醫(yī)療器械生物相容性評價要求的知識

器械分類生物學作用人體接觸性質（見5.2）接觸時間（注）細胞毒性致敏刺激或皮內反應全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性分類接觸表面器械A×a××B×××C×××黏膜A×××B×××○○○C×××○××○損傷表面A×××○B(yǎng)×××○○○C×××○××○器械分類生物學作用人體接觸性質（見5.2）接觸時間（注）細胞毒性致敏刺激或皮內反應全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性分類接觸外部接入器械血路，間接A×××××B××××○×C××○×××○×組織/骨/牙本質A×××○B(yǎng)×××××××C×××××××循環(huán)血液A××××○×B××××××××C××××××××器械分類生物學作用人體接觸性質（見5.2）接觸時間（注）細胞毒性致敏刺激或皮內反應全身毒性（急性）亞慢性毒性（亞急性毒性）遺傳毒性植入血液相容性植入器械組織/骨A×××○B(yǎng)×××××××C×××××××血液A×××××××B××××××××C××××××××a：×表示基于風險分析之上的生物安全性評價可能所需的數據終點。當已有充分的數據時，則不需要再進行試驗。注：（見5.3）A-短期（≤24h）B-長期（24h~30d）C-持久（＞30d）○:FDA新的生物相容性導則，該導則是2013年4月FDA發(fā)布的供業(yè)界討論的初稿

笫十一章醫(yī)療器械生物相容性評價

(ISO10993或GB/T16886)

生物相容性一、定義醫(yī)療器械：依據ISO10993.1定義：制造商的預期用途是為下列一個或多個特定目的用于人類的，不論是單獨使用還是組合使用的儀器、設備、器具、機器、用具、植入物、體外試劑或校準物、軟件、材料或者其他相似或相關物品。生物相容性這些目的是：——疾病的診斷、預防、監(jiān)護、治療或緩解；——損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或補償；——解剖或生理過程的研究、替代、調節(jié)或者支持；——支持或維持生命；——妊娠的控制；——醫(yī)療器械的消毒；——通過對取自人體的樣本進行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。生物相容性

材料：任何用于器械及其部件的合成或天然的聚合物、金屬、合金、陶瓷或其他無生長物質，包括無生命活性的組織。生物材料：通常指能直接與生理系統(tǒng)接觸并發(fā)生相互作用，能對細胞、組織和器官進行診斷治療、替換修復或誘導再生的一類天然或人工合成的特殊功能材料，亦稱生物醫(yī)用材料。生物相容性

生物相容性：國際標準化組織（ISO）會議解釋：生物相容性是指生命體組織對非活性材料產生反應的一種性能。

一般是指材料與宿主之間的相容性，包括組織相容性和血液相容性。生物相容性二、生物相容性評價生物材料的特征之一是生物功能性，即能夠對生物體進行診斷、替代和修復；其二是生物相容性，即不引起生物體組織、血液等的不良反應。生物相容性

生物相容性評價和最基本內容之一是生物安全性，在廣義上應包括對材料的物理性能、化學性能、生物學性能以及臨床應用性能等方面的評價。

狹義上則僅指生物學評價。目前國際標準化組織、歐美、日本及我國安全性評價主要指狹義的生物學評價。生物相容性

生物安全性是指生物醫(yī)用材料與人體之間相互作用下，必須對人體無毒性、無致敏性、無刺激性、無遺傳毒性、無致癌性，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)無不良反應。（一）、組織相容性

