川崎病診治的研究進展

（優(yōu)選）川崎病診治的研究進展第一頁，共四十七頁。簡介川崎病（KawasakiDisease，KD）又稱皮膚粘膜淋巴綜合癥（mucocutaneouslymphnodesyndrome,MCLS），已取代風濕熱成為發(fā)達國家兒童后天獲得性心臟疾病的首要原因病因尚不清楚的急性發(fā)熱性疾病主要病理改變?yōu)槿碇行用}炎，其中以冠狀動脈血管炎引起的冠狀動脈瘤和冠狀動脈狹窄最為嚴重，可導致缺血性心臟病、心肌梗死和猝死第二頁，共四十七頁。流行病學資料全球分布，但具有一定地方性、流行性，而且有明確的種族差異,遺傳易感性在溫帶地區(qū)的冬春季，東南亞人群美國也有數(shù)據(jù)表明，特定種族差異的發(fā)生，發(fā)病率最高的為亞裔美國人，其次是黑人，西班牙裔和非西班牙裔白人

第三頁，共四十七頁。流行病學資料

在日本有陽性家族史的發(fā)病率正在增加兄弟姐妹的發(fā)病率高于人群中的發(fā)病10-15倍（在急性發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)病的有2.1％）雙胞胎的風險發(fā)生≈13％第四頁，共四十七頁。流行病學資料川崎病的發(fā)病年齡：

80%發(fā)生于6月-5歲，90%小于8歲,發(fā)病的平均年齡為2.3歲，其發(fā)病高峰在1-2歲各年齡組男性發(fā)病多于女性，男：女=1.2-1.7:１本病可以復發(fā)，復發(fā)率約1％-3％第五頁，共四十七頁。如何進行川崎病的診斷？采用第三屆國際川崎病會議修訂的診斷標準進行診斷，包含6項主征。6條主征中有5條即可診斷。若僅有2-3條，經(jīng)二維超聲或心血管造影確認有冠狀動脈瘤(含冠狀動脈擴張)，能除外其他疾病者，亦可診斷為KD，被稱為“不典型”或“不完全”型KD。

第六頁，共四十七頁。Figure1.EvaluationofsuspectedincompleteKawasakidisease.NewburgerJWetal.Circulation2004;110:2747-2771Copyright?AmericanHeartAssociation第七頁，共四十七頁。診斷標準注意：強調(diào)二維超聲檢查發(fā)現(xiàn)CAA的診斷價值。不完全型KD常見于<6月小嬰兒(亦可見于>8歲者)，臨床不典型因而易于漏診。應當強調(diào)不典型不等于輕癥，恰恰相反此型發(fā)生于高危人群，CAA發(fā)生率高，預后嚴重。一旦疑為川崎病時，應盡早做超聲心動圖檢查。第八頁，共四十七頁。第九頁，共四十七頁。實驗室檢查急性期有白細胞增多和輕-中度貧血，發(fā)熱遷延和CAA形成的病例貧血更為明顯。急時相反應物質(zhì)如血沉,c-反應蛋白明顯增高而且是觀察疾病活動程度的重要指標，一般持續(xù)4-6周血小板計數(shù)在第二周開始逐漸增高。

應當指出，KD病理過程有高凝狀態(tài)和血小板激活，但是臨床上頗多見到的把血小板計數(shù)當作反映病情輕重甚至用藥停藥的指標，這是沒有根據(jù)的。相反，血小板減少反而常常見于嚴重冠狀動脈病變或心肌梗塞。第十頁，共四十七頁。冠脈病變的診斷KD急性階段為自限性病程，因而決定本病的轉(zhuǎn)歸的問題是是否發(fā)生心血管損害，以及這種損害的嚴重程度。KD心血管表現(xiàn)以亞急性期最為突出，但真正的損害從急性期即已開始。

第十一頁，共四十七頁。心血管病變的特點冠狀動脈損害(CAL)尤其是CAA形成是最重要的心血管損害。臨床上確證的冠狀動脈損害發(fā)生率約15-36.1％甚至有報告高達42%。Suzuki在起病平均2年1個月后大宗病例冠狀動脈造影檢查，仍發(fā)現(xiàn)CAL遺留率23.8%。一般掌握未經(jīng)特殊治療者CAA發(fā)生率在20％左右。第十二頁，共四十七頁。心血管病變的特點冠狀動脈炎多致冠狀動脈擴張，其中一部分發(fā)展為CAA，是KD最嚴重的并發(fā)癥。急性期后，炎癥消失，動脈瘤消退或冠狀動脈瘤持續(xù)存在（巨大CAA易發(fā)生血栓），部分病例發(fā)展成為冠狀動脈狹窄、閉塞，導致缺血性心臟病或心肌梗死，并可引發(fā)猝死。

