對臨床中藥學(xué)中藥控緩釋制劑研制的思考及若干基礎(chǔ)理論問題的研究

對臨床中藥學(xué)中藥控緩釋制劑研制的考慮及假設(shè)干根底理論問題的研究對臨床中藥學(xué)中藥控緩釋制劑研制的考慮及假設(shè)干根底理論問題的研究【摘要】目前，隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化進(jìn)程的推進(jìn)，迫切需要一批具有堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)藥專業(yè)理論知識和臨床用藥程度、能把中藥理論與中醫(yī)理論相結(jié)合的臨床中藥師。為此本文作者對中藥控緩釋制劑的研究現(xiàn)狀，中藥的作用機(jī)理，總量藥物動(dòng)力學(xué)，總量藥物配伍溶解、擴(kuò)散、浸透規(guī)律，總量質(zhì)量評價(jià)體系、以及原藥材的質(zhì)量穩(wěn)定性等攸關(guān)全局根本性的根底問題進(jìn)展討論，旨在為中藥控緩釋制劑研制奠定理論基?！娟P(guān)鍵詞】臨床中藥學(xué)；中藥師；生物多態(tài)性；控緩釋制劑1前言近幾年，我國新一輪醫(yī)療改革正式啟動(dòng)。在新形勢與社會變革環(huán)境下，醫(yī)院藥師作為醫(yī)療衛(wèi)生工作的重要組局部，所承當(dāng)?shù)纳鐣?zé)任與角色定位都將區(qū)別以往，有了嶄新的變化。藥師的工作不再僅僅局限于保障供給、調(diào)劑、發(fā)藥等簡單勞作，而要承當(dāng)更多的社會責(zé)任，表達(dá)其專業(yè)性、不可替代性。臨床藥學(xué)是藥學(xué)與臨床相結(jié)合，直接面向患者，以患者為中心，實(shí)現(xiàn)臨床用藥，進(jìn)步藥物治療程度的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科，這是對藥品質(zhì)量研究評估從體外向體內(nèi)的有效性與平安性的方向開展。與西藥緩釋制劑研究相比，中藥緩釋制劑的研究雖然越來越多，但中藥的研究仍尚處于初始階段，研究的深度不夠。面對即將施行的藥品注冊管理方法，中藥藥劑學(xué)不得不將中藥控緩釋制劑的根底理論研究當(dāng)做學(xué)科開展的根本方向。2控緩釋制劑的分析2.1總體研究情況全世界新給藥系統(tǒng)藥物占總藥物的15％，2000年交易額近504億美元；2022達(dá)1043億美元，而又以口服控緩釋制劑為主，而目前中藥的多成分控緩釋制劑國際市場幾乎空白，我國于上世紀(jì)90年代開場研究中藥給藥系統(tǒng)，經(jīng)過十多年的研究，在一些領(lǐng)域已獲得重要進(jìn)展。中藥給藥系統(tǒng)的根底研究近年來也得到了國家自然科學(xué)基金的大力支持，近些年共資助了有關(guān)中藥給藥系統(tǒng)的工程17項(xiàng)。目前國內(nèi)已有2個(gè)中藥緩釋品種上市，10余個(gè)品種已進(jìn)入或即將進(jìn)人臨床研究。2.2中藥控緩釋制劑種類主要有雷公藤緩釋片、大黃控釋片、人工麝香骨架緩釋雙層片、左金緩釋膠囊、葛根黃酮膠囊、小金丹漂膠囊、胃幽凈漂浮片、外用冰片口腔貼片、丹皮酚磷脂復(fù)合物體外透皮、丹皮酚復(fù)乳型凝膠、丹參凝膠、苦參素白蛋白微球、白及微球、草烏白蛋白微球、川芎嗪骨架片、絞股藍(lán)皂苷微球、去氫駱駝蓬堿注射用乳劑、鹽酸青藤堿口服浸透泵控釋片、復(fù)方鹽酸偽麻黃堿雙層緩釋片、茶多酚緩釋微囊等，其中大局部為口服控緩釋制劑。2.3中藥控緩釋制劑的劑型有骨架片、膜控型緩釋片、浸透泵片、多層片、胃內(nèi)漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、緩釋膠囊，透皮給藥系統(tǒng)、緩釋微丸、袋泡劑等。2.4輔料有阻滯劑、骨架高分子材料載體，可分為3類，亦不溶性骨架物；溶蝕性骨架物；親水性凝膠骨架物、增粘劑、復(fù)鹽高分子材料、藥樹脂，還可將藥物制成微囊、毫微囊、磁性微球、脂質(zhì)體等。