PCI圍手術(shù)期抗凝治療

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PCI圍手術(shù)期抗凝治療PCI圍手術(shù)期抗凝治療急性冠脈綜合征的治療ACUTECORONARYSYNDROMENoSTElevation-非ST段抬高STElevation-ST段抬高UnstableAngina不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治療PCI治療CABG治療保守治療PCI治療CABG治療溶栓治療PCI治療CABG治療PCI圍手術(shù)期抗凝治療ACCF/AHAUA/NSTEMI指南修訂進(jìn)行診斷性造影ASA(ClassI,A)若ASA無法耐受，予氯吡格雷(ClassI,A)UA/NSTEMI診斷高度可能或確診介入策略初始

阿司匹林+氯吡格雷(ClassI,A)可選擇:依諾肝素或UFH(ClassI,A)比伐盧定或磺達(dá)肝癸鈉(ClassI,B)選擇處理策略冠脈造影前開始給予下列藥物至少一種(ClassI,A)或同時(shí)(ClassIIa,B)：氯吡格雷靜脈GPIIb/IIIa抑制劑支持同時(shí)給予氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制劑的因素包括：造影延遲高?；颊咴缙诔霈F(xiàn)復(fù)發(fā)缺血癥狀選擇介入治療作為初始治療的UA/NSTEMI患者的處理原則PCI圍手術(shù)期抗凝治療抗凝治療的靶標(biāo)4抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應(yīng)促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定HORIZONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI25ATOLL間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉OASIS-6PCI圍手術(shù)期抗凝治療高選擇性抗IIa作用會(huì)導(dǎo)致抗凝效果不足1個(gè)分子的Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生大量的凝血酶（IIa）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更強(qiáng)的抗凝作用。凝血酶僅僅是在比較窄的濃度范圍內(nèi)激活凝血；而Xa因子會(huì)在比較寬的濃度范圍內(nèi)去激活凝血。因此直接凝血酶抑制劑的治療窗窄。PCI圍手術(shù)期抗凝治療高選擇性抗Xa作用導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血栓增加抗IIa作用是不可或缺的，IIa因子不僅受到Xa因子的作用，還有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高選擇性的Xa因子抑制劑的抗凝作用存在缺陷。IIa因子是接觸性血栓產(chǎn)生的重要原因，因此沒有抗IIa作用的高選擇性Xa因子抑制劑不適用于如透析、器械治療等，會(huì)增加導(dǎo)管內(nèi)血栓的發(fā)生率。PCI圍手術(shù)期抗凝治療依諾肝素是抗Xa活性與抗IIa活性的平衡，兼具療效與安全性對Xa因子的抑制和對IIa因子的抑制在抗凝過程中都是必要的。IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纖維蛋白原)纖維蛋白血栓VIIaXTFPI組織因子內(nèi)源性通路組織損傷TFPIvWF+VIII直接凝血酶抑制劑比伐盧定依諾肝素間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉PCI圍手術(shù)期抗凝治療抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應(yīng)用PCI圍手術(shù)期抗凝治療STEEPLE研究設(shè)計(jì)i.v.UFH主要終點(diǎn):48小時(shí)的非CABG出血70–100IU/kg(-GP//IIb/IIIa拮抗劑)50–70IU/kg(+GP//IIb/IIIa拮抗劑)ACTi.v.依諾肝素i.v.依諾肝素0.75mg/kg0.50mg/kg以GPIIb/IIIa拮抗劑的使用作為分層條件N=3,528PCIACT=活化凝血時(shí)間;CABG=冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù);

GP=糖蛋白;UFH=普通肝素.MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17PCI圍手術(shù)期抗凝治療主要研究終點(diǎn)：與普通肝素相比,依諾肝素顯著降低大出血相對風(fēng)險(xiǎn)57%依諾肝素0.5mg/kg(n=1,070)依諾肝素0.75mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.01意向治療人群

(N=3,528)5.96.58.5012345678910輕微出血或大出血患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.53–57%1.24.82.85.31.25.9大出血輕微出血MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17PCI圍手術(shù)期抗凝治療依諾肝素組抗凝血水平達(dá)標(biāo)的病人比例