組織相容性要求醫(yī)用材料植入人體后與人體組織、細胞接觸時，不能被組織液所侵蝕，材料與組織之間應有一種親合能力，無任何不良反應。當醫(yī)用材料植入人體某部位，局部的組織對異物的反應屬于一種機體防御性對答反應，植入物體周圍組織將出現白細胞、淋巴細胞和吞噬細胞聚集，發(fā)生不同程度的急性炎癥。醫(yī)療器械白細胞吞噬細胞聚集淋巴細胞發(fā)生不同程度的急性炎癥組織相容性當生物材料有毒性物質滲出時，局部炎癥不斷加劇，嚴重時出現組織壞死。長期存在植入物時，材料被淋巴細胞、成纖維細胞和膠原纖維包裹，形成纖維性包膜囊，使正常組織和材料隔開。組織相容性如材料無毒性，性能穩(wěn)定，組織相容性良好，則半年、一年或更長時間包膜囊變薄，囊壁中的淋巴細胞消失，在顯微鏡下只見到很薄的１～２層成纖維細胞形成的無炎癥反應的正常包膜囊。組織相容性如植入材料組織相容性差，材料中殘留毒性小分子物質不斷滲出時，就會刺激局部組織細胞形成慢性炎癥，材料周圍的包囊增厚，淋巴細胞浸潤，逐步出現肉芽腫或發(fā)生癌變。組織相容性材料組織相容性的優(yōu)劣，主要取決于材料結構的化學穩(wěn)定性。材料穩(wěn)定性與高聚物主鏈結構、側鏈的基團關系密切。通常相對分子質量大、分布窄或有交聯結構的材料，組織相容性好，其順序是：硅橡膠＞聚四氟乙烯＞聚乙烯醇＞聚丙烯腈＞聚酰胺＞酚醛樹脂、脲醛樹脂、環(huán)氧樹脂等。生物相容性聚合物器械可能含單體、低聚物、溶劑、催化劑、添加劑、填充劑和加工助劑等殘留物和可瀝濾物.(ISO10993.13醫(yī)療器械生物學評價第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產物的定性與定量)生物相容性

陶瓷器械可能含有極微量的外來化學相和/或化學成分(極限溶液試驗、模擬溶液試驗).

(ISO10993.14醫(yī)療器械生物學評價第14部分：陶瓷降解產物的定性與定量)生物相容性金屬材料在生物環(huán)境中(鈉、鉀、鈣、鎂、氯、重碳酸鹽、磷酸鹽和有機酸、蛋白質、酶和脂蛋白之類的有機分子)可能發(fā)生一定程度的降解,不同的降解產物可以不同的方法與生物系統(tǒng)發(fā)生反應.

(ISO10993.15醫(yī)療器械生物學評價第15部分：金屬與合金降解產物的定性與定量)生物相容性毒性動力學描述了外來物質隨著時間的變化在體內吸收、分布、代謝和排泄的情況.醫(yī)療器械生物學評價的關鍵是要考慮材料在體內的穩(wěn)定性和可溶出物與降解產物的分布情況.

(ISO10993.16醫(yī)療器械生物學評價第16部分：降解產物與可溶出物的毒性動力學研究設計)（二）、血液相容性

生物醫(yī)用材料與血液直接接觸時，血液與材料之間將產生一系列生物反應。反應表現為材料表面出現血漿蛋白被吸附，血小板粘附、聚集、變形，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)被激活，最終形成血栓。

醫(yī)療器械血漿蛋白吸附血小板粘附、聚集、變形凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)被激活形成血栓主要凝血因子因子I，纖維蛋白原因子II,凝血酶原因子III,組織因子因子IV,鈣因子（Ca2+)因子V,促凝血球蛋白原，易變因子因子VII,轉變加速因子前體，促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶因子VIII,抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A（AHFA),血小板輔助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X,STUART(-PROWER)-F,自體凝血酶原C因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII,HAGEMAN因子，表面因子因子XIII,血纖維穩(wěn)定因子血液凝固大致可分三個階段（圖）：第一階段，凝血酶原激活物的形成(釋放凝血因子Ⅲ，進入血漿，與因子Ⅶ和Ca一起形成復合物，它可催化因子X變成活化因子X（Xa）。血漿中的因子Ⅻ接觸到損傷血管暴露的膠原纖維而被激活，在血小板釋放的血小板因子和Ca參與下，相繼激活某些凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ，Ⅴ），共同形成凝血酶原激活物)。第二階段，在Ca參與下，凝血酶原激活物催化凝血酶原（因子Ⅱ）轉化為具有活性的凝血酶（Ⅱa）。第三階段，在凝血酶、Ca和因子ⅩⅢ的催化下，血漿中可溶性的纖維蛋白原轉變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白。通常情況下，材料表面與血液接觸的數秒鐘內首先被吸附的是血漿蛋白（白蛋白、r球蛋白、纖維蛋白原等），接著發(fā)生血小板粘附、聚集并被激活，同時一系列凝血因子相繼被激活，參與材料表面的血栓形成，以及免疫成分的改變、補體的激活等，血管內形成血栓將引起機體致命性后果(DIC彌散性血管內凝血)。血液相容性為提高生物醫(yī)用材料的生物相容性以及其他性能，滿足醫(yī)學臨床的需要，除注重本體材料外，還應關注材料表面的性能，通過對其表面進行改性來提高生物材料的性能。血液相容性材料表面的改性是指在不改變材料及其制品本體性能前提下，賦予其表面新的性能。經對材料與生物體相互作用機制的大量研究表明：生物材料表面的成分、結構、表面形貌、表面的能量狀態(tài)、親（疏）水性、表面電荷、表面的導電特征等表面化學、物理及力學特性均會影響材料與生物體之間的相互作用。血液相容性

