企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定2015-05-12/hongwei2000本文為蒲公英原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載請注明本源和作者。眾所周知，新版GMP中明確規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，那么為什么要建立內(nèi)部的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們怎樣建立這個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)呢？大家可能都知道，國家標(biāo)準(zhǔn)（無論是GB、藥典還是局/部頒標(biāo)準(zhǔn)）都是指最低標(biāo)準(zhǔn)，即在其有效期內(nèi)都要吻合的標(biāo)準(zhǔn)；而企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常要求高于國家標(biāo)準(zhǔn)，以保證其在生命周期/有效期內(nèi)還可以滿足最低要求（可能是國家標(biāo)準(zhǔn)，也可能是客戶標(biāo)準(zhǔn)）。那么我們怎么建立內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)呢，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和警戒限/行動限又什么關(guān)系呢？1看法1.1CQA（重點質(zhì)量屬性）：CQA是指物質(zhì)（藥品或活性成分）所具備的物理、化學(xué)、生物、微生物方面性質(zhì)或特點，它應(yīng)被限制在合適的限度、范圍和分布之內(nèi)，以保證吻合預(yù)期的質(zhì)量ICHQ11）。那么CQA等于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？CQA是屬于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分或一些特定的項目嗎？答案可否定的——CQA能夠是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分，也可能根本就沒有列入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中；同一個檢驗項目，對A產(chǎn)品可能是CQA，但對另一個產(chǎn)品可能不是，比方我們平時所說的溶出度。1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量屬性，但不用然是重點的；重點的屬性是指那些對CPP和牢固性敏感的那些屬性（比方降解物），也包括那些對制劑CQA有影響的那些原輔料的質(zhì)量屬性（比方粒度分布、晶型等對于固系統(tǒng)劑而言可能是）。1.2內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是指企業(yè)內(nèi)部為在生產(chǎn)過程中控制產(chǎn)質(zhì)量量而自行擬定的標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可能高于當(dāng)時的國家標(biāo)準(zhǔn)和藥典標(biāo)準(zhǔn)，目的是使企業(yè)的產(chǎn)質(zhì)量量向來保持在必然的水平上，以更好地滿足市場和用戶的需要。那么，是所有檢驗項目都要擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)嗎？答案自然也可否定的，可否擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與目的相適應(yīng)。比方物料的氯化物、熾灼殘渣等就沒有必要擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。1.3警戒限和行動限警戒限是一種警告限度，高出這個限度意味著系統(tǒng)可能將要發(fā)生偏離，需要引起關(guān)注甚至辦理，以將這種潛藏的危害/可能性消滅在萌芽之中。行動限是一種警告限度，高出這個限度表示系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生了偏離，并可能以致不吻合的情況發(fā)生，應(yīng)及時辦理，必要時應(yīng)停止該系統(tǒng)的運行，以防備不吻合對產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)生不良影響。1.4OOS和OOTOOS是指檢驗結(jié)果高出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。是一種發(fā)生在檢驗中的偏差，有慎重程序性的檢查過程。其實不是所有高出標(biāo)準(zhǔn)都依照OOS的程序進(jìn)行檢查，典型的比方中間控制。