骨關(guān)節(jié)炎疼痛的早期治療

骨關(guān)節(jié)炎疼痛的

早期治療

1衛(wèi)法泉.骨性關(guān)節(jié)炎診治（討論指南）.第三屆浙江省疼痛學(xué)術(shù)研討會資料匯編.2010.11750總體40歲60歲以上8075歲以上骨關(guān)節(jié)炎的患病率（%）中國不同人群骨關(guān)節(jié)炎的患病率15骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高，就醫(yī)率低中國的就醫(yī)率僅為15%，其中有5%疼得受不了才去就醫(yī)2骨關(guān)節(jié)疾病負擔(dān)骨關(guān)節(jié)炎是1990年世界第十大非致死性負擔(dān)1是世界第四大勞動力喪失的原因1被稱為“不死的癌癥”骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的軀體功能受限使80%的患者日常生活不同程度受限2其中25%的患者不能維持正常生活2最終致殘率達53%31。/healthinfo/statistics/bod_osteoarthritis.pdf.WorldHealthOrganizationScientificGroup.2。Theburdenofmusculoskeletalconditionsatthestartofthenewmillennium:reportofaWHOTechnicalReportSeries919.WorldHealthOrganization:Geneva/trs/WHO_TRS_919.pdf.AssessedApril21,2005.3。中老年人群骨關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)特征中國臨床康復(fù)2005.38(9):133-1353WHO資料：骨關(guān)節(jié)炎帶來巨大的DALYs*損失疾病DALYs*（/1000人）腰痛2320骨關(guān)節(jié)炎14,861類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4866ScopingDocumentforWHOTreatmentGuidelineonNon-malignantPaininAdultsAdoptedinWHOSteeringGrouponPainGuidelines,14October2008*傷殘調(diào)整生命年（DALYs）：指疾病從發(fā)生到死亡所損失的全部健康生命年,包括因早死所導(dǎo)致的壽命損失年(YLLs)和疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(YLDs)兩部分。4疼痛，做為OA最主要的癥狀，

對患者的生活質(zhì)量包括軀體功能和心理指標都有著重要的影響！AltmanRD.Earlymanagementofosteoarthritis.AmJManagCare.2010;16SupplManagement:S41-7.5骨關(guān)節(jié)炎疼痛：明顯降低軀體功能前瞻性隊列研究共3907例50歲以上的社區(qū)居民入選隨訪3年JinksC,

JordanK,

CroftP.Osteoarthritisasapublichealthproblem:theimpactofdevelopingkneepainonphysicalfunctioninadultslivinginthecommunity:(KNEST3).Rheumatology(Oxford).

2007;46(5):877-SF-36評分下降平均值新發(fā)膝關(guān)節(jié)疼痛患者（n=501）無膝關(guān)節(jié)疼痛患者（n=1558）膝關(guān)節(jié)疼痛對軀體功能的影響6疼痛是骨關(guān)節(jié)炎患者致殘的最重要的因素之一CreamerP,Lethbridge-CejkuM,HochbergMC.Factorsassociatedwithfunctionalimpairmentinsymptomatickneeosteoarthritis.Rheumatology(Oxford).2000;39(5):490-6.疼痛（Pain）肥胖（Obesity）軀體功能障礙（Helplessness）骨關(guān)節(jié)炎患者致殘的三個最主要的因素7隨著疼痛加重，骨關(guān)節(jié)炎致殘風(fēng)險增加CreamerP,Lethbridge-CejkuM,HochbergMC.Factorsassociatedwithfunctionalimpairmentinsymptomatickneeosteoarthritis.Rheumatology(Oxford).2000;39(5):490-6.疼痛的嚴重程度與殘疾的相關(guān)系數(shù)0.40*0.61**0.72***VanBaar,etal.Salaffi,etal.CreamerP,etal.*p<0.01**p<0.001***p<0.00018OA疼痛影響患者的軀體功能和心理功能疼痛疲勞、殘疾抑郁等情感變化++++HawkerGA,

GignacMA,

BadleyE,

etal.Alongitudinalstudytoexplainthepain-depressionlinkinolderadultswithosteoarthritis.ArthritisCareRes(Hoboken).