緩釋技術(shù)有定速釋放、定位釋放和定時(shí)釋放3種類型。3研究過程中面臨的根底問題3.1中藥多成分藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究方法學(xué)的打破，中藥復(fù)方論文聯(lián)盟.Ll.藥物動(dòng)力學(xué)主要答復(fù)生物體代謝的時(shí)效關(guān)系。目前傳統(tǒng)藥物動(dòng)力學(xué)是建立在單成分〔指標(biāo)〕，以房室模型研究為根底的，以中央室〔血液室〕參數(shù)分析為核心，重在說明藥物在機(jī)體內(nèi)四大轉(zhuǎn)運(yùn)過程的量變規(guī)律。合適單成分、單模型、單室分析的藥物動(dòng)力學(xué)研究。中藥及復(fù)方為多成分體系，表達(dá)多模型，多靶點(diǎn)霰彈效應(yīng)，用傳統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)方法研究中藥復(fù)方必然產(chǎn)生：①適應(yīng)多成分體系藥物動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)學(xué)模型問題；②多成分的含量測定問題；③血液成分干擾的消除問題；④中藥復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)信息的處理問題。3.2獲取多成分總量的理化性質(zhì)核心參數(shù)研究方法的打破，獲取總量理化參數(shù)包括總量溶度參數(shù)、分配系數(shù)、pKa、RH、熔點(diǎn)和多晶型、粉體學(xué)性質(zhì)、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)等，這是進(jìn)展控緩釋制劑設(shè)計(jì)的前提。單個(gè)成分可按目前傳統(tǒng)的方法進(jìn)展測定、對于多成分體系主要是測定其總量的表觀參數(shù)。熔點(diǎn)不明顯，為無定型粉末，這可以不測；pKa為表觀值，RH按常規(guī)吸濕實(shí)驗(yàn)進(jìn)展測定；粉體學(xué)、分配系數(shù)可按常規(guī)的方法進(jìn)展測定；溶度參數(shù)測定是核心參數(shù)，是Hil-debrand-Sathard研究固體在真實(shí)溶液的溶解規(guī)律所引入，是藥物分子所處一定化學(xué)環(huán)境內(nèi)聚能的定量表達(dá)，是相似相溶原理的定量表達(dá)，因此可將其引人中藥多成分互相作用溶解特性規(guī)律的研究，為中藥復(fù)方別離、濃縮、配制、擴(kuò)散、釋放、浸透、吸收、分布、代謝、排泄等諸過程研究奠定重要參數(shù)根據(jù)。溶度參數(shù)汁算與測定：①計(jì)算：在不需要準(zhǔn)確數(shù)據(jù)時(shí)可根據(jù)常見化合物進(jìn)展溶度參數(shù)估數(shù)，常見化合物溶度參數(shù)為烷烴7.9x4.184〔J/L〕；芳香烴9.1x4.184〔J/L〕；丙氧基鏈10.14.184〔J/L〕；乙氧基鏈11.14.184〔J/L〕。對于非揮發(fā)性液體來說可以用滴重試驗(yàn)快速測定；對摩爾內(nèi)聚能△E和摩爾體積V的藥物可直接按公式Sp=〔AE/V〕進(jìn)展計(jì)算；對于物質(zhì)沸點(diǎn)Tb〔760Hg〕，測定密度時(shí)的開爾文溫度K。，分子量，密度D，亦可由公式Sp=〔23.7Tb+0.002Tb-22950-1.986K?！场?D〕直接計(jì)算，對于構(gòu)造者，還可以用其團(tuán)奉獻(xiàn)法直接進(jìn)展計(jì)算；②測定：對于新化合物和構(gòu)造未知物可進(jìn)展溶度參數(shù)測定，方法有濁度滴定法、平衡溶脹法、粘度法、薄層色譜法、反相氣相色譜法〔IG〕其中以前三者常用，但結(jié)果不準(zhǔn)確。