OOT是指檢驗結(jié)果高出正常的趨勢。這種趨勢可能經(jīng)過統(tǒng)計解析得出，能夠與警戒限/行動限關(guān)系，但其實不用然關(guān)系。2OOT與警戒限/行動限的差別：OOT的目的是為了確認(rèn)檢驗結(jié)果的可靠性和檢查發(fā)生趨勢偏離的原因；警戒限/行動限是為了防備系統(tǒng)發(fā)生偏離和不吻合。有時情愿錯殺不能夠放過！檢驗的目的為什么說檢驗?zāi)康?？由于檢驗?zāi)康闹苯記Q定了可否擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。檢驗?zāi)康闹饕袃煞N：確認(rèn)吻合性和指導(dǎo)生產(chǎn)、放行，前者我們沒有必要擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，后者我們就需要考慮擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)了。2.1確認(rèn)吻合性確認(rèn)產(chǎn)品/物料/中間產(chǎn)品/公用介質(zhì)等吻合要求，重要的是結(jié)論，而不是結(jié)果。包括：鑒別限量法的雜質(zhì)檢查，比方入廠API的氯化物、重金屬等一些非重點的質(zhì)量屬性，比方入廠API的殘留溶劑（對于生產(chǎn)就不同樣了）、API相關(guān)物質(zhì)中的工藝雜質(zhì)不影響制劑產(chǎn)品CQA的物料的質(zhì)量屬性，比方用于注射劑的API的粒度分布2.2指導(dǎo)生產(chǎn)、放行保證結(jié)果對產(chǎn)品和生產(chǎn)的影響吻合預(yù)期，或在控制的范圍之內(nèi)。包括：CQA檢驗項目，比方降解物影響產(chǎn)品CQA的物料/中間產(chǎn)品/公用介質(zhì)的檢驗項目，比方用于固系統(tǒng)劑的API的粒度分布制劑產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)3.1目的3保證產(chǎn)品在生命周期里質(zhì)量連續(xù)吻合預(yù)期和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，以保證患者用藥的安全性和有效性。3.2影響產(chǎn)品生命周期內(nèi)吻合性的風(fēng)險源有哪些？這里面就包括了：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品牢固性產(chǎn)品均一性（批內(nèi)產(chǎn)品個體差別，即生產(chǎn)能力）檢驗的不確定度（單次檢驗差別，即檢驗?zāi)芰Γ┫旅媸莾蓚€質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的模型：3.3講解一下：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品吻合性標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)試慮牢固性、產(chǎn)品均一性和檢驗不確定度的影響。牢固性檢測數(shù)據(jù)中已經(jīng)包括了檢驗不確定度；由于取樣數(shù)量少代表性差，產(chǎn)品均一性可能會、但其實不用然會影響牢固性數(shù)據(jù)。依照檢驗方法不同樣，產(chǎn)品均一性可能會影響（比方投片法制備樣品）單次檢驗的不確定度，也可能不影響（比方研磨法制備樣品）。當(dāng)牢固性沒有發(fā)生變化或變化較小時，影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要因素只有檢驗不確定度和產(chǎn)品均一性。3.4擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的原則非CQA項能夠不需要擬定，使用國家標(biāo)準(zhǔn)即可。對于牢固性較差的項目，應(yīng)綜合考慮牢固性（其中已經(jīng)包括了檢驗不確定度）和產(chǎn)品均一性的影響。對于牢固性較好的項目，能夠綜合考慮檢驗不確定度和產(chǎn)品均一性的影響。3.5含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立4三種計算方法標(biāo)準(zhǔn)偏差法：2RSD（目的是為了折算到100%）相對偏差法：(最大值-最小值)/平均值95%置信限法：檢驗不確定度同一批產(chǎn)品不同樣檢驗員測定的結(jié)果產(chǎn)品均一性不同樣批次產(chǎn)品間片重的差別[20片平均片重(mg)]牢固性不同樣批次產(chǎn)品牢固性測定的結(jié)果不同樣批次產(chǎn)品牢固性測定的結(jié)果(修正片重）含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限存在牢固性下降趨勢的產(chǎn)品內(nèi)控下限=標(biāo)準(zhǔn)下限+折片重牢固性下降值+均一性例：以95%置信限計算上述最差結(jié)果內(nèi)控下限=90.0%+3.8%+1.9%=95.7%不存在牢固性下降趨勢的產(chǎn)品內(nèi)控下限=標(biāo)準(zhǔn)下限+不確定度+均一性例：以95%置信限計算上述最差結(jié)果內(nèi)控下限=90.0%+0.8%+1.9%=92.7%含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限=2T-LRT5式中LRT為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限T為目標(biāo)含量，依照藥典要求理論為100%中國的要求：含量在儲藏期有下降趨勢的，能夠合適增加投料量，即T>100%。