2010.[Epubaheadofprint]9疼痛嚴重影響生活質(zhì)量1.BreivikHetal.EurJPain2005,Availableonline10August2005(doi:10.1016/j.ejpain.2005.06.009).10隨著癥狀加重，經(jīng)濟負擔(dān)逐漸增加GuptaS,

HawkerGA,

LaporteA,

etal.Theeconomicburdenofdisablinghipandkneeosteoarthritis(OA)fromtheperspectiveofindividualslivingwiththiscondition.Rheumatology(Oxford).

2005;44(12):1531-7.OA的成本與WOMAC評分的關(guān)系1.046*1.197**1.759**2.167**3.416**15-2425-3435-4445-54>55WOMAC評分與對照組比較，*p=0.21，**p<0.0001經(jīng)濟負擔(dān)11骨關(guān)節(jié)炎疼痛必須盡早得到規(guī)范化的治療！12骨關(guān)節(jié)炎的措施非藥物治療減重理療等藥物治療手術(shù)治療曹月龍，高寧陽，龐堅，等.國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會髖與膝骨關(guān)節(jié)炎治療指南.國際骨科學(xué)雜志,2009,30(4):208-1713藥物治療：NSAIDs到目前為止，OA治療仍以非甾體抗炎藥物，包括傳統(tǒng)的或選擇性NSAIDs為最主要用藥1面對各種爭議，如何合理選擇NSAIDs？2良好的療效不良反應(yīng)：平衡心血管和胃腸道（GI）風(fēng)險1.楊慶銘.解讀“骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）.老年醫(yī)學(xué)與保健.2007,13(6):321-4.2.AmericanCollegeofRheumatologyAdHocGrouponUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs.Recommendationsforuseofselectiveandnonselectivenonsteroidalantiinflammatorydrugs:anAmericanCollegeofRheumatologywhitepaper.ArthritisRheum.

2008;59(8):1058-73.14從GI風(fēng)險的角度，如何選擇NSAIDs？15傳統(tǒng)NSAIDs與COX2抑制劑的作用機制摘自WallaceJLAmJMed1999;107(suppl6A):11S–17S;VaneJRetalAnnuRevPharmacolToxicol1998;38:97–120;FungHGetalClinTher1999;21:1131–1157.NSAIDs保護胃粘膜出血COX-1

“結(jié)構(gòu)型”COX-2

“誘導(dǎo)型”疼痛和發(fā)熱炎癥腎臟花生四烯酸CO2X前列腺素前列腺素XCOX-2抑制劑16傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸道風(fēng)險Foreach$1spentonNSAIDs,$2werespenttreatingGI-relatedsideeffects*1,2SmalleyWEetal.AmJEpidemiol.1995;141:539-45.;SmalleyWEetal.JGenInternMed.1996;8:461-9.每用一塊錢在NSAIDs上，就得花兩塊錢治療腸胃道副作用！17選擇性COX-2抑制劑能有效降低胃腸道風(fēng)險藥物抑制環(huán)氧化酶所需的藥物濃度COX-1活性

COX-2活性COX-2選擇性

(COX-1抑制作用：

COX-2

抑制作用)

依托考昔（安康信）116±181.1±0.1106伐地昔布26.1±4.30.87±0.1130

塞來昔布6.7±0.90.87±0.187.6雙氯芬酸0.15±0.040.05±0.013.0

美洛昔康1.4±0.40.70±0.282.0Riendeau,D.,Percival,etal.JPharmacolExpTher.2001,296(2):558-66.18*Combinedanalysisof10clinicaltrialsinOA,RA,andchroniclowbackpain;**Naproxen1000mg/day,ibuprofen2400mg/day,ordiclofenac150mg/day摘自HuntRHetalAmJGastroenterol2003;98:1725–1733;

CurtisSetal.PosterpresentedatEULAR,2002.累積發(fā)生率天

(積極治療時間)0901802703605400.020.040.060.00依托考昔

60mg(n=3142)傳統(tǒng)NSAIDs**(n=1828)p<0.001450

依托考昔較傳統(tǒng)NSAIDs降低胃腸道風(fēng)險達55%臨床研究表明，依托考昔較少引起明確胃腸道穿孔、出血、潰瘍事件*19依托考昔顯著降低胃腸道不良事件依托考昔（安康信）*雙氯芬酸*風(fēng)險比無阿司匹林或PPI0.490.800.60只合用PPI0.350.590.59只合用阿司匹林1.581.690.93合用阿司匹林和PPI0.841.310.64*事件/100人/年依托考昔和傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道事件的比較（n=3639）AmericanCollegeofRheumatologyAdHocGrouponUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs.Recommendationsforuseofselectiveandnonselectivenonsteroidalantiinflammatorydrugs:anAmericanCollegeofRheumatologywhitepaper.ArthritisRheum.

