慢性心力衰竭診斷治療指引

PAGE86/NUMPAGES862007慢性心力衰竭診斷治療指南_中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)__醫(yī)師報(bào)_醫(yī)師網(wǎng)心衰發(fā)生進(jìn)展的各時(shí)期和要緊防治措施依照心衰發(fā)生進(jìn)展的過程，從心衰的高發(fā)危險(xiǎn)人群進(jìn)展成器質(zhì)性心臟病，出現(xiàn)心衰癥狀直至難治性終末期心衰，可分成A、B、C、D四個(gè)時(shí)期，從而提供了從“防”到“治”的全面概念[3]。這四個(gè)時(shí)期不同于紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）的心功能分級(jí)，是兩種不同的概念。一、時(shí)期A為“前心衰時(shí)期”（Pre-HeartFailure），包括心衰的高發(fā)危險(xiǎn)人群，但目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，也無心衰的癥狀和（或）體征。這一人群要緊指高血壓病、冠心病、糖尿病等，也包括肥胖、代謝綜合征等最終可累及心臟的、近年來的流行病，此外還有應(yīng)用心臟毒性藥物的病史、酗酒史、風(fēng)濕熱史，或心肌病家族史等患者。這一時(shí)期應(yīng)強(qiáng)調(diào)心衰是能夠預(yù)防的。60%～80%心衰患者有高血壓。依照弗明翰心臟研究，高血壓導(dǎo)致39%男性心衰和59%女性心衰；而操縱高血壓可使新發(fā)心衰的危險(xiǎn)降低約50%。糖尿病患者每年有3.3%發(fā)生心衰；50歲以上、尿白蛋白＞20mg/L患者4%發(fā)生心衰，其中36%死亡；女性發(fā)生心衰的危險(xiǎn)較男性高3倍。UKPDS試驗(yàn)表明，伴高血壓的糖尿病患者應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑，新發(fā)心衰可下降56%。治療應(yīng)針對(duì)操縱危險(xiǎn)因素和積極治療高危人群原發(fā)?。喝绶e極治療高血壓、降低血壓至目標(biāo)水平，戒煙和糾正血脂異常，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)，限制飲酒，操縱代謝綜合征等；有多重危險(xiǎn)因素者可應(yīng)用ACEI（Ⅱa類，A級(jí)）；血管緊張素受體阻滯劑（ARB）也可應(yīng)用（Ⅱa類，C級(jí)）。二、時(shí)期B屬“前臨床心衰時(shí)期”（Pre-ClinicalHeartFailure）?；颊邚臒o心衰的癥狀和（或）體征，但已進(jìn)展成結(jié)構(gòu)性心臟病，例如：左室肥厚、無癥狀瓣膜性心臟病、以往有MI史等。這一時(shí)期相當(dāng)于無癥狀性心衰，或NYHA心功能Ⅰ級(jí)。由于心衰是一種進(jìn)行性的病變，心肌重構(gòu)可自身不斷地進(jìn)展，因此，這一時(shí)期病人的積極治療極其重要，而治療的關(guān)鍵是阻斷或延緩心肌重構(gòu)。治療措施：①包括所有時(shí)期A的措施。②ACEI、β受體阻滯劑可應(yīng)用于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低下的患者，不論有無心肌梗死（MI）史（Ⅰ類，A級(jí)）。③MI后伴L(zhǎng)VEF低，不能耐受ACEI時(shí)，可應(yīng)用ARB（Ⅰ類，B級(jí)）。④冠心?。–HD）合適病例應(yīng)作冠脈血運(yùn)重建術(shù)（Ⅰ類，A級(jí)）。⑤有嚴(yán)峻血流淌力學(xué)障礙的瓣膜狹窄或反流的患者，可作瓣膜置換或修補(bǔ)術(shù)（Ⅰ類，B級(jí)）。⑥埋藏式心臟除顫復(fù)律器（ICD）可應(yīng)用于MI后、LVEF≤30%、NYHAⅠ級(jí)心功能、可能存活時(shí)刻大于一年者。其他治療：心臟再同步化治療（CRT）的推舉尚無證據(jù)。不需應(yīng)用地高辛（Ⅲ類，C級(jí)）。不用心肌營(yíng)養(yǎng)藥（Ⅲ類，C級(jí)）。有負(fù)性肌力作用的鈣拮抗劑（CCB）有害（Ⅲ類，C級(jí)）。三、時(shí)期C為臨床心衰時(shí)期?；颊咭延谢A(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征；或目前雖無心衰的癥狀和（或）體征，但以往曾因此治療過。這一時(shí)期包括NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)和部分Ⅳ級(jí)心功能患者。時(shí)期C的治療包括所有時(shí)期A的措施，并常規(guī)應(yīng)用利尿劑（Ⅰ類，A級(jí)）、ACEI（Ⅰ類，A級(jí)）、β受體阻滯劑（Ⅰ類，A級(jí)）。為改善癥狀可加用地高辛（Ⅱa類，A級(jí)）。醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ類，B級(jí)）、ARB（Ⅰ類或Ⅱa類，A級(jí)）、硝酸酯類（Ⅱb類，C級(jí)）等可應(yīng)用于某些選擇性患者。CRT（Ⅰ類，A級(jí)）、ICD（Ⅰ類，A級(jí)）可選擇合適病例應(yīng)用。四、時(shí)期D為難治性終末期心衰時(shí)期?；颊哂羞M(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時(shí)仍有癥狀，且需要專門干預(yù)。例如：因心衰須反復(fù)住院，且不能安全出院者；須長(zhǎng)期在家靜脈用藥者；等待心臟移植者；應(yīng)用心臟機(jī)械輔助裝置者；也包括部分NYHAⅣ級(jí)心功能患者。這一時(shí)期患者預(yù)后極差，平均生存時(shí)刻僅3.4個(gè)月。時(shí)期D的治療包括所有時(shí)期A、B、C的措施，并可應(yīng)用以下手段：心臟移植、左室輔助裝置、靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀；假如腎功能不全嚴(yán)峻，水腫又變成難治性，可應(yīng)用超濾法或血液透析。應(yīng)注意并適當(dāng)處理重要的并發(fā)癥，如睡眠障礙、抑郁、貧血、腎功能不全等。心衰患者的臨床評(píng)估一、臨床狀況評(píng)估（一）心臟病性質(zhì)及程度推斷收縮性心衰的臨床表現(xiàn)為：①左室增大、左室收縮末期容量增加及LVEF≤40%；②有基礎(chǔ)心臟病的病史、癥狀及體征；③有或無呼吸困難、乏力和液體潴留（水腫）等。1．病史及體格檢查：可提供各種心臟病的病因線索，如CHD、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病和先天性心臟病。應(yīng)詢問吸煙、血脂異常、睡眠呼吸障礙、胸部放射史、接觸心臟毒性藥物包括抗腫瘤藥物，例如蒽環(huán)類抗生素或大劑量環(huán)磷酰胺等病史。詢問有關(guān)違禁藥物使用史和酒精攝入量。應(yīng)特不關(guān)注非心臟疾病，例如結(jié)締組織病、細(xì)菌性或寄生蟲感染、肥胖、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或減退、淀粉樣變，以及嗜鉻細(xì)胞瘤等病史。依照臨床癥狀及體征可推斷左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。2．二維超聲心動(dòng)圖（2DE）及多普勒超聲：可用于①診斷心包、心肌或瓣膜疾病。②定量或定性房室內(nèi)徑、心臟幾何形狀、室壁厚度、室壁運(yùn)動(dòng)，以及心包、瓣膜和血管結(jié)構(gòu)；定量瓣膜狹窄、關(guān)閉不全程度，測(cè)量LVEF，左室舒張末期和收縮末期容量（LVEDV，LVESV）。③區(qū)不舒張功能不全和收縮功能不全。④估測(cè)肺動(dòng)脈壓。⑤為評(píng)價(jià)治療效果提供客觀指標(biāo)。推舉采納2DE的改良Simpson法測(cè)量左室容量及LVEF，和造影或尸檢比較，相關(guān)性較好。由于超聲檢查簡(jiǎn)便、價(jià)廉、便于床旁檢查及重復(fù)檢查，故左室功能的測(cè)定依舊以此法最為普遍。3．核素心室造影及核素心肌灌注顯像：前者可準(zhǔn)確測(cè)定左室容量、LVEF及室壁運(yùn)動(dòng)。后者可診斷心肌缺血和MI，并對(duì)鑒不擴(kuò)張型心肌病或缺血性心肌病有一定關(guān)心。4．X線胸片：提供心臟增大、肺淤血、肺水腫及原有肺部疾病的信息。5．心電圖：提供既往MI、左室肥厚、廣泛心肌損害及心律失常信息。有心律失常時(shí)應(yīng)作24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖記錄。6．冠狀動(dòng)脈造影：適用于有心絞痛或MI，需血管重建，或臨床懷疑CHD的患者；也可鑒不缺血性或非缺血性心肌病。但不能用來推斷存活心肌，而有心肌存活的患者，血管重建可有效改善左室功能。7．心肌活檢：對(duì)不明緣故的心肌病診斷價(jià)值有限，但有助于明確心肌炎癥性或浸潤(rùn)性病變的診斷。（二）心功能不全的程度推斷1．NYHA心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)，日常活動(dòng)無心衰癥狀；Ⅱ級(jí)，日?；顒?dòng)出現(xiàn)心衰癥狀（呼吸困難、乏力）；Ⅲ級(jí)，低于日常活動(dòng)出現(xiàn)心衰癥狀；Ⅳ級(jí)，在休息時(shí)出現(xiàn)心衰癥狀。反映左室收縮功能的LVEF與心功能分級(jí)癥狀并非完全一致。2．6分鐘步行試驗(yàn)：此方法安全、簡(jiǎn)便、易行，已逐漸在臨床應(yīng)用，不但能評(píng)定病人的運(yùn)動(dòng)耐力，而且可預(yù)測(cè)患者預(yù)后[4]。SOLVD試驗(yàn)亞組分析，6分鐘步行距離短的和距離長(zhǎng)的患者，在8個(gè)月的隨診期間，死亡率分不為10.23%和2.99%（P=0.01）；心衰的住院率分不為22.16%和1.99%（P＜0.0001）[5]。如6分鐘步行距離＜300m，提示預(yù)后不良。依照USCarvedilol研究設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)：6分鐘步行距離＜150m為重度心衰；150～450m為中重度心衰；＞450m為輕度心衰，可作為參考。（三）液體潴留及其嚴(yán)峻程度推斷液體潴留對(duì)決定利尿劑治療十分重要。短時(shí)刻內(nèi)體重增加是液體潴留的可靠指標(biāo)。每次隨診應(yīng)記錄體重，注意頸靜脈充盈的程度、肝頸靜脈回流征、肺和肝充血的程度（肺部啰音，肝臟腫大），檢查下肢和骶部水腫、腹部移動(dòng)性濁音，以發(fā)覺腹水。（四）其他生理功能評(píng)價(jià)1．