磺脲類藥物選擇和適用人群探討ppt參考課件

磺脲類降糖藥物的選擇和

適用人群探討126/10/2022內(nèi)容提要T2DM的胰島細胞損害及其與血糖的關(guān)系磺脲類藥物加重β細胞功能衰竭？磺脲類藥物不同病程應用的臨床證據(jù)226/10/2022β細胞與2型糖尿病發(fā)病機制1.WangZ.CellMetab.2014,6;19(5):872-8782.ClarkA,WellsCA,BuleyID,etal.DiabetesResearch,1988,9(4):151-9.3.ButlerPC,MeierJJ,BhushanBA.NatureClinicalPractice.Endocrinology&Metabolism,2007,3(3):758-68..β細胞凋亡導致細胞數(shù)量的減少及功能異常3，從而引起2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素分泌減少傳統(tǒng)觀點β細胞功能衰竭胰島素抵抗胰島β細胞數(shù)量減少胰島β細胞功能異常糖尿病發(fā)病過程中，胰島β細胞數(shù)量呈進行性減少22型糖尿病的病理基礎12型糖尿病患者的β細胞量減少Butleretal.Diabetes2003;52:102–10；健康對照

肥胖糖耐量受損2型糖尿病健康對照2型糖尿病0123β細胞的量

(%)p<0.05p=0.05p<0.05p<0.01消瘦糖尿病患者無論是肥胖還是體型偏瘦，其β細胞復制能力均較低，且ND與TTDM之間無顯著差異與非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰島β細胞凋亡顯著增加（肥胖人群：3倍，偏瘦人群：10倍）β細胞凋亡增加是其數(shù)目減少的主要原因Zhiyu

Wang,etal,Cell

Metab.2014May6;19(5):872–882細胞凋亡理論未能完全解釋相關(guān)現(xiàn)象KATP-GOF：他莫西芬誘導的胰島素分泌缺陷小鼠模型Control：對照組，非糖尿病小鼠Untreated：未接受胰島素療的糖尿病小鼠Treated：接受胰島素治療的糖尿病小鼠糖尿病小鼠治療：采取的是植入延時釋放胰島素微丸TUNEL染色：細胞凋亡情況三組無顯著差異Cleaved-caspase3法：細胞凋亡情況對照組和胰島素治療組無顯著差異TUNEL染色法檢測細胞凋亡：Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白質(zhì)酶-3）測定細胞凋亡：胰島β細胞去分化(dedifferentiation)——

是導致β細胞總量減少和功能下降的一個重要機制β細胞去分化學說TalchaiC,XuanS,AcciliD,etal.Cell,2012,150(6):1223-34.Poster:Beta-CellDedifferentiationPlaysaCentralRoleinBeta-CellFailureinaModelofWolframSyndrome,IsletBiology-Apoptosis,June13,201612:00PMβ細胞去分化的誘導1.TalchaiC,XuanS,LinHV,etal.Cell,2012,150(6):1223-34.2.劉嬋,鄭曉雅,等.中國生物化學與分子生物學報,2016,32(1):74-79.3.PuriS,AkiyamaH,HebrokM.Genes&Development,2013,27(23):2563-75.β細胞去分化：是細胞對環(huán)境損傷因素自發(fā)的保護性反應，以保存自身恢復正常功能的物質(zhì)基礎多產(chǎn)次1高血糖1，2：高糖可誘導胰島β細胞去分化，其機制可能是通過FoxO1介導缺氧3：缺氧條件使成熟的β細胞去分化，失去生產(chǎn)胰島素的能力老齡化1誘導條件對照組糖尿病組Syn，突觸素(一種神經(jīng)內(nèi)分泌標志物)；Gcg，胰高血糖素(胰島α細胞分泌)；Ssn，生長抑素(胰島δ細胞分泌)；Pp，胰多肽(胰島PP細胞分泌)；islet，胰島；dediffβ，去分化胰島β細胞Syn+/islet%Ins+/Syn+%(α,δ,PP)+/Syn+%4h-/Syn+%dediffβ細胞數(shù)量***************：P<0.0012型糖尿病患者β細胞去分化增加CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015.對15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐獻者的胰島進行分析，顯示與非糖尿病胰島相比，糖尿病胰島的β細胞去分化更顯著（31.9vs.8.7%；P<0.001）2型糖尿病患者的胰島中，不含胰島素分泌顆粒的β細胞增加4倍去分化分數(shù)：Syn+/hormone-細胞（Synaptophysin-positive/hormone-negativecells）與Syn+（Synaptophysin-positive）細胞的比值2型糖尿病患者的胰島素分泌與去分化分數(shù)顯著相關(guān)（r=0.55，P<0.05）β細胞去分化情況下胰島素分泌減少CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015.**P<0.01空細胞對照組糖尿病胰島素分泌去分化分數(shù)（%）Zhiyu

