2022醛糖還原酶和酶抑制劑在糖尿病腎病和哮喘中的作用研究進展(全文)

2022醛糖還原酶和酶抑制劑在糖尿病腎病和哮喘中的作用研究進展(全文)糖尿病的發(fā)生與葡萄糖生理水平的改變有關(guān),并且經(jīng)常伴隨著一些長期的并發(fā)癥,即腎病?醛糖還原酶(AR)是醛酮還原酶超家族的一種酶,在葡萄糖代謝的多元醇途徑中催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇?在這種情況下,醛糖還原酶抑制劑(ARIs)已經(jīng)受到了全世界的廣泛關(guān)注[1]?ARIs通過多元醇途徑降低山梨醇通量可能成為治療糖尿病主要并發(fā)癥的新目標?本文簡要概述了醛糖還原酶在糖尿病腎病中的作用研究進展,以及它們在治療和處理腎病方面的潛在用途?糖尿病腎病(DMDN)DN是西方社會終末期腎病的主要病因,在糖尿病患者中德發(fā)病率為25~40%[2]?DN的發(fā)病機制涉及血流動力學(xué)改變,包括全身和腎小球內(nèi)壓升高和血管活性激素通路[包括腎素心血管緊張素和醛固酮系統(tǒng)(RAS)?內(nèi)皮素和尾加壓素]的激活?系膜細胞外基質(zhì)(ECM)的積累是DN發(fā)生發(fā)展的主要因素之一?研究表明ARIs通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)使糖尿病大鼠的系膜基質(zhì)減少80~90%[3-5]?過去治療DN的重點是控制高血糖和用抗高血壓藥物中斷RAS?新的靶點,其中一些與靶向AR的葡萄糖依賴途徑有關(guān),似乎是針對腎損傷發(fā)展和進展的新療法的主要焦點?DN的解決可能需要針對多種介質(zhì)的協(xié)同療法[6]?AR的遺傳相關(guān)性和對糖尿病微血管并發(fā)癥的易感性已被幾個研究小組描述?初步報道認為1型和2型糖尿病患者AR基因多態(tài)性與糖尿病腎病有關(guān)?此外,基因啟動子區(qū)域?基因本身和其他區(qū)域的多態(tài)性也被證明與糖尿病并發(fā)癥(包括DN)相關(guān)[7]?一個多態(tài)性是AR基因5′端的(AC)n二核苷酸重復(fù)序列?Z-2變體與患有糖尿病腎病的人類AR表達增加2~3倍有關(guān)?該基因型的表達顯示典型DN風險增加了3.3倍[8]?對這種關(guān)聯(lián)性研究的薈萃分析得出結(jié)論,Z-2等位基因似乎是DN的一個遺傳危險因素[9]?ARIs可以改善DN的一些表現(xiàn),因為實驗?zāi)Ｐ惋@示使用ARIs可以減少DN期間的高灌注?用山梨醇治療的糖尿病小鼠顯示正常的單個腎單位濾過率,血漿流量和血流量,而腎小球高灌注的標志物均在未治療的小鼠中升高[10]?此外,在一項使用三種不同ARIs的研究中,與未經(jīng)治療的糖尿病小鼠相比,腎功能和24小時尿白蛋白排泄都有所減少[11]?例如,在一項研究中,當給予6個月托雷司他(tolrestat)時治療的胰島素依賴糖尿病(IDDM)患者使用,它逆轉(zhuǎn)了腎小球超濾,將腎功能從156ml/分鐘降低到124ml/分鐘,并將尿白蛋白排泄率從197ml/天降低到158ml/天?用泊那司他(ponalrestat)治療也觀察到類似的變化[12]?據(jù)推測,ARIs治療可降低糖尿病大鼠的血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),這可能有助于ARIs的抗微量白蛋白尿作用[13]?盡管有先前的證據(jù),一些研究表明,AR可能無法長期有效?在一份報告中,測量了使用托雷司他或抗壞血酸治療的糖尿病患者的尿白蛋白排泄量[14]?盡管抗壞血酸在9個月后降低了尿白蛋白排泄率,托雷司他對蛋白尿或其他測量變量沒有影響?另一方面,當依帕司他在一項給予2型糖尿病患者微量白蛋白尿的研究中進行評估,然后將他們與年齡?性別和體重匹配的糖尿病對照受試者進行比較[15],兩組的血壓?糖化血紅蛋白和總膽固醇沒有變化,對照組的尿白蛋白排泄量從基線時的82mg/g肌酐顯著增加到研究結(jié)束時的301mg/g?依帕司他治療組尿白蛋白排泄量無變化(基線時81mg/g,研究結(jié)束時為87mg/g)?然而,ARIs在DN中的益處的進一步說明是增加的AR表達,糖基化終產(chǎn)物(AGE)和TGF-β被唑帕司他(zopolrestat)抑制[16]?這些結(jié)果被研究者解釋為支持ARIs在DN早期階段的潛在有用性?