通過改性（采用物理、化學、生物等各種技術手段），可大幅度改善材料與生物體的相容性。

如材料表面肝素化有明顯的抗凝血和抗血栓性能，此主要是通過肝素與血小板第Ⅲ因子（ＡＴ３）共同作用于凝血酶，抑制了纖維蛋白原向纖維蛋白的轉化反應以及材料表面肝素化還能阻止血小板在材料表面的黏附、聚集，達到抗凝血的目的。三、標準化工作的發(fā)展

為保障醫(yī)療器械在臨床使用的安全有效，美國是最早立法的國家，1976年美國國會通過了《醫(yī)療器械修正案》，授權食品與藥品管理局（FDA）管理醫(yī)療器械，建立并實行售前審批制度。隨后西歐、日本、加拿大、澳大利亞等政府也相繼進行強制性管理。標準化工作的發(fā)展1979年美國國家標準局和牙科協(xié)會(ANSI/ADA-1979)首先發(fā)布了“口腔材料生物學評價標準”。

1982年美國材料試驗協(xié)會(ASTM)發(fā)布了“醫(yī)療器械的生物學評價項目選擇標準”(ASTMF748-1982)。

1984年國際標準化組織（ISO）頒布了“口腔材料生物學評價標準”。

1984年加拿大頒布了“生物材料評價試驗方法標準”。

1986年，美國、英國和加拿大的毒理學和生物學專家制定了“醫(yī)療器械的生物學評價指南”。標準化工作的發(fā)展1989年國際標準化組織（ISO）成立“194技術委員會”，專門研究生物材料和醫(yī)療器材生物學評價標準。目前該委員會已起草發(fā)布了20個ISO10993系列標準。生物相容性評價標準(1989年194技術委員會)ISO10993.1醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗ISO10993.2醫(yī)療器械生物學評價第2部分：動物福利要求ISO10993.3醫(yī)療器械生物學評價第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗ISO10993.4醫(yī)療器械生物學評價第4部分：與血液相互作用試驗選擇ISO10993.5醫(yī)療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗ISO10993.6醫(yī)療器械生物學評價第6部分：植入后局部反應試驗ISO10993.7醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量ISO10993.8醫(yī)療器械生物學評價第8部分：生物學試驗參照樣品的選擇和定性ISO10993.9醫(yī)療器械生物學評價第9部分：潛在降解產物的定性與定量框架ISO10993.10醫(yī)療器械生物學評價第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗ISO10993.11醫(yī)療器械生物學評價第11部分：全身毒性試驗ISO10993.12醫(yī)療器械生物學評價第12部分：樣品制備和參照樣品ISO10993.13醫(yī)療器械生物學評價第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產物的定性與定量ISO10993.14醫(yī)療器械生物學評價第14部分：陶瓷降解產物的定性與定量ISO10993.15醫(yī)療器械生物學評價第15部分：金屬與合金降解產物的定性與定量ISO10993.16醫(yī)療器械生物學評價第16部分：降解產物與可溶出物的毒性動力學研究設計ISO10993.17醫(yī)療器械生物學評價第17部分：可瀝濾物允許限量的確立ISO10993.18醫(yī)療器械生物學評價第18部分：材料化學表征ISO10993.19醫(yī)療器械生物學評價第19部分：材料物理化學、形態(tài)學和表面特性表征ISO10993.20醫(yī)療器械生物學評價第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原理和方法我國在70年代后期開始研究生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器材的生物學評價方法，1987年衛(wèi)生部頒布的“醫(yī)用熱硫化甲基乙烯基硅橡膠標準”（WS5-1-87）中對一些生物學評價方法專門作了規(guī)定。