【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展課件

【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展本世紀(jì)最初10年醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域

10項(xiàng)重大進(jìn)展人類基因圖譜的成功繪制信息技術(shù)更多應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域禁煙運(yùn)動(dòng)見(jiàn)成效心臟病死亡率下降干細(xì)胞研究進(jìn)展腫瘤靶向治療新藥的出現(xiàn)藥物聯(lián)合治療改善HIV感染者生存微創(chuàng)和機(jī)器人技術(shù)革新外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)激素替代療法增加心臟疾病和癌癥風(fēng)險(xiǎn)功能性磁共振成像用于探測(cè)腦部信息ABCnews、MedPageToday2010本世紀(jì)最初10年醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域

10項(xiàng)重大進(jìn)展人類基因圖譜的成ASCO2009年臨床腫瘤學(xué)的

重大進(jìn)展EGFR突變能預(yù)測(cè)NSCLC的療效曲妥珠單抗改善Her2陽(yáng)性胃癌的生存西妥昔單抗聯(lián)合化療改善晚期頭頸部癌的預(yù)后貝伐單抗對(duì)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有效FDA批準(zhǔn)伊維莫斯和貝伐單抗+干擾素治療晚期腎癌ASCO2009年臨床腫瘤學(xué)的

重大進(jìn)展EGFR突變能預(yù)測(cè)嘌呤核苷酸嘧啶6－巰基嘌呤硫鳥(niǎo)嘌呤脫氧核苷酸DNA

RNA（tRNA、mRNA、核蛋白體）

蛋白質(zhì)微管酶類抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博萊霉素?fù)p傷DNA阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)接三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L－門(mén)冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶Ⅰ或Ⅱ放線菌素D抑制RNA合成嵌入DNA長(zhǎng)春堿類促使微管解聚紫杉類促使微管聚合羥基脲、脫氧胞苷抑制核苷酸還原酶

化療作用機(jī)理4嘌呤核苷酸嘧啶6－巰基嘌呤脫氧核苷酸DNA57

TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)TargetedTherapiesErlotinibBe迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)迫切需要一種效/副比理想的新型藥物靶向治療(Targeted分子靶向藥物

作用于腫瘤細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的藥物：Iressa，Tarceva，lapatinib，neratinib，Herceptin，Cetuximab，panitumumab，作用于血管細(xì)胞的血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的藥物：Avastin等，pazopanib多靶點(diǎn)藥物：Sunitinib，Sorafenib等8分子靶向藥物作用于腫瘤細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的分子靶向藥物

Bcr-ablTKI:伊馬替尼mammaliantargetofrapamycin(mTOR)抑制劑，如Temsirolimus和EverolimusIGF-1抑制劑：Figitumumab蛋白酶體抑制劑：Bortezomibpoly(ADPribose)polymerase(PARP)inhibitors：Olaparib，BSI-201，AG0146999分子靶向藥物Bcr-ablTKI:伊馬替尼11分子靶向藥物

腫瘤相關(guān)抗原抗CD20單抗-利妥昔單抗Rituxan抗CD52-Alemtuzumab阿倫單抗抗CD33單抗-Gemtuzumabozogamicin用靶向抗體作載體，將藥物運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞周?chē)?，高效力殺死腫瘤細(xì)胞，如：Zevalin-抗CD20單抗標(biāo)聯(lián)銦-111或釔-90Bexxar-抗CD20單抗標(biāo)聯(lián)I-131T-DM1-herceptin聯(lián)合化療藥物10分子靶向藥物腫瘤相關(guān)抗原12EGFR在特定人類癌癥中的表達(dá)情況Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%

神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%

卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%

乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%

腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%

非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%

胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型11EGFR在特定人類癌癥中的表達(dá)情況Salomon(199EGFR表達(dá)的臨床意義Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加降低OS差差非小細(xì)胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)降低OS差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)降低DFS，降低OS差頭頸部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)生存預(yù)后腫瘤類型DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;12EGFR表達(dá)的臨床意義Neal(1985)差膀胱癌SaiEGFR信號(hào)通路EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化受體的二聚體化啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.13EGFR信號(hào)通路EGFR可被配體（EGF和TGF-EGFR靶點(diǎn)的重要作用*抑制細(xì)胞凋亡*促進(jìn)細(xì)胞增殖*抑制細(xì)胞分化*促進(jìn)血管生成*促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.14EGFR靶點(diǎn)的重要作用*抑制細(xì)胞凋亡Baselga.EurKinaseinhibitorActivationofEGFRplaysanessentialroleincellularsurvivalandproliferationprogramsKinaseinhibitorActivationofEGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine-kinasedomainEGFR(ErbB)familyandligandsHeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine-richdomainserbB-1

HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus10010010044823336592448792816EGFTyrosine-kinaseEGFR(ErbBEGFR靶向藥物作用機(jī)制ErbituxHerceptinerlotinibgefitinibSignalingCellDivision/TumorGrowthlapatinibErbituxHerceptin17EGFR靶向藥物作用機(jī)制ErbituxHerceptiner腫瘤血管AdaptedfromBergersG,etal.Nature2002;3:401–10小腫瘤(1–2mm)

無(wú)血管休眠大腫瘤血管轉(zhuǎn)移潛能18腫瘤血管AdaptedfromBergersG,et1921TumorsProgressivelyMakeMoreAngiogenesisStimulatorsRelfetal.,CancerResearch,57:953,1997bFGFbFGFVEGFbFGFVEGFPDGFbFGFVEGFPDGF

IL-8TumorsProgressivelyMakeMoreTheVEGFFamilyandItsReceptorsVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1AngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesislymphangiogenesisPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DNRP-1(neuropilin)Unclearbutlikelyinvolvedintumorgrowth(Non-RTK)PlGF=Placentalgrowthfactor;RTK=Receptortyrosinekinase.Dvorak.JClinOncol.2002;20:4368;Ferraraetal.NatMed.2003;9:669.Bevacizumab21TheVEGFFamilyandItsReceptWilhelmS,etal.ClinCancerRes2004;64:7099–109Sorafenib:targetsbothtumourcellandvascularcompartmentsTumourcellEndothelialcellorpericyte(vascular)Angiogenesis:differentiationproliferationmigrationtubuleformationRafVEGFR-2PDGFR-MEKApoptosisProliferationPDGFVEGFSurvivalRasNucleusRasERKRafMEKApoptosisERKPDGFVEGFParacrinestimulationSorafenibKIT/Flt-3/RETMitochondriaMitochondriaMcl-1HIFSorafenibSorafenibSorafenibNucleusHIF=hypoxiainduciblefactor;VEGF=vascularendothelialgrowthfactor

VEGFR=VEGFreceptor;PDGF=platelet-derivedgrowthfactor

PDGFR=PDGFreceptor;Mcl-1=myeloidcellleukaemia-1Amulti-kinaseinhibitorofserine/threoninekinases:C-Raf(Raf-1)andB-Raf-1receptortyrosinekinases:VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β,Flt-3,andc-KIT

22WilhelmS,etal.ClinCancer腎細(xì)胞癌(RCC):治療靶點(diǎn)

KaelinWG.NatRevCancer2002;2:673–82VHLHIF=VEGFREGFRPDGFRRafmTORErlotinibSorafenibSunitinibAG-013736SorafenibSorafenibTemsirolimusBevacizumabmTOR=mammaliantargetofrapamycin

EGFR=endothelialgrowthfactorreceptor

VEGFR=VEGFreceptor;PDGFR=PDGFreceptorRafPDGFVEGFTGF-α

23腎細(xì)胞癌(RCC):治療靶點(diǎn)

KaelinWG.Nat【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展VerticalTargetanti-tumorCetuximabBevacizumabZD6474LapatinibSorafenibRapamycinAntiCyclinD1?AntiTumorstemcell?29VerticalTargetanti-tumorCetuNSCLC靶向治療進(jìn)展年參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)OS(月)注1976Hansen肺癌7SCLC,腺癌2002SchillerNSCLC7.9鉑類兩藥化療2006Sandler非鱗癌NSCLC12.3貝伐單抗2009Mok亞裔不/少吸煙，腺癌18.6吉非替尼2009Rosell西班牙EGFR突變型NSCLC27厄洛替尼2009Mitsudomi日本EGFR突變型NSCLC30+吉非替尼NSCLC靶向治療進(jìn)展年參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)OS(月)注1976RR

15%

20-30%23~72%40%±1960’s1970-80’s1990’s20005-FUECF,LFEP5-FU+/-LV/PFAMTXEAP,ELFFUPFAMFAPUFTM紫杉類（泰索帝?）奧沙利鉑（樂(lè)沙定?）卡培他濱,S-1伊立替康,靶向藥物進(jìn)展期胃癌的治療歷程O(píng)S4-5m6-7m6m8±m(xù)

生物靶向治療FAM=5-FU,doxorubicin,mitomycinC;FAMTX=5-FU,doxorubicin,methotrexate;

ECF=epirubicin,cisplatin,5-FU;CF=cisplatin,5-FU1.WagnerA,etal.

CochraneDatabaseSystRev2005;2:CD004064.2.KimNK,etal.Cancer1993;71:3813–3818.

3.OhtsuA,etal.JClinOncol2003;21:54–59.4.WilsJA,etal.JClinOncol1991;9:827–831.5.WatersJS,etal.BrJCancer1999;80:269–272.

6.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.7.CocconiG,etal.AnnOncol2003;14:1258–1263.

8.RossP,etal.JClinOncol2002;20:1996–2004.