有創(chuàng)性血流淌力學(xué)檢查：要緊用于嚴(yán)峻威脅生命，并對(duì)治療無反應(yīng)的泵衰竭患者，或需對(duì)呼吸困難和低血壓休克作鑒不診斷的患者。2．血漿腦鈉肽（BNP）測(cè)定：有助于心衰診斷和預(yù)后推斷。CHF包括癥狀性和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高。倫敦一項(xiàng)心衰研究證實(shí)，BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值和陽性預(yù)測(cè)值分不為97%，84%，97%和70%。血漿BNP可用于鑒不心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，差不多可除外心源性。血漿高水平BNP預(yù)示嚴(yán)峻心血管事件，包括死亡的發(fā)生。心衰經(jīng)治療，血漿BNP水平下降提示預(yù)后改善。大多數(shù)心衰呼吸困難的患者BNP在400pg/ml以上。BNP＜100pg/ml時(shí)不支持心衰的診斷[6]；BNP在100～400pg/ml之間還應(yīng)考慮其他緣故，如肺栓塞、慢性堵塞性肺部疾病、心衰代償期等。NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長(zhǎng)，更穩(wěn)定，其濃度可反映短臨時(shí)刻內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。在左室功能障礙時(shí)，血漿NT-proBNP的水平超過BNP水平可達(dá)4倍。血漿NT-proBNP水平與年齡、性不和體重有關(guān)，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時(shí)升高。血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高，在伴急性冠脈綜合證、慢性肺部疾病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、心房抖動(dòng)（AF）時(shí)也會(huì)升高。BNP亦有類似改變。50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分不為93%和95%；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分不為91%和80%。NT-proBNP<300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測(cè)值為99%[7]。心衰治療后NT-proBNP＜200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球?yàn)V過率＜60ml/min時(shí)NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分不為85%和88%。3．心臟不同步：心衰常并發(fā)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致房室、室間和（或）室內(nèi)運(yùn)動(dòng)不同步。房室不同步表現(xiàn)為心電圖中P-R間期延長(zhǎng)，使左室充盈減少；左右心室間不同步表現(xiàn)為左束支傳導(dǎo)阻滯，使右室收縮早于左室；室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯在心電圖上表現(xiàn)為QRS時(shí)限延長(zhǎng)（＞120ms）。以上不同步現(xiàn)象均嚴(yán)峻阻礙左室收縮功能。二．心衰治療評(píng)估（一）治療效果的評(píng)估1．NYHA心功能分級(jí)：可用來評(píng)價(jià)心衰治療后癥狀的變化。2．6分鐘步行試驗(yàn)：可作為評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力的客觀指標(biāo)，或評(píng)價(jià)藥物治療效果。（二）疾病進(jìn)展的評(píng)估綜合評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展包括以下方面：①癥狀惡化（NYHA心功能分級(jí)加重）；②因心衰加重需要增加藥物劑量或增加新藥治療；③因心衰或其他緣故需住院治療；④死亡。其中，住院事件在臨床和經(jīng)濟(jì)效益方面最有意義。死亡率是臨床預(yù)后的要緊指標(biāo)，大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均以存活率來評(píng)價(jià)治療效果，已對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生重要阻礙。猝死是心衰死亡的常見緣故。（三）預(yù)后的評(píng)定多變量分析表明，以下臨床參數(shù)有助于推斷心衰的預(yù)后和存活[3]：LVEF下降、NYHA分級(jí)惡化、低鈉血癥的程度、運(yùn)動(dòng)峰耗氧量減少、血球壓積容積降低、心電圖12導(dǎo)聯(lián)QRS增寬、慢性低血壓、靜息心動(dòng)過速、腎功能不全（血肌酐升高、eGFR降低）、不能耐受常規(guī)治療，以及難治性容量超負(fù)荷均是公認(rèn)的關(guān)鍵性預(yù)后參數(shù)。（四）依照循證醫(yī)學(xué)，關(guān)于初診和隨訪時(shí)臨床評(píng)價(jià)的分類和證據(jù)等級(jí)，建議如下。1．初診時(shí)的臨床評(píng)價(jià)：①采集完整的病史和進(jìn)行全面體格檢查，以評(píng)價(jià)導(dǎo)致心衰發(fā)生和進(jìn)展的心源性和非心源性疾病或誘因（Ⅰ類，C級(jí)）。②認(rèn)真詢問飲酒史、違禁藥物或化療藥物應(yīng)用史（Ⅰ類，C級(jí)）。③評(píng)估心衰患者耐受日常生活和運(yùn)動(dòng)的能力（Ⅰ類，C級(jí)）。④所有患者檢測(cè)血和尿常規(guī)、肝腎功能、血清電解質(zhì)、空腹血糖、血脂，檢查甲狀腺功能、12導(dǎo)聯(lián)心電圖及X線胸片（Ⅰ類，C級(jí)）。⑤所有患者行二維和多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)價(jià)心臟大小、室壁厚度、LVEF和瓣膜功能（Ⅰ類，C級(jí)）。⑥有心絞痛和心肌缺血的患者行冠脈造影檢查（Ⅰ類，C級(jí)）。2．隨訪時(shí)的臨床評(píng)價(jià)：①日常生活和運(yùn)動(dòng)能力（Ⅰ類，C級(jí)）；②容量負(fù)荷狀況并測(cè)量體重（Ⅰ類，C級(jí)）；③飲酒、違禁藥物及化療藥物應(yīng)用情況（Ⅰ類，C級(jí)）。一般治療一、去除誘發(fā)因素需預(yù)防、識(shí)不與治療能引起或加重心衰的專門事件，特不是感染。在呼吸道疾病流行或冬春季節(jié)，可給予流行性感冒、肺炎鏈球菌疫苗以預(yù)防呼吸道感染。肺梗死、心律失常特不是AF并快速心室率、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、貧血、腎功能損害等均可引起心衰惡化，應(yīng)及時(shí)處理或糾正。二、監(jiān)測(cè)體重每日測(cè)定體重以早期發(fā)覺液體潴留特不重要。如在3天內(nèi)體重突然增加2kg以上，應(yīng)考慮患者已有鈉、水潴留（隱性水腫），需加大利尿劑劑量。三、調(diào)整生活方式1．限鈉：心衰患者的潴鈉能力明顯增強(qiáng)，限制鈉鹽攝入關(guān)于恢復(fù)鈉平衡專門重要[8]。要幸免成品食物，因?yàn)檫@種食物含鈉量較高。鈉鹽攝入輕度心衰患者應(yīng)操縱在2～3g/d，中到重度心衰患者應(yīng)＜2g/d。鹽代用品則應(yīng)慎用，因常富含鉀鹽，如與ACEI合用，可致高血鉀癥。2．限水：嚴(yán)峻低鈉血癥（血鈉＜130mmol/L），液體攝入量應(yīng)＜2L/d。3．營(yíng)養(yǎng)和飲食：宜低脂飲食，肥胖患者應(yīng)減輕體重，需戒煙。嚴(yán)峻心衰伴明顯消瘦（心臟惡病質(zhì)）者，應(yīng)給予營(yíng)養(yǎng)支持，包括給予血清白蛋白。4．休息和適度運(yùn)動(dòng)：失代償期需臥床休息，多做被動(dòng)運(yùn)動(dòng)以預(yù)防深部靜脈血栓形成。臨床情況改善后應(yīng)鼓舞在不引起癥狀的情況下，進(jìn)行體力活動(dòng)，以防止肌肉的“去適應(yīng)狀態(tài)”，但要幸免用力的等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)。較重患者可在床邊圍椅小坐。其他患者可步行每日多次，每次5～10分鐘，并酌情逐步延長(zhǎng)步行時(shí)刻。NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者，可在專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（Ⅰ類，B級(jí)），能改善癥狀、提高生活質(zhì)量[8]。四、心理和精神治療壓抑、焦慮和孤獨(dú)在心衰惡化中發(fā)揮重要作用，也是心衰患者死亡的要緊預(yù)后因素。綜合性情感干預(yù)包括心理疏導(dǎo)可改善心功能狀態(tài)，必要時(shí)可考慮酌情應(yīng)用抗抑郁藥物。五、幸免使用的藥物（Ⅲ類，C級(jí)）下列藥物可加重心衰癥狀，應(yīng)盡量幸免使用：①非甾體類抗炎藥和COX-2抑制劑，可引起鈉潴留、外周血管收縮，減弱利尿劑和ACEI的療效，并增加其毒性。②皮質(zhì)激素。③Ⅰ類抗心律失常藥物。④大多數(shù)CCB，包括地爾硫、維拉帕米、短效二氫吡啶類制劑。⑤“心肌營(yíng)養(yǎng)”藥，這類藥物包括輔酶Q10、牛磺酸、抗氧化劑、激素（生長(zhǎng)激素、甲狀腺素）等，其療效尚不確定，且和治療心衰的藥物之間，可能有相互作用，不推舉使用（Ⅲ類，C級(jí)）。六、氧氣治療氧氣用于治療急性心衰，對(duì)CHF并無應(yīng)用指征（Ⅲ類，A級(jí)）。無肺水腫的心衰患者，給氧可導(dǎo)致血流淌力學(xué)惡化，但對(duì)心衰伴夜間睡眠呼吸障礙者，夜間給氧可減少低氧血癥的發(fā)生。藥物治療心衰的常規(guī)治療包括聯(lián)合使用3大類藥物，即利尿劑、ACEI（或ARB）和β受體阻滯劑。為進(jìn)一步改善癥狀、操縱心率等，地高辛應(yīng)是第4個(gè)聯(lián)用的藥物。醛固酮受體拮抗劑則可應(yīng)用于重度心衰患者。一、利尿劑（Ⅰ類，A級(jí)）利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重汲取，遏制心衰時(shí)的鈉潴留，減少靜脈回流和降低前負(fù)荷，從而減輕肺淤血，提高運(yùn)動(dòng)耐量。