1996年，我國開始系統(tǒng)建立了生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器材的生物學評價項目選擇和生物學試驗方法的標準草案[生物材料和醫(yī)療器材生物學評價標準]。自1997年開始，將ISO10993系列標準轉化成國標GB/T16886的工作。醫(yī)療器械分類一、表面接觸器械包括與以下部位接觸的器械a)皮膚：僅接觸未受損皮膚表面的器械；如各種類型的電極、體外假體、固定帶、壓迫繃帶和監(jiān)測器；b)粘膜：與粘膜接觸的器械；如接觸鏡、導尿管、陰道內或消化道器械（胃管、乙狀結腸鏡、結腸鏡、胃鏡）、氣管內管、支氣管鏡、義齒、畸齒矯正器、宮內避孕器；c)損傷表面：與傷口或其他損傷體表接觸的器械；如潰瘍、燒傷、肉芽組織敷料或愈合器械、創(chuàng)可貼等。醫(yī)療器械分類二、外部接入器械包括接至下列應用部位的器械：a)血路，間接：與血路上某一點接觸，作為管路向血管系統(tǒng)輸入的器械；如輸液器、延長器、轉移器、輸血器等；b)組織/骨/牙本質：與組織、骨和牙髓/牙本質系統(tǒng)接觸的器械和材料；如腹腔鏡、關節(jié)內窺鏡、引流系統(tǒng)、牙科水門汀、牙科充填材料和皮膚鉤等；c)循環(huán)血液：接觸循環(huán)血液的器械；如血管內導管、臨時性起搏器電極、氧合器、體外氧合器管及附件、透析器、透析管路及附件、血液吸附劑和免疫吸附劑。醫(yī)療器械分類三、植入器械包括與以下應用部位接觸的器械a)組織/骨①主要與骨接觸的器械：如矯形釘、矯形板、人工關節(jié)、骨假體、骨水泥和骨內器械；②主要與組織和組織液接觸的器械：如起搏器、藥物給入器械、神經肌肉傳感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和結扎夾；b)血液：主要與血液接觸的器械；如起搏器電極、人工動靜脈瘺管、心臟瓣膜、血管移植物、體內藥物釋放導管和心室輔助裝置。醫(yī)療器械分類四、按接觸時間分類醫(yī)療器械應按以下接觸時間進行分類：a)短期接觸（A）：一次或多次使用接觸時間在24h以內的器械；b)長期接觸（B）：一次、多次或長期使用接觸在24h以上30日以內的器械；c)持久接觸（C）：一次、多次或長期使用接觸超過30日的器械。如果一種材料或器械兼屬兩種以上時間分類，建議執(zhí)行較嚴的試驗要求。對于多次使用的器械，建議考慮潛在的累計作用，按這些接觸的總時間對器械進行歸類。醫(yī)療器械生物相容性評價基本原則

1.在選材時,應首先考慮材料特性對其用途的適宜性,包括化學、毒理學、物理學、電學、形態(tài)學和機械等性能.醫(yī)療器械生物相容性評價基本原則2.器械總體生物學評價應考慮以下方面：

a)生產所用材料；b)添加劑、加工過程污染物和殘留物；（GB/T16886.7）

c)可瀝濾物質；（GB/T16886.17）d)降解產物；（GB/T16886.13、GB/T16886.14、GB/T16886.15）

e)其他成分以及它們在最終產品上的相互作用；

f)最終產品的性能與特點。g)最終產品的物理特性。包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)。應在進行任何生物學試驗之前鑒別材料化學成分并考慮其化學表征（GB/T16886.18）。如器械物理作用影響生物相容性，應考慮GB/T16886.19。對于植入物，風險評價應考慮全身作用外，還應考慮局部作用。醫(yī)療器械生物相容性評價基本原則

