第23章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理修改課件

第二十三章

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理Renin-angiotensinSystem教學(xué)基本要求

掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉常用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的特點(diǎn)。了解腎素-血管緊張素系統(tǒng)、ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類(lèi)、ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的體內(nèi)過(guò)程。

第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）RAS的組成及其功能組成：腎素、血管緊張素、AT1-R

、AT2–R

、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)循環(huán)RAS:循環(huán)系統(tǒng)組織RAS:腎、心、血管、腦組織功能:調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能參與心血管疾病的病理生理過(guò)程

AT1受體激活：1、升高血壓：收縮血管，阻力↑腎上腺皮質(zhì)，ALD↑-血容量↑機(jī)制腎上腺髓質(zhì)-兒茶酚胺↑交感N突觸前膜AT1，NA釋放↑2、心血管重構(gòu)：促生長(zhǎng)作用，使細(xì)胞增殖肥大3、影響腎的血流動(dòng)力學(xué)AT2受體：

1、激活緩激肽B2–R→PGI2，NO↑→血管擴(kuò)張→BP↓；2、促細(xì)胞凋亡，對(duì)抗AT1–R第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）研究發(fā)展史1965Ferreira腹蛇多肽類(lèi)毒素ACE＝激肽酶II1977OndettiACE活性部位模型1981卡托普利上市至今上市>17種在研>80種第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

二、化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類(lèi)

1．含有巰基（-SH）：如卡托普利2．含有羧基（-COOH）：如依那普利（前藥）3．含有磷酸基（POO-）：如福辛普利（前藥）

2.↓緩激肽（BK）的降解：

BK激活激肽B2-R→↑NO和PGI2→血管擴(kuò)張→BP↓、抗心血管重構(gòu)3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：抗動(dòng)脈粥樣硬化4.抗心肌缺血和保護(hù)心肌：激肽B2–R介導(dǎo)5.↑糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性：激肽B2–R介導(dǎo)

不良反應(yīng)1.首劑低血壓：多見(jiàn)于吸收快的ACEI2.咳嗽：停藥的主要原因無(wú)痰干咳，與緩激肽、p物質(zhì)、PG蓄積有關(guān)有交叉性，發(fā)生率不同3.高血鉀：與醛固酮減少有關(guān)。忌與增加血鉀的藥物合用。4.低血糖：胰島素的敏感性↑，卡托普利多見(jiàn)。5.腎功能損傷：

加重腎動(dòng)脈阻塞、硬化引起的腎功能損傷。停藥后多數(shù)可恢復(fù)。卡托普利Captopril一、藥理作用:1.在體內(nèi)和體外均能抑制ACE，阻礙AngI轉(zhuǎn)化為AngII從而使血管擴(kuò)張，血壓下降。2.能降低腎血管阻力，增加腎血流量。3.因含有-SH基團(tuán)，有自由基清除作用，對(duì)與自由基有關(guān)的心血管損傷如心肌缺血再灌注損傷有防治作用。二、臨床應(yīng)用1.高血壓2.充血性心力衰竭3.心肌梗死4.糖尿病型腎病三、不良反應(yīng)較少，無(wú)痰干咳停藥的主要原因，-SH引起的青霉胺樣反應(yīng)：卡托普利Captopril

四、常用ACEI的特點(diǎn)卡托普利餐前服藥。咳嗽、青霉胺樣反應(yīng)多見(jiàn)。高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病性腎病雙側(cè)腎A狹窄禁用依那普利前藥。慢、強(qiáng)、久，1次/d、無(wú)青霉胺樣作用、咳嗽。高血壓、CHF賴(lài)諾普利久，1次/d；高血壓、CHF貝那普利前藥。強(qiáng)、久，1次/d高血壓、CHF、腎臟疾病、糖尿病性腎病雷米普利前藥。保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗心肌肥大、抗動(dòng)粥硬化。強(qiáng)、久，1次/d。高血壓、心梗并發(fā)心衰。乳汁分泌。福辛普利前藥。較強(qiáng)、久，1次/d。高血壓。乳汁分泌。第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥

常用藥物：氯沙坦（losartan）、纈沙坦、依白沙坦、坎替沙坦氯沙坦Losartan

[藥理作用]

1.降血壓選擇性阻斷AT1受體，阻滯血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)，導(dǎo)致外周阻力下降。

2.促進(jìn)尿酸排泄抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，作用短暫。臨床應(yīng)用

高血壓降壓特點(diǎn)：

1）口服起效快2）作用維持久：24h平穩(wěn)降壓，3）不良反應(yīng)較ACEI少較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫；但仍可致低血壓及高血鉀。禁用于妊娠患者。三、主要AT1-R拮抗藥的特點(diǎn)藥物作用應(yīng)用其它氯沙坦↓血壓、↑尿量、促進(jìn)尿酸排泄、保護(hù)腎臟、抑制左心肥厚和血管壁增厚高血壓CHF孕婦、哺乳婦、腎動(dòng)脈狹窄禁用；忌與能增加鉀作用的藥合用纈沙坦↓血壓、久（24h）。高血壓同上；可致低血壓、肝功嚴(yán)重障礙慎用或減量依白沙坦↓血壓、強(qiáng)、久；改善腎小球硬化、↓尿蛋白排出高血壓同上坎替沙坦作用強(qiáng)、久高血壓同上替米沙坦快、久、高血壓肝功障礙慎用1.伴有糖尿病的高血壓患者可選用氯沙坦卡托普利普萘洛爾擷沙坦2.卡托普利降壓機(jī)制不包括抑制循環(huán)中RAS減少緩激肽的降解抑制腎素分泌促進(jìn)PG的合成抑制局部組織中RAS3.ACEI的不良反應(yīng)不包括血糖增高血管N性水腫刺激性干咳高血鉀對(duì)腎血管狹窄患者易致腎功損傷4.長(zhǎng)期應(yīng)用A