（一）在心衰治療中的地位在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)，就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體重，并改善心功能和運(yùn)動(dòng)耐量，但單一利尿劑治療不能保持長(zhǎng)期的臨床穩(wěn)定。至今尚無利尿劑治療心衰的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，只是多數(shù)心衰干預(yù)試驗(yàn)的患者均同時(shí)服用利尿劑。試圖用ACEI替代利尿劑的試驗(yàn)皆導(dǎo)致肺和外周淤血。所有這些觀看均證明，對(duì)有液體潴留的心衰患者，利尿劑是惟一能充分操縱心衰患者液體潴留的藥物，是標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分。合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。如利尿劑用量不足造成液體潴留，會(huì)降低對(duì)ACEI的反應(yīng)，增加使用β受體阻滯劑的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，不恰當(dāng)?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會(huì)導(dǎo)致血容量不足，增加ACEI和血管擴(kuò)張劑發(fā)生低血壓的危險(xiǎn)，以及ACEI和ARB出現(xiàn)腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。所有這些均充分講明，恰當(dāng)使用利尿劑應(yīng)看做是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ)[9，10]。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證：所有心衰患者有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑，且應(yīng)在出現(xiàn)水鈉潴留的早期應(yīng)用。時(shí)期B的患者因從無鈉水潴留，不需應(yīng)用利尿劑。2．應(yīng)用利尿劑后即使心衰癥狀得到操縱，臨床狀態(tài)穩(wěn)定，亦不能將利尿劑作為單一治療。利尿劑一般應(yīng)與ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。3．利尿劑緩解癥狀最為迅速，數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)即見效，而ACEI、b受體阻滯劑則需數(shù)周或數(shù)月，故利尿劑必需最早應(yīng)用。4．起始和維持：通常從小劑量開始，如呋塞米每日20mg，或托拉塞米每日10mg，氫氯噻嗪每日25mg，并逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每日減輕0.5～1.0kg。一旦病情操縱（肺部啰音消逝，水腫消退，體重穩(wěn)定），即以最小有效劑量長(zhǎng)期維持。在長(zhǎng)期維持期間，仍應(yīng)依照液體潴留的情況隨時(shí)調(diào)整劑量。每日體重的變化是最可靠的檢測(cè)利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。在利尿劑治療的同時(shí)，應(yīng)適當(dāng)限制鈉鹽的攝入量。5．制劑的選擇：常用的利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類。襻利尿劑增加尿鈉排泄可達(dá)鈉濾過負(fù)荷的20%～25%，且能加強(qiáng)游離水的清除。相反，作用于遠(yuǎn)曲腎小管的噻嗪類增加尿鈉排泄的分?jǐn)?shù)僅為鈉濾過負(fù)荷的5%～10%，并減少游離水的清除，且在腎功能中度損害（肌酐清除率＜30ml/min）時(shí)就失效。因此，襻利尿劑如呋塞米或托拉塞米是多數(shù)心衰患者的首選藥物，特不適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，故劑量不受限制。噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者。氫氯噻嗪100mg/d已達(dá)最大效應(yīng)（劑量-效應(yīng)曲線已達(dá)平臺(tái)期），再增量亦無效。6．對(duì)利尿劑的反應(yīng)和利尿劑抵抗：對(duì)利尿劑的治療反應(yīng)取決于藥物濃度和進(jìn)入尿液的時(shí)刻過程。輕度心衰患者即使小劑量利尿劑也反應(yīng)良好，因?yàn)槔騽哪c道汲取速度快，到達(dá)腎小管的速度也快。隨著心衰的進(jìn)展，因腸管水腫或小腸的低灌注，藥物汲取延遲，且腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害。因而當(dāng)心衰進(jìn)展和惡化時(shí)常需加大利尿劑劑量，最終則再大的劑量也無反應(yīng)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗?，F(xiàn)在，可用以下方法克服：①靜脈應(yīng)用利尿劑，如呋塞米靜脈注射40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（10～40mg/h）；②2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用；③應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺100～250μg/min。非甾體類抗炎劑吲哚美辛能抑制多數(shù)利尿劑的利鈉作用，特不是襻利尿劑，并促進(jìn)利尿劑的致氮質(zhì)血癥傾向，應(yīng)幸免使用。（三）不良反應(yīng)1．電解質(zhì)丟失：利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，而誘發(fā)心律紊亂，當(dāng)RAAS高度激活時(shí)尤易發(fā)生。并用ACEI，或給予保鉀利尿劑特不是醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯常能預(yù)防鉀鹽、鎂鹽的丟失。RALES試驗(yàn)表明，小劑量螺內(nèi)酯（25mg/d）與ACEI以及襻利尿劑合用是安全的。出現(xiàn)低鈉血癥時(shí)應(yīng)注意區(qū)不缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥，二者治療原則不同。前者發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥，患者可有體位性低血壓，尿少而比重高，治療應(yīng)予補(bǔ)充鈉鹽。后者又稱難治性水腫，見于心衰進(jìn)行性惡化者，現(xiàn)在鈉、水有潴留，而水潴留多于鈉潴留，故稱高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應(yīng)嚴(yán)格限制入水量，并按利尿劑抵抗處理。2．神經(jīng)內(nèi)分泌的激活：利尿劑的使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特不是RAAS。長(zhǎng)期激活會(huì)促進(jìn)疾病的進(jìn)展，除非患者同時(shí)同意神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的治療。因而，利尿劑應(yīng)與ACEI以及β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。3．低血壓和氮質(zhì)血癥：過量應(yīng)用利尿劑可降低血壓，損傷腎功能，但低血壓和氮質(zhì)血癥也可能是心衰惡化的表現(xiàn)。在后一種情況下如減少利尿劑用量反而可使病情加劇。心衰患者如無液體潴留，低血壓和氮質(zhì)血癥可能與容量減少有關(guān)，應(yīng)減少利尿劑用量；假如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和氮質(zhì)血癥有可能是心衰惡化和外周有效灌注量降低的反映，應(yīng)接著維持所用的利尿劑，并短期使用能增加終末器官灌注的藥物，如多巴胺。心衰時(shí)利尿劑應(yīng)用要點(diǎn)¨利尿劑是惟一能充分操縱心衰患者液體潴留的藥物，是標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分。¨所有心衰患者有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑（Ⅰ類，A級(jí)）。時(shí)期B患者因從無液體潴留，不需應(yīng)用利尿劑。¨利尿劑必需最早應(yīng)用。因利尿劑緩解癥狀最迅速，數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)即可發(fā)揮作用，而ACEI、b受體阻滯劑需數(shù)周或數(shù)月?！Ю騽?yīng)與ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用（Ⅰ類，C級(jí)）?！я崂騽?yīng)作為首選。噻嗪類僅適用于輕度液體潴留、伴高血壓和腎功能正常的心衰患者（Ⅰ類，B級(jí)）。利尿劑通常從小劑量開始（氫氯噻嗪25mg/d，呋塞米20mg/d，或托拉塞米10mg/d）逐漸加量。氫氯噻嗪100mg/d已達(dá)最大效應(yīng)，呋塞米劑量不受限制（Ⅰ類，B級(jí)）。一旦病情操縱（肺部啰音消逝，水腫消退，體重穩(wěn)定）即以最小有效量長(zhǎng)期維持。在長(zhǎng)期維持期間，仍應(yīng)依照液體潴留情況隨時(shí)調(diào)整劑量（Ⅰ類，B級(jí)）。每日體重的變化是最可靠的檢測(cè)利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)（Ⅰ類，C級(jí)）。長(zhǎng)期服用利尿劑應(yīng)嚴(yán)密觀看不良反應(yīng)的出現(xiàn)如電解質(zhì)紊亂、癥狀性低血壓，以及腎功能不全，特不在服用劑量大和聯(lián)合用藥時(shí)（Ⅰ類，B級(jí)）。在應(yīng)用利尿劑過程中，如出現(xiàn)低血壓和氮質(zhì)血癥而患者已無液體潴留，則可能是利尿劑過量、血容量減少所致，應(yīng)減少利尿劑劑量。