2008;59(8):1058-73.20

NSAIDs+PPI比Cox2抑制劑在腸胃道安全性更好嗎?Cox2抑制劑NSAID+PPI持續(xù)時間NSAIDs引起的潰瘍性出血史（Hp-）復(fù)發(fā)潰瘍性出血4.9%4.5%6.4%5.6%6MNEnglJMed2002;347:2104內(nèi)鏡下潰瘍

潰瘍+出血18.7%24.1%25.6%32.3%6MGastroenterology2004;127:1038復(fù)雜性潰瘍3.7%6.3%6MAmJMed2005:118:1271因上消化道并發(fā)癥入院治療內(nèi)部收益率0.589風(fēng)險比0.51內(nèi)部收益率0.458風(fēng)險比0.671996-20041995-2006Gastroenterology2007;133:790Gastroenterology2008;134:937Cox2抑制劑更安全!21從GI風(fēng)險的角度，COX2抑制劑是更好的選擇！

MooreRA,

DerryS,

McQuayHJ.Cyclo-oxygenase-2selectiveinhibitorsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs:balancinggastrointestinalandcardiovascularrisk.BMCMusculoskeletDisord.

2007;8:73.注1：PUB：穿孔（perforations），潰瘍（ulcers），出血（bleedings）注2：圓圈的大小代表樣本量的大小22從心血管風(fēng)險的角度，如何選擇NSAIDs？23幾乎所有NSAID都有潛在的心血管風(fēng)險SinghGetal.AbstractsubmittedtoEULAR2005.接受治療的明確診斷為關(guān)節(jié)炎的患者人群(>18歲)(1999–2004)**隨訪2,356,885患者-年;15,343例AMI患者0.83(0.60-1.14)0.99(0.72-1.37)1.08(0.95-1.22)1.09(1.02-1.15)1.11(1.01-1.22)1.32(1.22-1.42)1.37(1.05-1.78)1.41(1.01-1.96)1.71(1.35-2.17)1.00(參考值)0.00.81.01.8萘丁美酮伐地昔布萘普生塞來昔布布洛芬羅非昔布美洛昔康舒林酸吲哚美辛遠程應(yīng)用急性心梗（AMI）風(fēng)險比(95%CI)24Circulation.2008;117:2104-2113不同劑量塞來昔布治療帶來的心血管風(fēng)險25對乙酰氨基酚同樣存在心血管風(fēng)險

HarvardMedicalSchool26研究方法和結(jié)果NSAIDs和對乙酰氨基酚對主要心血管事件（非致死性心梗、致死性冠心病、非致死性和致死性中風(fēng)）風(fēng)險影響的隊列前瞻性研究。

基線期共70,971例44-69歲無以至心血管疾病或腫瘤的婦女參與研究，1990年起開始提供個人服藥信息。12年隨訪程中，研究人員確診了2041例主要心血管事件。校正心血管風(fēng)險因素后，頻繁使用NSAIDs的婦女（22天/月）發(fā)生心血管事件的相對未使用者的風(fēng)險為1.44(95%可信區(qū)間,1.27-1.65)。頻繁使用對乙酰氨基酚者相對風(fēng)險為1.35(95%可信區(qū)間,1.14-1.59).顯著劑量-應(yīng)答關(guān)系:與未使用者相比，每周使用15片NSAIDs或?qū)σ阴０被拥膵D女發(fā)生心血管事件的相對風(fēng)險分別為1.86(95%可信區(qū)間,1.27-2.73)和1.68(95%可信區(qū)間,1.10-2.58)。2728里程碑研究

:

安康信(ARCOXIA)的

MEDAL研究29MEDAL研究

46個國家參與納入34,701位病人24,500OA+9,700RA規(guī)模最大MEDAL：依托考昔對比雙氯芬酸長期治療關(guān)節(jié)炎研究平均追蹤時間達18月