含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的注意事項內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與趨勢限度：趨勢限度表現(xiàn)的是生產(chǎn)控制能力，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與OOS：超標(biāo)時放行、拒絕？內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與警戒限/行動限：IPC片重檢查能夠設(shè)定行動限，超限重新調(diào)片重。不折算片重/裝量的檢驗方法，檢驗不確定度中已經(jīng)包括了產(chǎn)品均一性。3.6相關(guān)物質(zhì)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的注意事項自己比較法時，產(chǎn)品均一性影響幾乎能夠忽略不計；而外標(biāo)法規(guī)必定要考慮。檢驗不確定度重點考慮儀器間的差別，而不是進(jìn)樣差別和人員差別，特別是對于低限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。關(guān)注降解物，對于API工藝雜質(zhì)不需要考慮。只有標(biāo)準(zhǔn)上限，雜質(zhì)95%置信限曲線應(yīng)采用上側(cè)線。制劑原輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.1目的保證使用碰到控制的物料能夠連續(xù)生產(chǎn)出吻合預(yù)期質(zhì)量的制劑產(chǎn)品。所需控制的是，那些可能直接影響制劑CQA的CMA。影響制劑CQA的因素：CMA、CPP、環(huán)境、包裝、儲藏。4.2物料API的內(nèi)控相關(guān)物質(zhì)：6降解物：應(yīng)保證生產(chǎn)出的制劑放行標(biāo)準(zhǔn)，需要考慮API的儲藏，有一個客戶標(biāo)準(zhǔn)，必要時再有一個廠內(nèi)的復(fù)驗標(biāo)準(zhǔn)。工藝雜質(zhì)：除非制劑有相應(yīng)要求，已知的、未知的或總雜質(zhì)，沒有必要設(shè)置內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。未知雜質(zhì)：應(yīng)不是降解物，保證制劑的未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)。外觀應(yīng)試慮API自己的顏色對制劑的影響，特別是液系統(tǒng)劑。必要時能夠用UV-Vis控制。晶型一般藥典/國家標(biāo)準(zhǔn)不控制，固系統(tǒng)劑可能影響B(tài)E和體外溶出度?？刂品椒ǎ悍勰射線衍射、熔點、紅外等。必要時應(yīng)使用專屬性強的方法。粒度分布一般藥典/國家標(biāo)準(zhǔn)不控制，固系統(tǒng)劑可能影響B(tài)E和體外溶出度。控制方法：激光粒度、篩分法。含量測定較窄的范圍沒有必要內(nèi)控，比方98.0%～102.0%。4.3輔料的內(nèi)控重點在于功能性控制，比方填充劑的粒度分布、粘合劑的黏度、緩沖劑pH值等。特別——十二烷基硫酸鈉：十二烷基比率差別大（含辛烷基、癸烷基、十二烷基、十四烷基等），可能影響溶出曲線。制劑/API中間產(chǎn)質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)75.1目的1）保證使用碰到控制的中間產(chǎn)品能夠連續(xù)生產(chǎn)出吻合預(yù)期質(zhì)量的API/制劑產(chǎn)品。）能夠反響工序的重現(xiàn)性。所需控制的是，那些可能直接影響API/制劑CQA的質(zhì)量屬性。5.2API中間產(chǎn)品的控制相關(guān)物質(zhì)重點是特定雜質(zhì)的控制本工序和后續(xù)工序中難以去除的雜質(zhì)；在傳達(dá)后生成的雜質(zhì)不易除去的雜質(zhì)；影響后續(xù)工序收益的雜質(zhì)；含量外標(biāo)法含量測定與否取決于工藝和成本的需求，其實不是必定的。殘留溶劑保證所關(guān)注的殘留溶劑可否除去，其實不需要批批測，能夠采用考據(jù)加抽檢的方式。