近期Liu等[17]研究了依帕司他(Epalrestat)治療早期DN患者的AR參數(shù)變化?該研究將120例20~75歲早期DN患者隨機分為干預(yù)組和對照組,干預(yù)組68例,對照組52例?兩組患者分別接受依帕司他和安慰劑治療3個月?在基線和干預(yù)后收集腎血管參數(shù)和血液生化指標?研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,3個月后,依帕司他明顯改善了腎臟和節(jié)段性腎動脈舒張末期血流速度(EDV)和小葉間動脈收縮期峰值血流速度(PSV)?與安慰劑組相比,依帕司他顯著降低小葉間動脈血流阻力指數(shù)(RI)?空腹血糖?舒張壓?收縮壓?血尿酸?低密度脂蛋白?三酰甘油?總膽固醇?高密度脂蛋白膽固醇?腰圍和體重指數(shù)均無明顯變化?該研究結(jié)果提示,依帕司他能有效改善腎動脈血流和腎動脈灌注,對早期DMDN有保護作用?哮喘據(jù)報道,活性氧(ROS)和ROS衍生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如氧化脂質(zhì)(HNE)和丙二醛(MDA)參與哮喘的發(fā)病機制,而谷胱甘肽(GS)脂醛的還原產(chǎn)物如GS脂醇是信號級聯(lián)的重要誘導(dǎo)物?ARIs作用已被證明可以作為ROS介導(dǎo)的被ARIs阻斷的炎癥信號激活而干擾GS-脂質(zhì)醇物質(zhì)的形成[18]?此外,對小鼠的研究表明,ARIs可以作為潛在的抗炎干預(yù)措施?當致敏小鼠用豚草花粉提取物或載體(沒有豚草花粉提取物)攻擊時,觀察到強烈的氣道炎癥?用ARIs山梨醇治療的小鼠顯示,由支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的數(shù)量決定的炎癥明顯減少?同樣,山梨醇可以顯著預(yù)防豚草花粉提取物刺激引起的血管周圍和支氣管周圍的炎癥以及支氣管肺泡灌洗液中的細胞成分?此外,ARIs還可以防止豚草誘導(dǎo)的粘蛋白產(chǎn)生和乙酰甲膽堿激發(fā)后小鼠氣道高反應(yīng)性[19]?這些結(jié)果表明,ARIs顯著阻止了一種常見的天然過敏原豚草花粉提取物在小鼠模型中誘導(dǎo)哮喘的病理生理效應(yīng)?還觀察了ARIs抑制急性卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的小鼠氣道炎癥的效果?事實上,對OVA激發(fā)的慢性哮喘小鼠的研究顯示,加入ARIs后,總計數(shù)和差異計數(shù)均有所下降?在同一項研究中,注意到全身體積描記法測量的氣道高反應(yīng)性通過添加非達瑞他而降低?OVA誘導(dǎo)的小鼠的哮喘次數(shù)明顯減少,哮喘次數(shù)是通過全身體積描記法建立的呼吸變化的量度?此外,受損或修復(fù)上皮釋放的TGF1β1是氣道重塑的介質(zhì)ARIs通過非經(jīng)典的Smad(TGF-β細胞因子超家族的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,有9個成員,命名為Smad)非依賴途徑阻止了TGF1β1對上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響[20]?卵清蛋白致敏和激發(fā)的詳細檢查顯示,血管周圍和支氣管周圍嗜酸性粒細胞明顯浸潤到小鼠的肺中?這種炎癥細胞向OVA攻擊的小鼠氣道的浸潤被ARIs減少?更重要的是,ARIs對OVA誘導(dǎo)的氣道炎癥的保護作用與Th2細胞因子(包括IL-4,IL-5和IL-6)和趨化因子如角質(zhì)形成細胞衍生的趨化因子以及粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和炎癥趨化因子-1(MCP-1)在支氣管肺泡灌洗液中的水平顯著降低一致[21],表明ARIs在預(yù)防哮喘中的新作用[22]?小結(jié)ARIs通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)使糖尿病大鼠的系膜基質(zhì)減80~90%?托雷司他可使IDDM患者逆轉(zhuǎn)了腎小球超濾,將腎功能從ml/分鐘降低到124ml/分鐘,并將尿白蛋白排泄率從197ml/天降低到158ml/天?用泊那司他治療也觀察到類似的變化?ARIs治療可降低糖尿病大鼠的血漿VEGF,這可能有助于ARIs的抗