3.標準指出在下列任一情況下，應考慮對材料或最終產品重新進行生物學評價：

a)制造產品所用材料來源或技術條件改變時：

b)產品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時：

c)儲存期內最終產品中的任何變化：

d)產品用途改變時：

e)有跡象表明產品用于人體時會產生不良作用。醫(yī)療器械生物相容性評價基本原則a)試驗應在無菌的最終產品上、或取自最終產品上有代表性的樣品上、或與最終產品同樣方式加工(滅菌)的材料上進行.b)還應考慮:1)產品使用中與人體接觸的性質、程度、時間、頻次和條件;2)最終產品的化學和物理性質;3)最終產品配方中的化學物的毒理學活性;4)器械表面積與接受者身體大小的關系;5)巳有文獻、經驗或非臨床方面的信息;6)考慮試驗的靈敏性及其與有關生物學評價數據組的特異性;c)試驗浸提液宜與最終產品的性質和使用及試驗方法預測性(如試驗目的、原理、靈敏性和特異性等)相適應;d)設陽性和陰性對照.生物相容性遺傳毒性（包括細菌性基因突變試驗、哺乳動物基因畸變試驗和哺乳動物基因突變試驗）方案1：a)、細菌性基因突變試驗(OECD471)b)、哺乳動物基因突變試驗(OECD476)c)、哺乳動物基因畸變試驗(OECD473)方案2：a)、細菌性基因突變試驗(OECD471)和b)、哺乳動物基因突變試驗(OECD476)，特別是小鼠淋巴瘤測定集落數和形態(tài)鑒定包含著兩個終點結果（畸變和基因突變）。如方案1體外試驗均為陰性，可不必進行動物體內試驗。生物相容性生物降解在下列情況下應考慮生物降解試驗：a)器械設計成生物可降解的；或b)器械預期植入30d以上；c)材料系統(tǒng)被公認為在人體接觸期間可能會釋放毒性物質。生物相容性a)醫(yī)用材料（聚合物、陶瓷、金屬和合金）潛在降解產物;b)“用于制造醫(yī)療器械的材料處于生物環(huán)境中可能會產生降解產物，這些降解產物在體內與主體材料可能呈現不同的作用。c)降解產物可以不同方式產生，或者是機械作用（兩個或多個不同組件之間的相對運動）、疲勞負荷（導致斷裂）、因器械與環(huán)境之間相互作用而從器械中釋放出來，或者是它們的綜合作用。d)機械磨損主要產生顆粒碎片，而瀝濾、結構的化學斷裂或腐蝕所引起的物質從表面釋出，則可產生自由離子或以有機或無機化合物形式出現的不同種類的反應產物”。ＣＥ認證企業(yè)所送樣品材料不同，歸納檢測樣品為以下幾大類：（１）生物醫(yī)用金屬材料（不銹鋼、鈷基合金、鈦合金、形狀記憶合金等）。（２）醫(yī)用高分子材料：①塑料類：ＰＶＣ、ＰＰ、ＥＰＥ、ＰＥ等；②橡膠類：硅橡膠、天然乳膠、丁腈橡膠等；③纖維類：滌綸、尼龍、可吸收縫合線以及海藻酸衍生物、水凝膠敷料等。（３）生物醫(yī)用衍生物（骨片、膠原類、透明質酸、海棉體等）。（４）生物陶瓷材料（磷酸鈣骨水泥）（５）治療用材料（敷料、繃帶、藥用類敷料）表1各檢測項目檢測結果檢測項目檢測數合格數（％）不合格數（％）細胞毒性13601100(80.88)260(19.12)致敏試驗11891187(99.83)2(0.17)皮內刺激試驗11601157(99.74)3(0.26)急性毒性試驗160160(100.00)0(0.00)溶血試驗175174(99.43)1(0.57)植入試驗1515(100.00)0(0.00)染色體畸變試驗1515(100.00)0(0.00)微核試驗1515(100.00)0(0.00)Ａｍｅｓ試驗1616(100.00)0(0.00)熱原試驗228222(97.37)6(2.63)合計43334061(93.72)272(6.28)表2不同材料檢測結果材料類別檢測數合格數(%)不合格數(%)生物醫(yī)用金屬材料8278(95.12)4(4.88)生物醫(yī)用高分子材料塑料類364297(81.59)67(18.