10,000人追蹤≧24月最長追蹤至

40月觀察時間最長第一個以心血管安全為首要終點的關(guān)節(jié)炎長期研究證據(jù)可信

37%有心血管風(fēng)險病人

35%低劑量阿司匹林常規(guī)服用患者模擬真實狀況30MEDAL研究首要終點

血栓性心血管事件累積發(fā)生率（治療完成分析）CannonCPetal.Lancet.2006;368:1771–1781.累積發(fā)生率,

%(95%可信區(qū)間)月份064224依托考昔60/90mg(共計320例)雙氯芬酸150mg(323例)70風(fēng)險病例

依托考昔 16,819 13,359 10,733 8,277 6,427 4,024 805

雙氯芬酸 16,483 12,800 10,142 7,901 6,213 3,832 81512183036654321依托考昔vs雙氯芬酸

風(fēng)險比=0.95(95%可信區(qū)間:0.81,1.11)P=0.49631薈萃分析顯示

各種NSAIDs的心血管風(fēng)險沒有顯著差別！MooreRA,

DerryS,

McQuayHJ.Cyclo-oxygenase-2selectiveinhibitorsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs:balancinggastrointestinalandcardiovascularrisk.BMCMusculoskeletDisord.

2007;8:73.注1：APTC指致死性/非致死性心梗、卒中或心源性死亡注2：圓圈的大小代表樣本量的大小32大量循證證據(jù)帶來的觀念改變：

NSAIDs與心血管風(fēng)險的過去觀念WarnerTD,

MitchellJA.COX-2selectivityalonedoesnotdefinethecardiovascularrisksassociatedwithnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Lancet.

2008Jan19;371(9608):270-3.33大量循證證據(jù)帶來的觀念改變

NSAIDs與心血管風(fēng)險的現(xiàn)在觀念如酮咯酸如雙氯芬酸

布洛芬

萘普生如依托考昔

塞來昔布WarnerTD,

MitchellJA.COX-2selectivityalonedoesnotdefinethecardiovascularrisksassociatedwithnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Lancet.

2008Jan19;371(9608):270-3.34NSAIDs在心血管安全性方面的小結(jié)各種NSAIDs的心血管風(fēng)險沒有顯著差別心血管疾病風(fēng)險與劑量大小、使用頻率及時間長短有關(guān)1.MooreRA,

DerryS,

McQuayHJ.Cyclo-oxygenase-2selectiveinhibitorsandnonsteroidalanti-inflammatorydrugs:balancinggastrointestinalandcardiovascularrisk.BMCMusculoskeletDisord.

2007;8:73.2.WarnerTD,

MitchellJA.COX-2selectivityalonedoesnotdefinethecardiovascularrisksassociatedwithnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Lancet.

2008Jan19;371(9608):270-3.35從療效的角度，如何選擇NSAIDs？36依托考昔（安康信）：新一代的COX-2抑制劑摘自FriesenRW,etal.BioorgMedChemLett.1998;8:2777–2782;PenningTD,etal.JMedChem.1997;40:1347–1365;RiendeauD,etal.

JPharmacolExpTher.2001;296:558–566.ClSO2CH3CH3NN三環(huán)甲基砜?37口服24分鐘顯效，持續(xù)24

小時的鎮(zhèn)痛效果平均鎮(zhèn)痛分數(shù),±SE服藥后時間,h安慰劑(n=49)布洛芬400毫克(n=48)安康信

60毫克(n=75)安康信120毫克(n=76)54321067812240.00.51.01.52.02.53.03.5注：根據(jù)0至4分計分法評價鎮(zhèn)痛效果（0=無至4=完全）；研究包括60,120,180和240毫克劑量的依托考昔.MalmstromK,etal.ClinTher.2004;26:667–679.38多項循證證據(jù)已經(jīng)表明