本文在其根底上已創(chuàng)立了用HPL法測定中藥多成分的溶度參數(shù)的方法，為中藥控緩釋釋制劑制備的理論與實(shí)驗(yàn)研究又奠定了基矗3.3中藥多成分整體控緩釋核心技術(shù)問題的打破，單成分的控緩釋技術(shù)成熟，但整體控緩釋中藥復(fù)方多成分是中藥控緩釋制劑制備的核心關(guān)鍵技術(shù)，也必將成為本領(lǐng)域的技術(shù)壁壘。由于這方面研究需要很好的物理藥學(xué)、數(shù)學(xué)建模及統(tǒng)計(jì)學(xué)知識，困難較大，目前較少有人進(jìn)展深化研究。3.4中藥多成分的同時(shí)測定問題，目前多采用指紋圖譜測定方法進(jìn)展中藥多成分同時(shí)測定研究，但應(yīng)注意中藥指紋圖譜特征峰的響應(yīng)值與檢測器、分析方法的選擇有關(guān)，中藥指紋圖譜的建立最好選擇質(zhì)量型的檢測器，如HPL-ELSD、HPL-S檢測器為佳。中藥指紋圖譜的分析方法目前多以指紋圖譜的特征峰別離為根底，將響應(yīng)值分割當(dāng)作數(shù)據(jù)信息元，進(jìn)展多維向量計(jì)算相似度進(jìn)展判斷。3.5中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性問題研究的打破，由前述可知，中藥質(zhì)量穩(wěn)定性問題就是同母核成分穩(wěn)定性問題，其特性是由其基因多態(tài)性引的，反響在成分上其各成分的構(gòu)成比產(chǎn)生較大的變化，與之相應(yīng)的指紋圖譜也有較大的變化。中藥材的遺傳多態(tài)性問題可從中藥材的道地性得到證實(shí)，中藥材的道地性是大家共識的，其本質(zhì)應(yīng)是由中藥材遺傳因素與環(huán)境因素兩方面決定。不同環(huán)境同一藥材成分不同是因適應(yīng)不同環(huán)境而致穩(wěn)定性的遺傳變異造成的，量變表達(dá)非連續(xù)性質(zhì)量性狀，同一環(huán)境同一藥材成分不同是由遺傳多樣性造成的，其群體應(yīng)遵守HaZy-Einberg平衡定律，量變表達(dá)連續(xù)的數(shù)量性狀。3.6中藥的前處理與制劑工藝技術(shù)，中藥的前處理過程也是中藥緩釋制劑研究的關(guān)鍵之一，是指中藥提娶別離、純化、濃縮、枯燥的過程。這是中藥緩釋制劑區(qū)別于西藥緩釋制劑最大之處，它是中藥制劑成型工藝的基矗由于緩釋制劑對提取物的要求較高，只有深化研究中藥的前處理技術(shù)，富集中藥復(fù)方有效物質(zhì)，制備成理想的控緩釋制劑。由于中藥提娶別離中間體的成分組群與譜效學(xué)說明的標(biāo)準(zhǔn)成分組群存在差異，因此在進(jìn)展中藥活性成分組群富集時(shí)應(yīng)對各提娶別離、純化方法及工藝進(jìn)展與譜效學(xué)標(biāo)準(zhǔn)成分組群相關(guān)的質(zhì)量評價(jià)，建立評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，符合Hardyeinberg平衡質(zhì)量時(shí)的效果最優(yōu)中藥復(fù)方成分群。中藥控緩釋制劑工廠大規(guī)模消費(fèi)工程技術(shù)的研究，在進(jìn)展實(shí)驗(yàn)室研究的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對消費(fèi)放大工藝適應(yīng)性研究，尋找到實(shí)驗(yàn)室工藝參數(shù)與藥廠大規(guī)模消費(fèi)工藝參數(shù)的相關(guān)性，建立大規(guī)模消費(fèi)工程技術(shù)平臺。4結(jié)語中藥控緩釋制劑制備的多項(xiàng)問題互相交織，制約了中藥復(fù)方進(jìn)展現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的研究，為此本文作