如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和液體潴留專門可能是心衰惡化，終末器官灌注不足的表現(xiàn)，應(yīng)接著利尿，并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺（Ⅰ類，C級(jí)）。出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)（常伴有心衰癥狀惡化）處理對(duì)策為呋塞米靜脈注射40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（10～40mg/h），2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用，或短期應(yīng)用小劑量的增加腎血流的藥物如多巴胺100～250μg/min（Ⅰ類，A級(jí)）。二、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（I類，A級(jí)）ACEI是RAAS抑制劑中研究得最多、最深入的藥物，對(duì)心衰、CHD、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等具有多種有益的機(jī)制。ACEI有益于CHF要緊通過2個(gè)機(jī)制：①抑制RAAS。ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷血管緊張素（Ang）Ⅰ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，從而降低循環(huán)和組織的AngⅡ水平，還能阻斷Ang1-7的降解，使其水平增加，進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生作用。組織RAAS在心肌重構(gòu)中起關(guān)鍵作用，當(dāng)心衰處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，心臟組織RAAS仍處于持續(xù)激活狀態(tài)；心肌ACE活性增加，血管緊張素原mRNA水平上升，AngⅡ受體密度增加。②作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，通過緩激肽-前列腺素-NO通路而發(fā)揮有益作用。ACEI促進(jìn)緩激肽的作用與抑制AngⅡ產(chǎn)生的作用同樣重要。ACEI對(duì)心肌重構(gòu)和生存率的有益阻礙，在應(yīng)用AngⅡ受體阻滯劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未能見到，且在合并使用激肽抑制劑時(shí)，ACEI的有利作用即被取消。在臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI時(shí)，盡管循環(huán)中AngⅡ水平不能持續(xù)降低，但ACEI仍能發(fā)揮長(zhǎng)期效益。這些資料清晰表明ACEI的有益作用至少部分是由緩激肽通路所致[11]。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI是證實(shí)能降低心衰患者死亡率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積存最多的藥物，一直被公認(rèn)是治療心衰的基石和首選藥物。Garg等對(duì)32項(xiàng)臨床試驗(yàn)作了薈萃分析，其中AECI組3870例，安慰劑組3235例。結(jié)果表明，ACEI使總死亡率降低23%（P＜0.01），死亡或因心衰惡化住院率降低35%（P＜0.01）[12]。左室功能不全的無癥狀患者應(yīng)用ACEI后較少進(jìn)展為癥狀性心衰和因心衰惡化而入院（SOLVD預(yù)防研究，SAVE和TRACE試驗(yàn)）。關(guān)于癥狀性心衰患者，5項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)比臨床試驗(yàn)（共12763例）的薈萃分析表明，ACEI顯著降低死亡率，因心衰住院和再梗死率，且此種有益作用獨(dú)立于年齡、性不、左室功能狀況，以及基線狀態(tài)使用利尿劑、阿司匹林或β受體阻滯劑。最嚴(yán)峻的心衰患者受益也最大[13]。SOLVD試驗(yàn)的隨訪結(jié)果顯示，心衰患者在ACEI治療期間（3～4年）所得到的降低死亡率的效益，在長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪期間接著存在，其中無癥狀左室功能異?；颊叩乃劳雎蔬€有進(jìn)一步降低。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）所有慢性收縮性心衰患者，包括B、C、D各個(gè)時(shí)期人群和NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各級(jí)患者（LVEF＜40%），都必須使用ACEI，而且需要終身使用，除非有禁忌證或不能耐受（Ⅰ類，A級(jí)）。（2）時(shí)期A人群可考慮用ACEI來預(yù)防心衰[3]。在這類患者中HOPE、EUROPA和PEACE試驗(yàn)都顯示ACEI能降低心衰的發(fā)生率，然而該3項(xiàng)試驗(yàn)均未將心衰作為事先設(shè)定的一級(jí)或二級(jí)終點(diǎn)。因此，關(guān)于心衰高發(fā)危險(xiǎn)人群，應(yīng)用ACEI的推舉為Ⅱa類，A級(jí)。（3）醫(yī)師和患者都應(yīng)了解和堅(jiān)信以下事實(shí)：①應(yīng)用ACEI的要緊目的是減少死亡和住院，癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月，即使癥狀改善不顯著，ACEI仍可減少疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性。②ACEI治療早期可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但一般可不能阻礙長(zhǎng)期應(yīng)用。2．禁忌證和須慎用ACEI的情況（1）對(duì)ACEI曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管性水腫導(dǎo)致的喉頭水腫、無尿性腎功能衰竭或妊娠婦女,絕對(duì)禁用。（2）以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；②血肌酐顯著升高[＞265.2μmol/L（3mg/dl）]；③高鉀血癥（＞5.5mmol/L）；④有癥狀性低血壓（收縮壓＜90mmHg）。這些患者應(yīng)先同意其他抗心衰藥物治療，待上述指標(biāo)改善后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。⑤左室流出道梗阻的患者，如主動(dòng)脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病。3．制劑和劑量（1）制劑目前已有的證據(jù)表明，ACEI治療慢性收縮性心衰是一類藥物的效應(yīng)。在差不多完成的臨床試驗(yàn)中幾種不同的ACEI並未顯示對(duì)心衰的存活率和癥狀的改善有所不同，也沒有臨床試驗(yàn)表明某些組織型ACEI優(yōu)于其他ACEI。然而，仍應(yīng)盡量選用臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效的制劑（表1）。表1治療慢性心衰的ACEI及其劑量起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg，tid50mg，tid依那普利2.5mg，bid10～20mg，bid福辛普利5～10mg/d40mg/d賴諾普利2.5～5mg/d30～35mg/d培哚普利2mg/d4～8mg/d喹那普利5mgbid20mg，bid雷米普利2.5mg/d5mg，bid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1～2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5～10mg，bid（2）劑量依照臨床試驗(yàn)的結(jié)果，高劑量雖可進(jìn)一步降低心衰住院率，但對(duì)癥狀與死亡率的益處，則與低、中等劑量相似。因此，在臨床實(shí)踐中可依照每例患者的具體情況，采納臨床試驗(yàn)中所規(guī)定的目標(biāo)劑量；如不能耐受，也可應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。更重要的是，切勿因?yàn)椴荒苓_(dá)到ACEI的目標(biāo)劑量而推遲β受體阻滯劑的使用。ACEI和β受體阻滯劑合用以后，還能夠依照臨床情況的變化，分不調(diào)整各自的劑量。另一方面，臨床上較常見的錯(cuò)誤是劑量偏小，即給予起始劑量后，就不再遞增。4．應(yīng)用方法（1）起始劑量和遞增方法：ACEI應(yīng)用的差不多原則是從專門小劑量開始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量，一般每隔1～2周劑量倍增一次。劑量調(diào)整的快慢取決于每個(gè)患者的臨床狀況。有低血壓史、糖尿病、氮質(zhì)血癥，以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢。ACEI的耐受性約90%。（2）維持應(yīng)用：一旦調(diào)整到合適劑量應(yīng)終身維持使用，以減少死亡或住院的危險(xiǎn)性。突然撤除ACEI有可能導(dǎo)致臨床狀況惡化，應(yīng)予幸免。（3）目前或以往有液體潴留的患者，ACEI必須與利尿劑合用，且起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量；從無液體潴留者亦可單獨(dú)應(yīng)用。（4）ACEI一般與β受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。5．與阿司匹林合用問題：依照6項(xiàng)長(zhǎng)期隨機(jī)試驗(yàn)共22060例患者，ACEI與阿司匹林合用者復(fù)合終點(diǎn)的危險(xiǎn)下降20%，而未合用者降低29%，二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大多數(shù)專家認(rèn)為，CHD所致心衰患者中聯(lián)合使用ACEI和阿司匹林總的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單獨(dú)使用其中一種藥物。