是普通肝素組的4倍p<0.001p<0.001使用了GPIIb/IIIa拮抗劑時(shí)，ACT的目標(biāo)=200-300秒；未使用

GPIIb/IIIa拮抗劑時(shí),ACT的目標(biāo)是300-350秒

抗Xa活性=0.5-1.8IUMontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17PCI圍手術(shù)期抗凝治療STEEPLE研究小結(jié)計(jì)劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv，與UFH相比，可顯著減少出血并且療效相似依諾肝素0.5mg/kg在PCI術(shù)中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml時(shí)安全性/有效性最好與UFH相比,依諾肝素0.5mg/kg及0.75mg/kg有效降低大出血相對風(fēng)險(xiǎn)57%與UFH相比，使用依諾肝素所觀察到的臨床利益為使用更輕松在PCI開始前單次iv沖擊用或不用GPⅡb／Ⅲa抑制劑時(shí)，劑量均相似無須抗凝監(jiān)測采用依諾肝素0.5mg/kg使得PCI后立即拔鞘成為可能PCI圍手術(shù)期抗凝治療抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應(yīng)用PCI圍手術(shù)期抗凝治療ExTRACT-TIMI25

研究設(shè)計(jì)STEMI<6小時(shí)

符合溶栓指征由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物普通肝素

60U/kg負(fù)荷劑量，

12U/kg/h維持48小時(shí)以上

依諾肝素

<75歲：30mgIV負(fù)荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

≥75歲：無負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

肌酐清除率（CrCl）≤30：1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林(ASA)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)：充分考慮不同人群的實(shí)際情況，更接近真實(shí)世界的應(yīng)用最嚴(yán)格的隨訪：整個(gè)研究20,506例患者，僅3例失訪PCI圍手術(shù)期抗凝治療PCI-ExTRACT亞組研究：

ExTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者接受了PCI治療

10,256例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被隨機(jī)分組

30天中共有2,272例患者接受了PCI治療

10,223例分入普通肝素組

30天中共有2,404例患者接受了PCI治療JAmCollCardiol2007;49:2238–46PCI圍手術(shù)期抗凝治療兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時(shí)間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時(shí)間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比(％)RR0.77p=0.00113.8％普通肝素依諾肝素10.7％051015JAmCollCardiol2007;49:2238–46依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低PCI患者死亡和再發(fā)心梗的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23％PCI圍手術(shù)期抗凝治療事件

依諾肝素普通肝素

比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI嚴(yán)重出血 1.4％ 1.6％ 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3％ 2.4％ 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI嚴(yán)重出血或輕度出血4.6％4.0％1.15(0.88-1.51)0.310

顱內(nèi)出血 0.2％ 0.4％ 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3％ 0.9％ 0.30(0.12-0.75) 0.006JAmCollCardiol2007;49:2238–46與普通肝素相比，依諾肝素不增加PCI患者的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，且顯著降低了卒中的發(fā)生率PCI圍手術(shù)期抗凝治療PCI-ExTRACT研究小結(jié)在PCI-ExTRACT研究的4,676例患者中與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低30天死亡或心梗再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)23%依諾肝素組需行PCI術(shù)的時(shí)間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少于普通肝素組在所有患者亞組分析中，臨床的預(yù)后結(jié)果都有明顯改善依諾肝素的安全性特征與普通肝素相似：在出血事件方面，兩者沒有明顯差異與普通肝素相比，依諾肝素明顯降低了卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（0.9%vs0.3%，P=0.006）PCI圍手術(shù)期抗凝治療抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應(yīng)用PCI圍手術(shù)期抗凝治療20OASIS-6研究設(shè)計(jì)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30溶栓治療,直接PCI或未實(shí)施再灌注隨機(jī)化第一層無普通肝素使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達(dá)肝癸鈉

s.c.2.5mgqd/8天安慰劑8天普通肝素i.v.24-48h磺達(dá)肝癸鈉s.c.2.5mgqd/8天12,092STEMI

患者N=2822N=2835N=3212N=3216PCI圍手術(shù)期抗凝治療與普通肝素或安慰劑相比，磺達(dá)肝癸鈉減

少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%21TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30天數(shù)累積風(fēng)險(xiǎn)0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

普通肝素或安慰劑磺達(dá)肝癸鈉P=0.00814%PCI圍手術(shù)期抗凝治療然而，由于導(dǎo)管內(nèi)血栓及手術(shù)并發(fā)癥的增加，磺達(dá)肝癸鈉在PCI患者中的應(yīng)用受到一定限制22磺達(dá)肝癸鈉組導(dǎo)管血栓發(fā)生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然閉塞、新發(fā)血管造影血栓、無復(fù)流、或穿孔在磺達(dá)肝癸鈉組也更多(225vs270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰劑更優(yōu)HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.215.113.64.94.318.09.712.210.96.04.614.5起始再灌注治療GRACE危險(xiǎn)評分UFH/安慰劑磺達(dá)磺達(dá)肝癸鈉更優(yōu)

TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30PCI圍手術(shù)期抗凝治療STEMI患者行直接PCI術(shù)的抗凝困惑23STEMI患者接受直接PCI術(shù)，其抗凝治療缺乏大規(guī)模的循證證據(jù)依諾肝素Extract-TIMI25研究的PCI亞組，進(jìn)行的手術(shù)為擇期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亞組中，與普通肝素相比，磺達(dá)肝癸鈉未能減少死亡與再梗，且增加了手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（無論是否應(yīng)用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐盧定雖能顯著降低30天的大出血與死亡率，但也增加了24h內(nèi)支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。GibsonCM,etal.JAmCollCardiol2007;49:2238–46.YusufS,etal.JAMA2006;295:1519–30.StoneGW,etal.NEnglJMed2008;358:2218–30.PCI圍手術(shù)期抗凝治療PCI術(shù)后是否需要抗凝也一直存有爭議24既往的臨床研究中，均未評估PCI術(shù)后的抗凝治療。ACC/AHA指南：“如為簡單病變，PCI術(shù)后停用抗凝”，但指南中未對簡單病變作出定義。——ATOLL研究（2011年8月Lancet）首個(gè)在接受直接PCI術(shù)的STEMI患者中對兩種肝素進(jìn)行頭對頭比較的臨床研究，且抗凝治療持續(xù)至PCI術(shù)后PCI圍手術(shù)期抗凝治療ATOLL研究設(shè)計(jì)25STEMI→PrimaryPCIn＝910依諾肝素0.5mg/Kgiv.伴或不伴GPIIb/IIIan＝450普通肝素iv.伴GPIIb/IIIa:50-70IU不伴GPIIb/IIIa:70-100IU（根據(jù)ACT調(diào)節(jié)）n＝460PrimaryPCI依諾肝素40mgsc.qd普通肝素iv.或sc.30天隨訪直至出院直接PCIGillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療基線情況26盡早隨機(jī)化，反映真實(shí)世界人群情況（包括休克、心臟驟?；颊撸┤虢M前均未用抗凝治療與溶栓治療抗血小板治療與真實(shí)世界相符，多數(shù)患者為雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板治療抗凝治療包括術(shù)后應(yīng)用普通肝素（n=460）依諾肝素（n=450）橈動(dòng)脈入路66％69％支架植入94％96％應(yīng)用GPIIb/IIIa83％77％應(yīng)用阿司匹林95％96％應(yīng)用氯吡格雷93％93％術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用抗凝86％89％平均抗凝時(shí)間4.1天4.6天GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯(lián)缺血事件（死亡/復(fù)發(fā)心梗/ACS＋急診血運(yùn)重建術(shù)）的相對風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41％27GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療術(shù)中應(yīng)用依諾肝素不增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，且導(dǎo)管內(nèi)血栓罕見28依諾肝素

n（％）普通肝素

n（％）P值A(chǔ)CS復(fù)發(fā)10（2％）20（4％）0.07緊急再次灌注5（1％）7（2％）0.5930天的支架內(nèi)血栓4（1％）2（1％）0.45術(shù)后ST段回落<50％61（16％）62（16％）－術(shù)后未達(dá)TIMI3級血流44（12％）46（12％）－導(dǎo)管內(nèi)血栓1（<1％）1（<1％）－GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療依諾肝素顯著降低死亡＋心臟驟停復(fù)蘇的風(fēng)險(xiǎn)42％，且有降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢29全因死亡死亡＋心臟驟停復(fù)蘇GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療安全性終點(diǎn)：無論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風(fēng)險(xiǎn)30大出血小出血輸血大出血＋小出血TIMI大出血GUSTO中重度出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療依諾肝素的臨床凈獲益顯著優(yōu)于普通肝素31死亡＋心梗并發(fā)癥＋大出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療至6個(gè)月時(shí)，依諾肝素降低死亡率的趨勢仍存在，死亡率絕對風(fēng)險(xiǎn)下降2.5％32GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.PCI圍手術(shù)期抗凝治療ATOLL研究的結(jié)論33ATOLL研究為接受直接PCI的STEMI患者術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用抗凝治療提供了療效與安全性證據(jù)，使得抗凝治療的循證證據(jù)貫穿PCI術(shù)的全程。在標(biāo)準(zhǔn)血小板治療基礎(chǔ)上，依諾肝素可進(jìn)一步顯著降低嚴(yán)重缺血事件；安全性良好，且有降低死亡率的趨勢。大出血↓57%(p=0.004)死亡＋再?！?3%(p<0.001)三聯(lián)缺血終點(diǎn)↓41%(p=0.02)PCI圍手術(shù)