Wang,etal,Cell

Metab.2014May6;19(5):872–882降低血糖，去分化細胞可再生為成熟的β細胞KATP-GOF小鼠接受胰島素治療后，去分化的β細胞可再生為分泌胰島素的成熟β細胞ADA2017班廷科學成就獎（Banting獎）“ADA班廷科學成就獎（BantingMedalforScientificAchievementAward）”是ADA最高科學獎項，以胰島素發(fā)現(xiàn)者之一，諾貝爾獎得主FrederickBanting之名命名。該獎頒發(fā)給在糖尿病的機制、治療或預防等領(lǐng)域具有重要、長期貢獻的優(yōu)秀科學工作者

ADA2017

Ban

ting獎獲得者

Domenico

Accili

教授表彰他在2型糖尿病的病因及發(fā)病機制研究的卓越成果β細胞去分化和轉(zhuǎn)化機制貫穿糖尿病發(fā)病進程糖尿病進展過程中的不同階段，β細胞可能出現(xiàn)去分化現(xiàn)象β細胞去分化的同時，具有α細胞特征的細胞增加，即β細胞向α細胞轉(zhuǎn)化Banting獎臨床2型糖尿病患者：β細胞去分化是重要發(fā)病機制對臨床患者的研究表明：β細胞去分化和轉(zhuǎn)化為其他內(nèi)分泌細胞是2型糖尿病的重要特征Banting獎圖3

細胞示蹤結(jié)果證實糖尿病的發(fā)生是由β細胞去分化所致，而非丟失（上）和人T2DM患者胰島β細胞去分化的證據(jù)（下）。Syn陽性，激素陰性細胞比例小結(jié)在T2DM病理生理基礎中，β細胞凋亡和β細胞去分化共同導致β細胞的功能衰竭；β細胞去分化是細胞對環(huán)境損傷因素自發(fā)的保護性反應，以保存自身恢復正常功能的物質(zhì)基礎；糖尿病中的高血糖是導致β細胞去分化的重要因素，解除高糖毒性可逆轉(zhuǎn)β細胞的去分化；內(nèi)容提要T2DM的胰島細胞損害及其與血糖的關(guān)系磺脲類藥物加重β細胞功能衰竭？磺脲類藥物不同病程應用的臨床證據(jù)1526/10/2022DiabetMed1998;15(4):290--296-cell功能與2型糖尿病病程（BelfastStudy）胰島功能與2型糖尿病進展1626/10/2022UKPDS研究——磺脲類藥物/二甲雙胍UKPDS研究6年隨訪結(jié)果表明，磺脲類藥物未加速患者β細胞功能衰竭使用磺脲類、二甲雙胍或單純飲食治療，β細胞功能都會隨病程進展呈進行性衰竭但使用磺脲類藥物治療的患者保留的β細胞功能顯著更多UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.UKPDS研究6年隨訪時不同治療組患者的β細胞功能0123456（年）n=511細胞功能(%)0255075100??n=376（年）飲食磺脲二甲雙胍細胞功能(%)0255075100肥胖病人0123456??n=110n=159?P<0.00011726/10/2022ADOPT研究：磺脲類藥物/二甲雙胍/TZD類藥物809070600隨訪時間（年）100543210格列本脲二甲雙胍羅格列酮Β細胞功能（%）（n=1456）（n=1454）（n=1441）患者數(shù)：36523227279623531918776治療差異（95%CI）羅格列酮