（三）不良反應(yīng)ACEI有兩方面的不良反應(yīng)：①與AngⅡ抑制有關(guān)的不良反應(yīng)包括:低血壓、腎功能惡化、鉀潴留；②與緩激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng)，如咳嗽和血管性水腫。1．低血壓：專門常見，在治療開始幾天或增加劑量時(shí)易發(fā)生。防止方法：①調(diào)整或停用其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類、CCB和其他擴(kuò)血管藥物。②如無液體潴留，考慮利尿劑減量或臨時(shí)停用。嚴(yán)峻低鈉血癥患者（血鈉＜130mmol/L），可酌情增加食鹽攝入。③減小ACEI劑量。首劑給藥假如出現(xiàn)癥狀性低血壓，重復(fù)給予同樣劑量時(shí)不一定也會(huì)出現(xiàn)癥狀。2．腎功能惡化：腎臟灌注減少時(shí)腎小球?yàn)V過率明顯依靠于AngⅡ介導(dǎo)的出球小動(dòng)脈收縮，特不是重度心衰NYHAⅣ級(jí)、低鈉血癥者，易于發(fā)生腎功能惡化。心衰患者腎功能受損發(fā)生率高（29%～63%），且死亡率相應(yīng)增加1.5～2.3倍，因而起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀，以后需定期復(fù)查。處理：①ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高，假如肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需專門處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；假如肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用，待肌酐正常后再用。大多數(shù)患者停藥后肌酐水平趨于穩(wěn)定或降低到治療前水平。②停用某些腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥。鉀鹽和保鉀利尿劑也應(yīng)停用。③腎功能異?；颊咭赃x擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。3．高血鉀：ACEI阻止RAAS而減少鉀的丟失，可能發(fā)生高鉀血癥；腎功能惡化、補(bǔ)鉀、使用保鉀利尿劑，尤其并發(fā)糖尿病時(shí)尤易發(fā)生高鉀血癥，嚴(yán)峻者可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。處理：①應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時(shí)加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。②并用醛固酮受體拮抗劑時(shí)ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。③用藥后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，并定期監(jiān)測(cè)，如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。4．咳嗽：ACEI引起的咳嗽特點(diǎn)為干咳，見于治療開始的幾個(gè)月內(nèi)，要注意排除其他緣故尤其是肺部淤血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消逝，再用干咳重現(xiàn)，高度提示ACEI是引起咳嗽的緣故?？人圆粐?yán)峻能夠耐受者，應(yīng)鼓舞接著用ACEI，如持續(xù)咳嗽，阻礙正常生活，可考慮停用，并改用ARB。5．血管性水腫：血管性水腫較為罕見（＜1%），但可出現(xiàn)聲帶甚至喉頭水腫等嚴(yán)峻狀況，危險(xiǎn)性較大，應(yīng)予注意。多見于首次用藥或治療最初24h內(nèi)。疑為嚴(yán)峻血管性水腫的患者應(yīng)終身幸免應(yīng)用所有的ACEI。ACEI在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)t全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括時(shí)期B無癥性心衰和LVEF＜40%～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用。tACEI禁忌證：對(duì)ACEI曾有致命性不良反應(yīng)，如曾有嚴(yán)峻血管性水腫、無尿性腎功能衰竭的患者或妊娠婦女須絕對(duì)禁用。以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；②血肌酐水平顯著升高[＞265.2μmol/L（3mg/dl）]。③高血鉀癥（＞5.5mmol/L）。④低血壓（收縮壓＜90mmHg），需經(jīng)其他處理，待血流淌力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。⑤左室流出道梗阻，如主動(dòng)脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病等。tACEI一般與利尿劑合用，如無液體潴留亦可單獨(dú)應(yīng)用，一般不需補(bǔ)充鉀鹽。tACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用。ACEI與阿司匹林合用并無相互不良作用，對(duì)CHD患者利大于弊。tACEI的應(yīng)用方法：①采納臨床試驗(yàn)中所規(guī)定的目標(biāo)劑量，如不能耐受，可應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。②從微小劑量開始，如能耐受則每隔1～2周劑量加倍。滴定劑量及過程需個(gè)體化，一旦達(dá)到最大耐受量即可長(zhǎng)期維持應(yīng)用。③起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、血鉀和腎功能，以后定期復(fù)查。假如肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需專門處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。假如肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用。④應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時(shí)加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。并用醛固酮受體拮抗劑時(shí)，ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。三、β受體阻滯劑（Ⅰ類，A級(jí)）CHF時(shí)腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對(duì)心臟有害。人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而β1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、α1受體[14]。這確實(shí)是應(yīng)用β受體阻滯劑治療CHF的全然基礎(chǔ)。β受體阻滯劑是一種專門強(qiáng)的負(fù)性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療。臨床試驗(yàn)亦表明，該藥治療初期對(duì)心功能有明顯抑制作用，LVEF降低；但長(zhǎng)期治療（＞3個(gè)月時(shí)）則一致改善心功能，LVEF增加；治療4～12個(gè)月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長(zhǎng)期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”[15]。β受體阻滯劑之因此能從心衰的禁忌藥轉(zhuǎn)而成為心衰常規(guī)治療的一部分，確實(shí)是因?yàn)樽叱隽恕岸唐凇薄八幚韺W(xué)”治療的誤區(qū)，發(fā)揮了長(zhǎng)期治療的“生物學(xué)”效應(yīng)，這是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)迄今已有20個(gè)以上安慰劑對(duì)比隨機(jī)試驗(yàn)，逾2萬例CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑。入選者均有收縮功能障礙（LVEF＜35%～45%），NYHA分級(jí)要緊為Ⅱ、Ⅲ級(jí)，也包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級(jí)和MI后心衰患者。結(jié)果一致顯示，長(zhǎng)期治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。此外，β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處確實(shí)是能顯著降低猝死率41%～44%。依照MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中猝死分不占心衰死因的64%、59%和33%。亞組分析表明，在不同年齡、性不、心功能分級(jí)、LVEF，以及不論是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都觀看到β受體阻滯劑一致的臨床益處。黑人患者可能屬例外，因?yàn)樵贐EST試驗(yàn)中這一種族組未能從β受體阻滯劑治療中獲益。這些試驗(yàn)差不多上在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。依照薈萃分析，39個(gè)應(yīng)用ACEI的臨床試驗(yàn)（8308例心衰、1361例死亡），死亡危險(xiǎn)性下降24%（95%CI13%～33%），而β受體阻滯劑并用ACEI則可使死亡危險(xiǎn)性下降36%（95%CI25%～45%），提示同時(shí)抑制2種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及時(shí)期B、無癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級(jí)的患者（LVEF＜40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHAⅣ級(jí)心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。