)過蘭索拉唑15mg/d或雷尼替丁150mgbid治療12個月的雙盲治療期和82個月的開放標簽、滴定研究，觀察長期治療對患者生活質(zhì)量的影響量表開放期基線隨訪月份均值自基線的變化燒心-疼痛相關(guān)評分嚴重程度c頻率c相對不適c不適程度c癥狀指數(shù)c注意燒心問題評分c相關(guān)問題評分

活動限制c飲食c癥狀問題c正常生活c社會功能c睡眠c治療滿意度cThomasO.Kovacs,etal.DigDisSci(2010)5