9.WebbA,etal.JClinOncol1997;15:261–267.RR15%20-30%ITT,治療意向人群;wt,野生型;LLD,僅有肝轉(zhuǎn)移患者mCRC治療的有效率大幅提高:

患者選擇和個(gè)體化治療的影響1.Folprechtetal.ESMO2008;2.VanCutsemetal.ESMO2008;3.Bokemeyeretal.ASCO2008;

4.VanCutsemetal.ASCO2008;5.Saltzetal.WCGIC2007Tailoredtherapy–

newerainmCRCITT,治療意向人群;wt,野生型;LLD,僅有肝CetuximabinmCRC:

Consistentefficacyacrossalllinesoftherapy1st-line(115,722)3rd-line(36,837)2nd-line(57,131)Cetuximab+irinotecan

EPIC/BONDPFS RR QoL

Cetuximab+FOLFIRI/FOLFOX

CRYSTAL/OPUSPFS RR CureCetuximab+/-irinotecan

NCICCO.17/BONDPFS OS QoLStageIVmCRCpatientsinEurope:209,690**IARC33CetuximabinmCRC:

ConsistentCRC藥物治療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050Months5-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑

19801985 1990 199520002010安維汀CRC藥物治療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35Months5-FU最A(yù)dvancesinOSinRCC35AdvancesinOSinRCC372004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與

HER2狀態(tài)密切相關(guān)p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–22累計(jì)復(fù)發(fā)事件0

0 20 40 60 80 100月HER2陽(yáng)性患者平均風(fēng)險(xiǎn)曲線HER2陰性患者平均風(fēng)險(xiǎn)曲線最低風(fēng)險(xiǎn)曲線362004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與

HER2狀態(tài)密切相關(guān)p=StudyTreatmentarmsnRRPFSOSE2100*PaclitaxelPaclitaxel+Bev35436821%37%5.9m11.8mnsAVADODocetaxelDocetaxel+lowdoseBevDocetaxel+high-doseBev24149546%55%64%8.2m9.0m10.1mnsRIBBON1AnthracyclinesorTaxanesAnthracyclinesorTaxanes+BevCapecitabineCapecitabine+Bev20741520640938%51%24%35%8.3m10.7m6.2m9.8mnsnsBevacizumabinHER2negativeMBC-First-lineStudiesBevacizumabdoseat15mg/kgq3weeksexceptforlow-dosearminAVADOMilleretal.NEJM2007,357:2666-76Milesetal.SABCS2009Robertetal.ASCO200937StudyTreatmentarmsnRRPFSOSE21索拉菲尼治療肝癌臨床研究SHARP亞太sorafinib安慰劑sorafinib安慰劑OS11.5m8.5m6.5m4.2mHR0.69P=.000580.68P=.014OS延長(zhǎng)44%47%TTP6m3m2.8m1.4mHR0.58P=.0000070.57P<.001TTP延長(zhǎng)73%74%38索拉菲尼治療肝癌臨床研究SHARP亞太sorafinib安【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展昨天、今天－千篇一律的治療敏感性

(+)敏感性(-)抗腫瘤藥物有效者生存獲益無(wú)效者毒性且無(wú)生存獲益有效治療延誤昨天、今天－千篇一律的治療敏感性(+)敏感性(未來(lái)－度身定制的治療分子學(xué)特征1對(duì)正確的患者使用正確治療2有效者生存獲益無(wú)效者毒性且無(wú)生存獲益有效治療延誤敏感性

(+)敏感性(-)未來(lái)－度身定制的治療分子學(xué)特征1對(duì)正確的2有效者無(wú)效者(n=132)緩解率(%)EGFR突變陽(yáng)性: Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突變陰性: Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)NSCLCEGFR突變陽(yáng)性

與陰性患者的緩解率43(n=132)緩解率(%)EGFR突變陽(yáng)性:(n=129)(NSCLCEGFR突變NSCLCEGFR突變KRAS突變狀態(tài)與OSZhuCQetal,JClinOncol2008;26:Inpress.Interactionp=0.09NSCLCBR21研究：KRAS突變與生存期45KRAS突變狀態(tài)與OSZhuCQetal,JCliNSCLC大量研究提示：

EGFR突變和TKI療效的相關(guān)性46NSCLC大量研究提示：

EGFR突變和TKI療效的相關(guān)性4結(jié)直腸癌KRAS分析野生型突變型野生型突變型folfiriC225+folfiriC225+folfoxC225+folfoxC225+n=176n=176n=87n=105n=73n=61n=47n=52RR%4359403637614933P=0.0025P=0.46P=0.011P=0.106MPFS7.6HR0.681.07P=0.017P=0.7547結(jié)直腸癌KRAS分析野生型突變型野生型突變型folf【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展【經(jīng)典】癌癥治療進(jìn)展Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Science2003,

Corlessetal.ProcAACR.2003GIST中的KIT和PDGFRa突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRa總的突變頻度為：87.2%外顯子14(0.3%)舒尼替尼的敏感性外顯子14(<0.5%)50Heinrichetal.HumPathol.20舒尼替尼治療明顯提高TTP舒尼替尼(N=207)

安慰劑(N=105