（2）應(yīng)盡早開始應(yīng)用β受體阻滯劑，不要等到其他療法無效時(shí)才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡，而β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止死亡。（3）應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不阻礙長(zhǎng)期用藥。（4）一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。2．禁忌證（1）支氣管痙攣性疾病、心動(dòng)過緩（心率＜60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器），均不能應(yīng)用。（2）心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，臨時(shí)不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達(dá)到干體重后再開始應(yīng)用。3．制劑的選擇3個(gè)經(jīng)典的、針對(duì)慢性收縮性心衰的大型臨床試驗(yàn)（CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）分不應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/β2、+α1受體阻滯劑卡維地洛，結(jié)果死亡率相對(duì)危險(xiǎn)降低分不為34%、34%和35%。3個(gè)試驗(yàn)均因死亡率的顯著下降而提早結(jié)束，提示選擇性和非選擇性β受體阻滯劑并無差不。當(dāng)卡維地洛與琥珀酸美托洛爾二者均用至目標(biāo)劑量時(shí)，并無臨床試驗(yàn)表明，對(duì)生存率的優(yōu)越性前者大于后者。因此，國(guó)際指南建議，選用臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的制劑：琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物。應(yīng)用美托洛爾平片治療心衰的雙盲隨機(jī)對(duì)比MDC試驗(yàn)[16]，入選383例LVEF＜40%的患者。要緊終點(diǎn)死亡或臨床惡化需心臟移植者，治療組相對(duì)危險(xiǎn)降低34%，但因樣本量太小，未能達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.058）；臨床惡化需心臟移植者，治療組較對(duì)比組顯著減少。美托洛爾平片治療組再住院率也顯著降低。自2002年中國(guó)慢性收縮性心衰治療建議公布后，國(guó)內(nèi)一直應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。依照我國(guó)的研究和經(jīng)驗(yàn)，以及國(guó)內(nèi)核心期刊800多例的報(bào)道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，仍建議酒石酸美托洛爾平片能夠用來治療心衰。4．劑量（1）目標(biāo)劑量的確定：β受體阻滯劑治療心衰的劑量并非按患者的治療反應(yīng)來確定，而是要達(dá)到事先設(shè)定的目標(biāo)劑量。國(guó)際指南認(rèn)為，應(yīng)盡量達(dá)到臨床試驗(yàn)推舉的目標(biāo)劑量。但中國(guó)人和西方人不同，且個(gè)體差異專門大，因此β受體阻滯劑的治療宜個(gè)體化。依照MERIT-HF亞組分析，低劑量組（平均劑量76mg）和高劑量組（平均劑量192mg），同樣能顯著降低總死亡率、猝死率和住院率，而基礎(chǔ)心率以高劑量組較快，但關(guān)鍵是二組達(dá)到了同樣的目標(biāo)心率67次/分。這就提示每個(gè)心衰患者交感神經(jīng)激活的程度不等，對(duì)β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。心率是國(guó)際公認(rèn)的β受體有效阻滯的指標(biāo)，因而，劑量滴定應(yīng)以心率為準(zhǔn)：清晨靜息心率55～60次/分，不低于55次/分，即為達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。一般勿超過臨床試驗(yàn)所用的最大劑量。（2）起始和維持：①起始治療前和治療期間患者須體重恒定（干體重），已無明顯液體潴留，利尿劑已維持在最合適劑量。如患者有體液不足，易于產(chǎn)生低血壓；如有液體潴留，則增加心衰惡化的危險(xiǎn)。②必需從極低劑量開始，如琥珀酸美托洛爾12.5～25mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片6.25mg每日3次，比索洛爾1.25mg每日1次，或卡維地洛爾3.125mg每日2次。如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍；如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)，可延遲加量直至不良反應(yīng)消逝。起始治療時(shí)β受體阻滯劑可引起液體潴留，需每日測(cè)體重，一旦出現(xiàn)體重增加即應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體重，再接著加量。如此慎重的用藥，則β受體阻滯劑的應(yīng)用早期即便出現(xiàn)某些不良反應(yīng)一般均不需停藥，且可耐受長(zhǎng)期使用，并達(dá)到目標(biāo)劑量。臨床試驗(yàn)中β受體阻滯劑的耐受性約為85%。臨床試驗(yàn)的最大劑量為琥珀酸美托洛爾200mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片50mg每日3次，比索洛爾10mg每日1次，卡維地洛爾25mg每日2次。（3）與ACEI合用問題：①患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI并不需要用至高劑量，因?yàn)樵讦率荏w阻滯劑的臨床試驗(yàn)中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI。應(yīng)用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對(duì)改善癥狀和降低死亡的危險(xiǎn)性更為有益。②關(guān)于ACEI與β受體阻滯劑的應(yīng)用順序：CIBISⅢ試驗(yàn)比較了先應(yīng)用比索洛爾或依那普利的效益，結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似[17]。事實(shí)上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是二藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。二藥合用以后，還能夠依照臨床情況的變化，分不調(diào)整各自的劑量。5．不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)（1）低血壓：應(yīng)用含有a受體阻滯作用的β受體阻滯劑尤易發(fā)生，一般出現(xiàn)于首劑或加量的24～48h內(nèi)，通常無癥狀，重復(fù)用藥后?？勺詣?dòng)消逝。首先考慮停用硝酸酯類制劑、CCB或其他不必要的血管擴(kuò)張劑。也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評(píng)定患者的臨床情況。（2）液體潴留和心衰惡化：①起始治療前應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體重狀態(tài)。如有液體潴留，常在β受體阻滯劑起始治療3～5天體重增加，如不處理，1～2周后常致心衰惡化。故應(yīng)告知患者每日稱體重，如在3天內(nèi)增加＞2kg，應(yīng)立即加大利尿劑用量。②如在用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定。③如病情惡化，β受體阻滯劑宜臨時(shí)減量或停用。應(yīng)幸免突然撤藥，引起反跳和病情顯著惡化。減量過程應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，需再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。④必要時(shí)可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。磷酸二酯酶抑制劑較β受體興奮劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。（3）心動(dòng)過緩和房室阻滯：和β受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，低劑量不易發(fā)生，但在增量過程中危險(xiǎn)性亦逐漸增加。如心率低于55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)減量。此外，還應(yīng)注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動(dòng)過緩的藥物。（4）無力：本藥應(yīng)用可伴有無力，多數(shù)可在數(shù)周內(nèi)自動(dòng)緩解，某些患者可專門嚴(yán)峻而需減量。如無力伴有外周低灌注，則需停用β受體阻滯劑，稍后再重新應(yīng)用，或換用不的類型β受體阻滯劑。β受體阻滯劑在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)¨所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及時(shí)期B、無癥狀性心衰或NYHAⅠ級(jí)的患者（LVEF＜40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受?！YHAⅣ級(jí)心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用?！?yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。應(yīng)用低或中等劑量ACEI時(shí)即可及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用?！