2022藥物性肝病的分類、診斷和治療(全文)

2022藥物性肝病的分類?診斷和治療(全文)藥物性肝病又稱藥物性肝損傷(DILI),是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物?生物制劑以及傳統(tǒng)中藥?天然藥?保健品?膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷?引起DILI的常見(jiàn)藥物包括∶非甾體抗炎藥(NSAIDs)?抗感染藥物(含抗結(jié)核藥物)?抗腫瘤藥物?中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥?心血管系統(tǒng)用藥?代謝性疾病用藥?激素類藥物?某些生物制劑和膳食補(bǔ)充劑等?本文總結(jié)了DILI的分類?診斷和治療方法,以期為臨床醫(yī)生提供參考?分類基于病程DILI基于病程可分為急性和慢性兩種?急性DILI:病程小于6個(gè)月?DILI發(fā)生6個(gè)月內(nèi),肝功能恢復(fù)正常,無(wú)明顯影像學(xué)和組織學(xué)肝功能損傷證據(jù)?慢性DILI:DILI發(fā)生6個(gè)月后,血清肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)?天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)?堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素(TBil)]仍持續(xù)異常,或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)?基于受損靶細(xì)胞類型DILI基于受損靶細(xì)胞類型可分為肝細(xì)胞損傷型?膽汁淤積型?混合型和肝血管損傷型四種?肝細(xì)胞損傷型:臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎,診斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT≥3倍正常值上限(ULN),且R值≥5?R值=血清(ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN)?組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞?淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)?膽汁淤積型:主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢,ALP≥2倍ULN且R值≤2?組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積?混合型:臨床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn),ALT≥3倍ULN,ALP≥2倍ULN且2<R值<5?肝血管損傷型:此型相對(duì)少見(jiàn),發(fā)病機(jī)制尚不清楚?臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病?紫癜性肝病?布加綜合征?肝匯管區(qū)硬化和門(mén)靜脈栓塞等?診斷DILI診斷是排除性診斷,主要根據(jù)用藥史?停用藥物后的恢復(fù)情況?再用藥時(shí)的反應(yīng)?實(shí)驗(yàn)室有肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)和除外其他肝損傷的病因確定診斷?RUCAM量表可用于評(píng)估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系,指導(dǎo)對(duì)疑似DILI患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀評(píng)估?該量表對(duì)藥物與DILI的因果綜合性評(píng)估,包括大要素,即發(fā)病時(shí)間?生化指標(biāo)變化特點(diǎn)?危險(xiǎn)因素(飲酒?妊娠情況和年齡)?聯(lián)合用藥情況?除外其他肝損傷?藥物既往肝毒性史和再用藥反應(yīng)?RUCAM量表評(píng)分的分?jǐn)?shù)為-9~+14分,根據(jù)以上7種要素的綜合評(píng)分高低判斷DILI的可能性,分為5個(gè)等級(jí)∶①極可能,評(píng)分>8分;②很可能,評(píng)分6~8分;③可能,評(píng)分3~5分;④不太可能,評(píng)分1~2分;⑤可排除,評(píng)分≤0分?治療DILI的治療原則是停用和防止再使用導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)藥物,早期清除和排泄體內(nèi)的藥物,盡可能避免使用藥理作用或化學(xué)結(jié)構(gòu)相同?相似的藥物,其次對(duì)已有的肝損傷或肝衰竭的患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療?停藥停藥是治療藥物性肝損害最重要的措施?臨床懷疑藥物導(dǎo)致肝臟損害,及時(shí)停藥,大部分患者可在停藥后自行緩解?藥物引起肝損害時(shí),應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn),可換用其他類型藥物針對(duì)原發(fā)病治療?清除藥物對(duì)于誤服大量肝損傷性藥物,可以通過(guò)催吐?洗胃?導(dǎo)瀉?灌腸等方法清除胃腸道殘留的藥物?對(duì)于已經(jīng)入血的藥物,可通過(guò)利尿?血液透析?血液灌注等方法加速體內(nèi)藥物的排泄?藥物治療應(yīng)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合DILI,炎癥較輕者可試用水飛薊素,炎癥較重者可試用甘草酸制劑(如甘草酸二銨或甘草酸單銨半胱氨酸復(fù)合制劑),其他常用藥物包括精氨酸谷氨酸注射液和雙環(huán)醇;膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸,但其減輕肝損傷嚴(yán)重程度的有效性尚未得到證實(shí),有報(bào)道腺苷蛋氨酸(SAMe)治療膽汁淤積型DILI有效?目前國(guó)內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療早期急性肝衰竭(ALF),但NAC對(duì)中重度DILI的療效有待進(jìn)一步研究?不建議NAC用于兒童非對(duì)乙酰氨基酚(APAP)所致藥物性ALF的治療,尤其是0-2歲的患兒?治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度,以防不良反應(yīng)?國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證,可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI?肝移植對(duì)于出現(xiàn)肝性腦病?嚴(yán)重凝血障礙的ALF/亞急性肝衰竭(SALF)及失代償肝硬化的患者,可以考慮肝移植?參考文獻(xiàn):余文豪,劉汶.藥物性肝病研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2020,28(05):398-402.中華醫(yī)學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì),等.藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)[J].中華全科醫(yī)師雜志,2020,19(10):868-875.葛均波,徐永