第十三頁，共四十七頁。心血管病變的特點CAA的臨床表現(xiàn)常無心血管系統(tǒng)癥狀和體征，胸部X線和心電圖無特異性改變。目前診斷CAA的方法有冠狀動脈造影、二維超聲心動圖及電子束CT。第十四頁，共四十七頁。超聲心動圖檢查方案入院時，第1周末，病程第28天各作一次，如無條件多次檢查，則第28天單次檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤的幾率最大。病后2年內(nèi)，最好能有定期復查。

第十五頁，共四十七頁。二維超聲心動圖

冠狀動脈異常的標準日本川崎病研究委員會規(guī)定有3項冠狀動脈擴張5歲以內(nèi)兒童至少為3mm，5歲以上為4mm冠狀動脈內(nèi)至少為比鄰段的1.5倍冠狀動脈腔明顯不規(guī)則國內(nèi)尚無統(tǒng)一的2DE診斷標準。較多采用的是按年齡分段的冠脈擴張標準:<3歲冠脈>2.5mm,3-9歲冠脈>3.0mm,>9歲>3.5mm第十六頁，共四十七頁。國內(nèi)應用的標準來自Kato分級(1986)

冠A內(nèi)徑/主A內(nèi)徑

冠A內(nèi)徑一級(正常)<2.5mm<3.0mm

二級(擴張)>0.16<0.303-4mm

三級(動脈瘤)>0.30主干4-8mmLAD或旋支≥3mm

四級≥0.60

>8.0mm

第十七頁，共四十七頁。二維超聲心動圖

冠狀動脈異常的標準

在疾病的急性期，冠狀動脈異常包括缺乏逐漸變細，血管周圍的亮度，也可以提示心室功能下降，輕度瓣膜關閉不全，心包積液的超聲心動圖第十八頁，共四十七頁。冠狀動脈瘤發(fā)生的高危因素

KD發(fā)生冠狀動脈瘤的高危因素一直是研究的熱點，一般認為符合以下條件者最易發(fā)生冠狀動脈瘤年幼男孩，尤其<1歲者熱程長，尤其是>2周者急性時相反應(SR，CRP)強，或正?；舆tKoren指出，其中最具預測價值的是發(fā)熱時間的長短。此外，發(fā)熱退而復升(間歇48小時以上)、心律失常、血小板減少、貧血、低白蛋白血癥都是高危因素。第十九頁，共四十七頁。冠狀動脈瘤發(fā)生的高危因素2006年Kobayashi等提出了最新的KD并發(fā)CAL的高危評分體系①血鈉≤133mmol／L（２分）；②谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥100U／L（２分）；③外周血中性粒細胞％≥80％（２分）；④IVIG開始治療時間在病程４天內(nèi)（２分）；⑤Ｃ反應蛋白（ＣＲＰ）≥１００ｍｇ／Ｌ（１分）；⑥血小板計數(shù)≤３００×１０９／Ｌ（１分）；⑦年齡≤１歲（１分），總分為１１分，０－３分為低危組，４分以上則為ＫＤ并發(fā)冠狀動脈損害的高危人群，７分以上為極高危人群第二十頁，共四十七頁。冠狀動脈造影術指征

侵入性的冠狀動脈造影術在本病的研究和臨床上仍有難以代替的價值。由于冠狀動脈造影的損傷性，近年多數(shù)學者認為應在臨床癥狀和2DE發(fā)現(xiàn)的基礎上確定冠造術指征：2DE正?；蛐⌒虲AA，其遠側段血管正常，不必做冠造巨大CAA或多發(fā)者建議在病後6-12月冠造，有提示冠狀動脈缺血的癥狀、運動試驗(+)或/和心肌梗塞的證據(jù)者肯定應做冠造檢查第二十一頁，共四十七頁。Figure4.CoronaryangiogramdemonstratinggiantaneurysmoftheLADwithobstructionandgiantaneurysmoftheRCAwithareaofseverenarrowingin6-year-oldboy.NewburgerJWetal.Circulation2004;110:2747-2771Copyright?AmericanHeartAssociation第二十二頁，共四十七頁。心電圖檢查冠狀動脈閉塞的直接后果常為心肌梗塞。KD心肌梗塞發(fā)生率約1.5-1.9%，男性多見，其癥狀比成人相對輕為其特點，同時也造成診斷容易失誤。ECG是檢出心肌梗塞的主要工具。第二十三頁，共四十七頁。如何治療川崎??？用藥以抗炎、抗血栓為主。目前主要使用的藥物為口服阿司匹林和靜脈丙種球蛋白(IVIG)。第二十四頁，共四十七頁。如何治療川崎病？阿司匹林：

急性期用量未統(tǒng)一，30-100mg/kgd，q8h-q6h;

熱退后（48-72小時）阿司匹林劑量減至3-5mg·kg-1·d-1單劑給藥停藥指征：血小板、CPR、ESR及連續(xù)兩次隨訪周期心臟超聲提示冠脈正常注意：長期服用阿司匹林治療的兒童應該每年接受流感疫苗注射，避免服用布洛芬第二十五頁，共四十七頁。川崎病的治療2.