Ы糜谥夤墀d攣性疾病、心動(dòng)過緩（心率低于60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器）患者。有明顯液體潴留，需大量利尿者，臨時(shí)不能應(yīng)用?！鹗贾委熐盎颊咝锜o明顯液體潴留，體重恒定(干體重)，利尿劑已維持在最合適劑量?！婆e應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。必須從微小劑量開始（琥珀酸美托洛爾12.5mg/d、比索洛爾1.25mg/d、卡維地洛3.125mg每日2次）。每2～4周劑量加倍。結(jié)合中國(guó)國(guó)情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片,從6.25mg每日3次開始?！宄快o息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。但不宜低于55次/分，也不按照患者的治療反應(yīng)來確定劑量?！Е率荏w阻滯劑應(yīng)用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)：①低血壓：一般在首劑或加量的24～48h內(nèi)發(fā)生。首先停用不必要的擴(kuò)血管劑。②液體潴留和心衰惡化：起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體重狀態(tài)。如在3天內(nèi)體重增加＞2kg，立即加大利尿劑用量。如病情惡化，可將β受體阻滯劑臨時(shí)減量或停用。但應(yīng)幸免突然撤藥。減量過程也應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，必需再加量或接著應(yīng)用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥，磷酸二酯酶抑制劑較β受體興奮劑更為合適。③心動(dòng)過緩和房室阻滯：如心率＜55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)將β受體阻滯劑減量。四、地高辛（Ⅱa類，A級(jí)）長(zhǎng)期以來，洋地黃對(duì)心衰的治療均歸因于正性肌力作用，即洋地黃通過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，從而發(fā)揮正性肌力作用。然而，洋地黃的有益作用可能部分是與非心肌組織Na+/K+-ATP酶的抑制有關(guān)。副交感傳入神經(jīng)的Na+/K+-ATP酶受抑制，提高了位于左室、左房與右房入口處、主動(dòng)脈弓和頸動(dòng)脈竇的壓力感受器的敏感性，抑制性傳入沖動(dòng)的數(shù)量增加，進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達(dá)的交感興奮性減弱。此外，腎臟的Na+/K+-ATP酶受抑，可減少腎小管對(duì)鈉的重汲取，增加鈉向遠(yuǎn)曲小管的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少。這些研究結(jié)果引出了一個(gè)假講，即洋地黃并非只是正性肌力藥物，而是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到一定的治療心衰作用。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一些安慰劑對(duì)比的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，輕、中度心衰患者經(jīng)1～3個(gè)月的地高辛治療，能改善癥狀和心功能，提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量；不論基礎(chǔ)心律為竇性或AF、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACEI，患者均能從地高辛治療中獲益；停用地高辛可導(dǎo)致血流淌力學(xué)和臨床癥狀的惡化（PROVED和RADIANCE試驗(yàn)）。DIG試驗(yàn)要緊觀看NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)的心衰患者，應(yīng)用地高辛治療2～5年，結(jié)果地高辛對(duì)總死亡率的阻礙為中性。但它是正性肌力藥中惟一的長(zhǎng)期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復(fù)合危險(xiǎn)。因此，地高辛用于心衰的要緊益處與指征是減輕癥狀與改善臨床狀況，在不阻礙生存率的情況下降低因心衰住院的危險(xiǎn)。其次，確信了地高辛的長(zhǎng)期臨床療效，特不是對(duì)重癥患者；還進(jìn)一步確定了對(duì)竇性心律患者的療效[18]。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)要緊見于大劑量時(shí)，但治療心衰并不需要大劑量。（二）臨床應(yīng)用1．患者的選擇①適用于已在應(yīng)用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療，而仍持續(xù)有癥狀的慢性收縮性心衰患者。重癥患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時(shí)應(yīng)用。②另一種方案是：先將醛固酮受體拮抗劑加用于ACEI、β受體阻滯劑和利尿劑的治療上，仍不能改善癥狀時(shí)，再應(yīng)用地高辛。③如患者已在應(yīng)用地高辛，則不必停用，但必須立即加用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑ACEI和β受體阻滯劑治療。④地高辛適用于心衰伴有快速心室率的AF患者，但加用β受體阻滯劑對(duì)操縱運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率效果更佳。⑤由于地高辛對(duì)心衰死亡率的下降沒有作用，故不主張?jiān)缙趹?yīng)用。不推舉應(yīng)用于NYHAⅠ級(jí)心功能的患者。⑥急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的AF。急性心衰應(yīng)使用其他合適的治療措施（常為靜脈給藥），地高辛僅可作為長(zhǎng)期治療措施的開始時(shí)期而發(fā)揮部分作用。2．禁忌證和慎用的情況①伴竇房傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，應(yīng)禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心臟起搏器。②急性心肌梗死（AMI）后患者，特不是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛。③與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時(shí)必須慎重。奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、紅霉素等與地高辛合用時(shí)，可使地高辛血藥濃度增加，增加地高辛中毒的發(fā)生率，需十分慬慎,現(xiàn)在地高辛宜減量。3．應(yīng)用方法①制劑：地高辛是惟一通過安慰劑對(duì)比臨床試驗(yàn)評(píng)估的洋地黃制劑，也是惟一被美國(guó)“食品與藥品監(jiān)督委員會(huì)”（FDA）確認(rèn)能有效治療CHF的正性肌力藥，目前應(yīng)用最為廣泛。地高辛為中速口服制劑，服用后經(jīng)小腸汲取，2～3h血清濃度達(dá)高峰，4～8h獲最大效應(yīng)，85%由腎臟排出，半衰期為36h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個(gè)半衰期（約7天后）血清濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)。②劑量：目前多采納維持量療法（0.125～0.25mg/d），即自開始便使用固定的劑量,并接著維持；關(guān)于70歲以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量0.125mg每日1次或隔日1次。如為了操縱AF的心室率，可采納較大劑量0.375～0.50mg/d，但這一劑量不適用于心衰伴竇性心率患者。③地高辛血清濃度與療效無關(guān)[19]，不需用于監(jiān)測(cè)劑量。依照目前有限的資料，建議血清地高辛的濃度范圍為0.5～1.0ng/ml。4．不良反應(yīng)要緊見于大劑量時(shí)，自從改用維持量療法后，不良反應(yīng)已大大減少。要緊不良反應(yīng)包括：①心律失常（早搏、折返性心律失常和傳導(dǎo)阻滯）；②胃腸道癥狀（厭食、惡心和嘔吐）；③神經(jīng)精神癥狀（視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯(cuò)亂）。這些不良反應(yīng)常出現(xiàn)在血清地高辛濃度＞2.0ng/ml時(shí)，但也可見于地高辛水平較低時(shí)。無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現(xiàn)象，特不在低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能低下時(shí)。地高辛在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)¨應(yīng)用地高辛的要緊目的是改善慢性收縮性心衰的臨床狀況，因而適用于已在應(yīng)用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑治療,而仍持續(xù)有癥狀的心衰患者。重癥患者可將地高辛與ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和利尿劑同時(shí)應(yīng)用?！У馗咝烈策m用于伴有快速心室率的AF患者，但加用β受體阻滯劑，對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率增快的操縱更為有效?！У馗咝翛]有明顯的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主張?jiān)缙趹?yīng)用，亦不推舉應(yīng)用于NYHAⅠ級(jí)患者。¨急性心衰并非地高辛的應(yīng)用指征，除非并有快速室率的AF。¨AMI后患者，特不是有進(jìn)行性心肌缺血者，應(yīng)慎用或不用地高辛?！