vs

二甲雙胍5.8（1.9to9.8）,P=0.003羅格列酮

vs

格列本脲-0.8（-4.7to3.1）,P=0.67ADOPT研究結(jié)果顯示，與TZD和二甲雙胍相比，磺脲類藥物未加速β細胞功能的衰竭。KahnSEetal.NEnglJMed.2006;355:2427-43.1826/10/2022M.A.Pfeiferetal.AmJMed70:579-588,19812型糖尿病患者早期的胰島素分泌反應缺失健康對照（n=9）2型糖尿病患者（n=9）血漿胰島素（μU/ml）時間（分）20g葡萄糖推注1926/10/20222型糖尿病患者的β細胞功能仍可被充分利用RahierJ,etal.DiabetesObesMetab.2008Nov;10Suppl4:32-42.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995Nov;44(11)1249-58.100806040200100806040200-6

-4

-2

0

2

4

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10

12131415診斷后的年數(shù)——

表示根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢β細胞功能(%)相比正常受試者，平均β細胞量的百分比(%)相比正常受試者，平均β細胞量的百分比β細胞功能>50%β細胞功能尚存20%β細胞功能尚存20%-50%病程1-5年，相比正常受試者，平均β細胞量的百分比為76%病程6-15年，相比正常受試者，平均β細胞量的百分比為65%病程>15年，相比正常受試者，平均β細胞量的百分比為46%2026/10/2022小結(jié)隨著2型糖尿病病程的延長，胰島β細胞數(shù)量逐漸減少，胰島β細胞功能也隨著血糖的控制變差逐漸減退大型臨床研究證實：磺脲類藥物并未加速患者β細胞功能衰竭T2DM患者的β細胞量的減少速度低于功能的減退，因此在不同病程的糖尿病患者，β細胞的功能仍然是可以被充分利用的2126/10/2022內(nèi)容提要T2DM的胰島細胞損害及其與血糖的關(guān)系磺脲類藥物加重β細胞功能衰竭？磺脲類藥物不同病程應用的臨床證據(jù)2226/10/20228年0年*格列齊特普通片160根據(jù)患者血糖水平及病程

及早優(yōu)化格列齊特緩釋片劑量，高效達標5年基線HbA1c平均病程ADVANCE37.5%70%患者服用120mg達標率為81%翁建平研究19.5%60-120mg*達標率為83.5%8.4%50%患者服用90-120mgHbA1c終點7.2%GUIDE21.

WengJP,etal.Lancet2008;371:1753–60.2.SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-423.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.2326/10/2022

早期強化，延緩疾病進展2426/10/2022早期強化治療后Homa-β值顯著改善治療前后比較各組P均小于0.05翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60早期強化治療有效改善AIR翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60新診斷患者優(yōu)化劑量，格列齊特降糖療效與胰島素相當HbA1c變化：三組均較基線顯著降低(P<0.05)，組間無差異(P≥0.05)HbA1c(%)CSIIMDIOHA組*基線治療后*單用格列齊特160-320mg/d，或單用二甲雙胍1000-2000mg/d，或兩者聯(lián)合治療翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60格列齊特普通片160-320mg/日相當于緩釋片60~120mg/日三種干預方式對血糖的控制一致FPG******PPG*：與治療前比較P<0.05翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60入組68例新診斷糖尿病患者，隨機分為甘精胰島素聯(lián)合OADs和CSII組甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥（格列齊特+二甲雙胍）與CSII對2型糖尿病患者的HbA1c的控制無顯著差異CSII甘精胰島素+口服降糖藥CSII甘精胰島素+口服降糖藥HbA1c(%)HbA1c變化(%)之前之后-0.94±0.50-0.80±0.35曾龍驛，2016ADAposter新診斷2型糖尿病患者格列齊特緩釋片聯(lián)合基礎

胰島素強化治療同胰島素泵降糖療效相似甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥（格列齊特+二甲雙胍）與CSII治療相比，患者的血糖波動性指標無顯著差異MAGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）24h-MBG（mmol/L）CSII甘精胰島素+口服降糖藥3.40±1.403.16±1.381.41±0.531.21±0.537.49±0.967.02±1.03新診斷2型糖尿病患者格列齊特緩釋片聯(lián)合基礎