依托考昔顯著緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛作者/年份雜志研究例數(shù)安康信TM劑量主要結(jié)果Bingham,CO/2007年Rheumatology(Oxford)研究1599例研究2608例30mg/d優(yōu)于安慰劑，與塞來昔布療效相似Wiesenhutter,CW/2005年MayoClinProc528例30mg/d優(yōu)于安慰劑，與布洛芬療效相似Leung,AT/2002年CurrMedResOpin501例60mg/d優(yōu)于安慰劑，與萘普生療效相似Zacher,J/2003年CurrMedResOpin516例60mg/d與雙氯芬酸療效相似Chen,YF/2008年HealthTechnolAssess4763例60mg/d90mg/d120mg/d與非選擇性NSAIDs療效相似39依托考昔30mg/d與塞來昔布200mg/d療效相當40a0-100mmVAS（0=無痛至100=極痛）疼痛評分自基線的變化(最小二乘法）

LS=最小二乘法;SE=標準差;NS=沒有顯著差異.源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496–507.依托考昔30mgvs塞來昔布(3期臨床研究):

WOMAC疼痛評分aLSMeanChange±SE,mmS隨機后周數(shù)–30–20–100–5–15–25–35R248121626時間-

加權(quán)平均數(shù)12周研究1依托考昔有效緩解疼痛S–30–20–100–5–15–25–35R248121626研究2疼痛加重疼痛減弱隨機后周數(shù)時間-

加權(quán)平均數(shù)

26周依托考昔

30mg

(n=228)塞來昔布

200mg

(n=236)安慰劑

(n=126)依托考昔

30mg

(n=243)塞來昔布

200mg

(n=246)安慰劑

(n=112)P<0.001活性藥物vs安慰劑P=NS活性藥物組間P<0.001活性藥物vs安慰劑P=NS活性藥物組間時間-

加權(quán)平均數(shù)12周時間-

加權(quán)平均數(shù)

26周a0-100mmVAS（0=無困難至100=非常困難）軀體功能評分自基線的變化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496–507.依托考昔30mgvs塞來昔布(3期臨床研究):

WOMAC軀體功能評分LSMeanChange±SE,mmS–30–20–100–5–15–25–35R248121626依托考昔增強軀體功能S–30–20–100–5–15–25–35R248121626加重減弱隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)研究1研究2依托考昔

30mg

(n=228)塞來昔布

200mg

(n=236)安慰劑

(n=125)依托考昔30mg

(n=243)塞來昔布

200mg

(n=246)安慰劑

(n=112)P<0.001活性藥物vs安慰劑oP=NS活性藥物組間P<0.001活性藥物vs安慰劑P=NS活性藥物組間時間-

加權(quán)平均數(shù)12周時間-

加權(quán)平均數(shù)26周時間-

加權(quán)平均數(shù)12周時間-

加權(quán)平均數(shù)26周a0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人對疾病狀態(tài)的總體評價評分自基線的變化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496–507.依托考昔30mgvs塞來昔布(3期臨床研究):

患者對疾病狀況的總體評價LSMeanChange±SE,mmS–40R248121626依托考昔改善疾病狀況S–40R248121626加重緩解隨機后周數(shù)隨機后周數(shù)–30–20–100–5–15–25–35–30–20–100–5–15–25–35研究1研究2依托考昔

30mg

(n=228)塞來昔布

200mg

(n=236)安慰劑

(n=126)依托考昔

30mg

(n=243)塞來昔布200mg

(n=246)安慰劑(n=111)P<0.001活性藥物vs安慰劑P=NS活性藥物組間P<0.001活性藥物vs安慰劑P=NS活性藥物組間時間-

加權(quán)平均數(shù)12周時間-

加權(quán)平均數(shù)26周時間-

加權(quán)平均數(shù)26周時間-

加權(quán)平均數(shù)12周LSMeanChange±SE,mmS隨機后周數(shù)–30–20–100–5–15–25–35R24812–30–20–100–5–15–25–35SR24812隨機后周數(shù)P<0.001活性藥vs安慰劑P≤0.002活性藥vs安慰劑P=NS活性藥物組間P<0.05活性藥物組間Study1依托考昔30mg

(n=212)布洛芬

2400mg

(n=209)安慰劑

(n=101)安康信TM

30mg

(n=220)布洛芬

2400mg

(n=211)安慰劑

(n=109)a0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）WOMAC評分自基線的變化(最小二乘法）WiesenhutterCW,etal.MayoClinProc.2005;80(4):470–479.依托考昔30mg/dvs布洛芬2400mg/d：

顯著緩解疼痛aStudy244安慰劑(n=56)

依托考昔60