У馗咝敛荒苡糜诟]房阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯患者，除非已按置永久性起搏器；與能抑制竇房結(jié)或房室結(jié)功能的藥物（如胺碘酮、β受體阻滯劑）合用時(shí)，必須慎重?！У馗咝列璨杉{維持量療法，0.25mg/d。70歲以上，腎功能減退者宜用0.125mg一日或隔日一次。¨與傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)要緊見于大劑量時(shí)，但治療心衰并不需要大劑量。五、醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ類，B級(jí)）醛固酮有獨(dú)立于AngⅡ和相加于AngⅡ的對(duì)心肌重構(gòu)的不良作用，特不是對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)。人體衰竭心臟中心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴(yán)峻程度成正比。盡管短期使用ACEI或ARB均能夠降低循環(huán)中醛固酮水平，但長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，循環(huán)醛固酮水平卻不能保持穩(wěn)定、持續(xù)的降低，即出現(xiàn)“醛固酮逃逸現(xiàn)象”。因此，如能在ACEI基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，進(jìn)一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益處。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)RALES試驗(yàn)中入選NYHAⅣ或Ⅲ級(jí)的近期住院患者1663例，在使用ACEI的基礎(chǔ)上加用小劑量螺內(nèi)酯（起始劑量12.5mg/d，最大劑量25mg/d），隨訪2年，死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降30%（P＜0.001），因心衰住院率下降35%（P＜0.0002）[20]。EPHESUS研究對(duì)LVEF≤40%、有臨床心衰或糖尿病證據(jù)，以及MI14天以內(nèi)的患者共6600例，應(yīng)用新一代選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（起始劑量25mg/d，最大劑量50mg/d）治療。結(jié)果顯示1年時(shí)全因死亡率相對(duì)危險(xiǎn)降低15%（P=0.008），心源性猝死降低21%（P=0.03），心血管死亡率和因心衰住院率降低13%（P=0.002）。亞組分析結(jié)果表明，MI后3～7天內(nèi)起始應(yīng)用依普利酮組（n=1793）與安慰劑組（n=1804）相比，全因死亡率相對(duì)危險(xiǎn)下降23%（P=0.003），心源性猝死降低37%（P=0.002），心血管死亡率或住院率下降15%（P=0.01），心血管死亡率下降22%（P=0.009）。而于8～14天內(nèi)起始應(yīng)用依普利酮組，上述終點(diǎn)與安慰劑組均無顯著差不，提示于MI后3～7天內(nèi)早期應(yīng)用依普利酮為宜[21]。（二）臨床應(yīng)用1．病例選擇：適用于中、重度心衰，NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)患者；AMI后并發(fā)心衰，且LVEF＜40%的患者亦可應(yīng)用。2．禁忌證和慎用的情況：本藥應(yīng)用的要緊危險(xiǎn)是高鉀血癥和腎功能異常，伴有這兩種狀況的應(yīng)列為禁忌，有發(fā)生這兩種狀況潛在危險(xiǎn)的應(yīng)慎用。國(guó)外一組報(bào)告：繼發(fā)性高鉀血癥發(fā)生率高達(dá)24%，其中50%患者的血鉀＞6mmol/L。另外，本藥由于具有較弱的利尿作用，可致血容量降低，進(jìn)一步增加腎功能異常和高鉀血癥的發(fā)生率。因此，應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑應(yīng)權(quán)衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險(xiǎn)。為減少心衰病人發(fā)生致命性高鉀血癥的危險(xiǎn)，入選患者的血肌酐濃度應(yīng)在176.8（女性）～221.0（男性）μmol/L（2.0～2.5mg/dl）以下，且近期無惡化；血鉀低于5.0mmol/L且近期無嚴(yán)峻高血鉀癥。在老年或肌肉量較少的患者，血肌酐水平并不能準(zhǔn)確反映腎小球?yàn)V過率，后者或肌酐清除率應(yīng)大于0.5ml/s。3．應(yīng)用方法：螺內(nèi)酯起始劑量10mg/d，最大劑量20mg/d，有時(shí)也可隔日給與。依普利酮（我國(guó)目前暫缺）國(guó)外推舉起始劑量為25mg/d，逐漸加量至50mg/d。4．注意事項(xiàng)：①開始治療后一般停止使用補(bǔ)鉀制劑，除非有明確的低鉀血癥，并讓患者幸免食用高鉀食物。②必需同時(shí)應(yīng)用襻利尿劑。③同時(shí)使用大劑量的ACEI，可增加高鉀血癥的危險(xiǎn)。因此，卡托普利應(yīng)≤75mg/d，依那普利或賴諾普利≤10mg/d。④幸免使用非甾體類抗炎藥物和COX-2抑制劑，尤其是老年人，因?yàn)槟軌蛞鹉I功能惡化和高血鉀。⑤使用醛固酮受體拮抗劑治療后3天和1周要監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能，前3個(gè)月每月監(jiān)測(cè)1次，以后每3個(gè)月1次。如血鉀＞5.5mmol/L,即應(yīng)停用或減量。⑥及時(shí)處理腹瀉及其他可引起脫水的緣故。⑦螺內(nèi)酯可出現(xiàn)男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消逝。醛固酮受體拮抗劑在心衰應(yīng)用的要點(diǎn)：¨適用于中、重度心衰，NYHAⅢ或Ⅳ級(jí)患者，AMI后并發(fā)心衰，且LVEF＜40%的患者亦可應(yīng)用?！?yīng)用方法為螺內(nèi)酯起始量10mg/d，最大劑量為20mg/d，酌情亦可隔日給予。¨本藥應(yīng)用的要緊危險(xiǎn)是高鉀血癥和腎功能異常。入選患者的血肌酐濃度應(yīng)在176.8（女性）～221.0（男性）μmol/L（2.0～2.5mg/dl）以下，血鉀低于5.0mmol/L。¨一旦開始應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑，應(yīng)立即加用襻利尿劑，停用鉀鹽，ACEI減量。六、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）ARB在理論上可阻斷所有經(jīng)ACE途徑或非ACE（如糜酶）途徑生成的AngⅡ與AT1（血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體）結(jié)合，從而阻斷或改善因AT1過度興奮導(dǎo)致的諸多不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進(jìn)細(xì)胞壞死和凋亡等，而這些差不多上在心衰發(fā)生進(jìn)展中起作用的因素。ARB還可能通過加強(qiáng)AngⅡ與AT2（血管緊張素Ⅱ的Ⅱ型受體）結(jié)合來發(fā)揮有益的效應(yīng)。ARB對(duì)緩激肽的代謝無阻礙，故一般不引起咳嗽，但也不能通過提高血清緩激肽濃度發(fā)揮可能的有利作用。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療慢性心衰的ELITEⅡ試驗(yàn)和針對(duì)MI后心衰的OPTIMAL試驗(yàn)均未能證明氯沙坦與卡托普利作用相當(dāng)[22，23]。晚近的CHARM-替代試驗(yàn)中，對(duì)不能耐受ACEI的2028例心衰患者換用坎地沙坦治療，使要緊終點(diǎn)心血管病死亡或心衰惡化住院率降低23%（P=0.0004），證明坎地沙坦有效[24]。Val-HeFT試驗(yàn)（5010例）顯示在ACEI基礎(chǔ)上加用纈沙坦與安慰劑組相比，死亡和病殘聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低13%（P=0.009），并改善心功能分級(jí)、LVEF和提高生活質(zhì)量，且未用ACEI的亞組（336例）死亡率亦下降[25]。在AMI后心衰患者中進(jìn)行的VALIANT試驗(yàn)也顯示纈沙坦與卡托普利有相等的降低死亡率的效益。ACEI一直是治療心衰的首選藥物，而近年來隨著ARB臨床觀看資料的積存，尤其是CHARM等試驗(yàn)的結(jié)果，提高了ARB類藥物在心衰治療中的地位。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）對(duì)心衰高發(fā)危險(xiǎn)的人群(時(shí)期A)ARB有助于預(yù)防心衰的發(fā)生（Ⅱa類，C級(jí)）。（2）已有心臟結(jié)構(gòu)異常但從無心衰臨床表現(xiàn)者（時(shí)期B）①M(fèi)I后LVEF低、但無心衰癥狀患者，如不能耐受ACEI可用ARB（Ⅰ類，B級(jí)）。②對(duì)有高血壓伴有心肌肥厚者ARB有益（Ⅱa類，B級(jí)）。③對(duì)LVEF下降無心衰癥狀的患者如不能耐受ACEI可用ARB（Ⅱa類，C級(jí)）。（3）已有心衰癥狀的患者（時(shí)期C）①ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥（Ⅰ類，A級(jí)）。②對(duì)輕、中度心衰且LVEF低下者，特不因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作為一線治療（Ⅱa類，A級(jí)）。③常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB（Ⅱa或Ⅱb類推舉，B級(jí)）。2．應(yīng)用方法（1）小劑量起用，在患者耐受的基礎(chǔ)上逐步將劑量增至推舉劑量或可耐受的最大劑量（表2）。表2治療慢性心衰的ARB及其劑量藥物*起始劑量推舉劑量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d纈沙坦20～40mg/d160mg，bid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄貝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d/