5.3制劑中間產(chǎn)品的控制含量應(yīng)不高出制劑成品的標(biāo)準(zhǔn)范圍，含量測定的目的是哪一種？指導(dǎo)生產(chǎn)？工序確認(rèn)？用于指導(dǎo)生產(chǎn)經(jīng)常結(jié)果可能是災(zāi)禍性的，特別是成品標(biāo)準(zhǔn)范圍較窄的產(chǎn)品。這是由于取樣的代表性和檢驗的不確定度造成的。8相關(guān)物質(zhì)只有那些在生產(chǎn)過程中CPP可能影響到相關(guān)物質(zhì)的中間產(chǎn)品需要關(guān)注，比方工藝中有局濃也許高溫降解的情況發(fā)生。其他粒度分布外觀（顏色）水分pH包裝資料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)6.1與產(chǎn)品牢固性相關(guān)粘合性能密封性能厚度/厚度平均性透光性能注射劑相容性相關(guān)的溶出、零散物6.2與包裝工序相關(guān)規(guī)格上機性能6.3與銷售相關(guān)印刷性包材色差印刷質(zhì)量9規(guī)格、樣式和內(nèi)容建議加編號和版本號控制藥品電子看守碼規(guī)格（尺寸）可讀性（使用抄碼槍能夠讀出）讀數(shù)正確性（讀出的數(shù)據(jù)是正確的）產(chǎn)品一致性（前七位與申請藥監(jiān)碼的一致）運輸牢固性能——產(chǎn)品與包材結(jié)合的牢固性制藥用水限度7.1目的）保證連續(xù)生產(chǎn)出吻合生產(chǎn)能力的制藥用水。）及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢。對注射劑來說，那些可能影響制劑的CQA。7.2微生物限度培養(yǎng)基精選需要依照水質(zhì)情況確定選擇使用哪一種培養(yǎng)基：富營養(yǎng)培養(yǎng)基，還是低營養(yǎng)培養(yǎng)基。樣品量精選使用多少量用于檢驗合適？典型的細(xì)菌檢測要求是30～300CFU/皿，我們應(yīng)選擇合適的水的數(shù)量，使檢測結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)各國藥典限度標(biāo)準(zhǔn)的單位都是CFU/ml，若是我們要依照這個標(biāo)準(zhǔn)報告，有很多結(jié)果將是“<1CFU/ml”，特別是使用富營養(yǎng)培養(yǎng)基。10我們要依照樣品精選的量，考慮使用CFU/10ml、CFU/100ml這樣的單位。警戒限要注意非潔凈區(qū)取樣所帶來的攪亂要注意個別使用點的攪亂，不常使用點應(yīng)試慮如期排水不能夠所有檢測都低于警戒限，說明擬定的警戒限基本沒有什么意義一般的擬定原則能夠是平均值加2或3倍SD，采用CFU/ml擬定可能就沒法計算了。行動限與警戒限有明顯差別，否則沒有意義了與標(biāo)準(zhǔn)有必然差距，否則很危險不應(yīng)經(jīng)常達(dá)到，警戒限要起到重點作用比方限度的50%～80%7.3TOC建議依照水質(zhì)情況設(shè)定警戒限/趨勢限。注意環(huán)境攪亂：檢測環(huán)境、取樣環(huán)境7.4電導(dǎo)率建議設(shè)定制水的中間控制標(biāo)準(zhǔn)（行動限）7.5細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水一般是注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素的主要本源，能夠考慮定量法動向檢測，并制定合理的行動限。7.6其他理化項目：確認(rèn)吻合性檢測，沒有必要擬定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。117.7飲用水檢驗項目選擇：對制水系統(tǒng)性能有影響的項目（負(fù)荷）：堿土金屬、氯離子、微生物限度等。標(biāo)準(zhǔn)：一是吻合性、二是設(shè)備需求環(huán)境監(jiān)測和壓縮空氣內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)8.1環(huán)境監(jiān)測能夠考慮設(shè)定警戒限：靜態(tài)檢測超限時，檢查/更換過濾器、消毒；動向檢測超限時，生產(chǎn)結(jié)束后，確認(rèn)空調(diào)還是生產(chǎn)的問題。8.2壓縮空氣能夠考慮設(shè)定警戒限，超限時，檢查/更換過濾器回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)回收溶劑標(biāo)準(zhǔn)其實不用然要求吻合新溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，一般也很難達(dá)到其標(biāo)準(zhǔn)；新溶劑的檢驗項目也不需要都考慮進(jìn)去，很多項目是為了控制溶劑生產(chǎn)用的，其實不是工藝需求，而回收溶劑的標(biāo)準(zhǔn)更重要的是滿足工藝需求。9.1外觀顏色、黏度、餾程最少要考慮外觀顏色，這幾項能夠從側(cè)