胰島素強化治療同胰島素泵血糖波動無差異曾龍驛，2016ADAposter單藥或聯(lián)合其他口服降糖藥3126/10/2022EASYDia研究

平均病程2-5年，治療6個月后均顯著降低HbA1cFirst組:平均病程2.3年;ADD組和SWICH組：平均病程5.4年90%的患者使用格列齊特緩釋片60-120mg(1-2片)LeiterLA,etal.Diabetes

ResClinPract.2016Feb;112:50-6.HbA1c自基線的降幅(%)(n=2023)(n=3136)(n=1834)基線HbA1c8.9%8.8%8.8%*與基線相比，p<0.018.8%Xrise研究

平均病程4年，81.9%患者血糖達標VMohan,et

al.JournalofTheAssociationofPhysiciansofIndia.2015;63:26-9.77.5%的患者使用60-120mgGuide研究

平均病程5年，格列齊特緩釋片顯著降低HbA1c和FPG10.5`HbA1c

(%)8.58.07.57.0基線9周18周27周格列美脲(n=439)FPG

(mmol/L)9.09.58.0基線9周18周27周10.08.5格列齊特緩釋片(n=403)與基線相比第9周時兩組均顯著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，組間無差別與基線相比治療27周后兩組均顯著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，組間無差別SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.Guide研究

平均病程5年，約50%使用格列齊特緩釋片90-120mg治療27周，格列齊特緩釋片平均劑量76.2mg與格列美脲平均劑量2.9mg的療效相當格列齊特緩釋片60mg與格列美脲2.3mg療效相當SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.格列齊特緩釋片格列美脲Guide研究

平均病程5年，格列齊特緩釋片低血糖發(fā)生率低于格列美脲的一半低血糖發(fā)生率(%)格列美脲(n=439)格列齊特緩釋片(n=403)P=0.003低血糖發(fā)生率*低血糖定義為血糖水平<3mmol/LSchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.優(yōu)化劑量，或與基礎胰島素聯(lián)用3726/10/2022長病程患者應特別注意平穩(wěn)降糖Snell-BergeonJK,etal.DiabetesTechnolTher.2012;14Suppl1:S51-8.病程越長低血糖與大血管風險的疊加效應越明顯糖尿病病程(年)大血管并發(fā)癥發(fā)生率低血糖暴露下的額外風險增加0510β細胞功能的可恢復性，使長病程患者

有更多機會充分利用內(nèi)源性胰島素WeyerC,etal.JClinInvest.1999Sep;104(6):787-94.WeirGC,etal.AnnNYAcadSci.2013Apr;1281:92-105.122ADVANCE研究中以格列齊特緩釋片為

基礎治療長期控制HbA1c達標6.5%ADVANCENEnglJMed.2008;358:2560-2572.ADVANCE研究

平均病程8年，優(yōu)化劑量，實現(xiàn)81%患者達標ZoungasS,etal.DiabetResClin

Pract2010;126-13311010090807060500.512346912151821242730333639424548T169T2平均日劑量(mg)隨訪時間(月)超過70%的患者服用最大劑量120mg研究結(jié)束時平均劑量102mg81%實現(xiàn)控糖達標一針一片研究：平均病程8-9年，格列齊特聯(lián)合基礎胰島素治療比預混組更有效降低HbA1c和FPGA1c降幅(%)-1.23%P＜0.001-1.02%P＜0.001-0.21%P=0.0308FPG(mmol/L)P=0.003格列齊特緩釋片+基礎胰島素預混胰島素基線第12周***P<0.001vs基線

DiabetesMetabResRev2015Oct;31(7):725-33.doi:10.1002/dmrr.2661.Epub2015Jun16.

CGMS檢測低血糖診斷標準：

輕微低血糖：血糖監(jiān)測值≤3.9mmol/L嚴重低血糖：血糖監(jiān)測值≤2.8mmol/L一針一片研究：平均病程8-9年，格列齊特聯(lián)合基礎

胰島素治療比預混組低血糖發(fā)生相對少（CGMS）

平均事件數(shù)聯(lián)合治療組預混胰島素組P均>0.05DiabetesMetabResRev2015Oct;31(7):725-33.doi:10.1002/dmrr.2661.Epub2015Jun16.

格列齊特緩釋片60-120mg劑量優(yōu)化，助力高效達標1.

ZoungasS，etal.Diabe