大劑量靜脈丙種球蛋白(IVIG)近年更大單次劑量2g/kg.d用藥(仍合用阿司匹林)，療效更佳，已成為標準治療方案。第二十六頁，共四十七頁。IVIG療法的適應癥參照日本川崎病研究組建議，采用原田計分法，在發(fā)病7天以內(nèi)觀察，每項1分，4分以上為IVIG療法的適應癥，WBC>12×109/L血小板<350×109/LCRP>40mg/LHct<0.35血漿白蛋白<35ｇ/L年齡≤12月男性第二十七頁，共四十七頁。IVIG治療應注意

IVIG應在起病10日內(nèi)給予，一般而言若已出現(xiàn)蛻皮、熱退已數(shù)日的病人不再IVIG。如果病人10天以后仍然持續(xù)發(fā)熱，IVIG仍然應當考慮，因為發(fā)熱本身是CAL的危險因素現(xiàn)。近來有報道顯示，此類病人應用IVIG后能降低炎癥反應，但不能預防CAL的發(fā)生。第二十八頁，共四十七頁。IVIG治療應注意

近年已陸續(xù)報道IVIG不能退燒的病例(詳后)，而且使用IVIG也不能完全預防CAL的發(fā)生，后者的發(fā)生率仍有2-4%,有人認為一過性冠狀動脈擴張仍達到10%。使用IGIV后發(fā)生CAL的危險因素包括發(fā)熱時間長、CRP、WBC（尤其中性粒細胞）不降,常伴有血小板減少和血漿白蛋白減少（尤其小于30g/L）血Hb和IgG低、IgA高。近年也有報道使用IVIG治療川崎病后，部分患兒出現(xiàn)免疫性溶血性貧血、皮疹。第二十九頁，共四十七頁。川崎病的治療3.皮質(zhì)激素已有若干研究支持激素加ASA治療KD安全有效，并可減少CAA的發(fā)生。

最初曾使用皮質(zhì)激素，自Kato氏報道激素治療組CAA發(fā)生率比對照增高3倍，已無人再單獨使用激素治療KD。（排除甲/乙肝，結核）第三十頁，共四十七頁。川崎病的治療4.其他藥物治療抗氧化藥物：常用有維生素E20-30mg.kg-1.d-1口服。也有人用脂質(zhì)體超氧化物歧化酶在急性期治療KD。其他抗凝和溶纖維蛋白藥物：對于特別嚴重的冠狀動脈損害，尤其是有一支以上大的冠狀動脈血栓閉塞的證據(jù)者，除使用阿司比林外應加用雙香豆素口服或肝素皮下注射。急性心肌梗塞應及時靜脈點滴尿激酶(至少2000u.kg-1.小時-1)或肝素(300-400u.kg-1.d-1),參照凝血時間調(diào)整劑量第三十一頁，共四十七頁。川崎病的治療4.其他藥物治療阿昔單抗：血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑,調(diào)節(jié)血管重構烏司他?。褐行粤＜毎麖椥缘鞍酌敢种萍和煽蓧A，英夫利昔單抗（infliximab）：抗TNF-α，該藥物作用機制是通過阻斷腫瘤壞死因子，從而抑制人體的免疫反應，減少由于自身免疫而造成的自身組織損傷環(huán)孢素A，環(huán)磷酰胺：免疫調(diào)節(jié)血漿置換：去除引起血管炎的物質(zhì)第三十二頁，共四十七頁。川崎病的治療血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑：有報道Abciximab用于KD后大型冠狀動脈瘤4-6月，治療組比對照組CAA縮小快，68%消散，好于對照組的35%心源性休克可用硝普鈉和多巴胺，心律失常選用相應藥物。有人指出，KD嬰兒如果激惹特別嚴重，在排除饑餓、無菌腦膜炎后應考慮心絞痛，可試用舌下含化硝酸甘油或硝酸甘油油膏外敷第三十三頁，共四十七頁。川崎病的治療5.大劑量丙種球蛋白治療無反應病例的對策

近年發(fā)現(xiàn)，有相當一部分（10-20%）病例對足量IVIG反應不佳，表現(xiàn)為KD發(fā)病3-9天內(nèi)，大劑量IVIG治療后仍發(fā)燒>38C持續(xù)48-72小時和CRP等檢查未改善者，稱為“無反應者”(nonresponder)或“耐藥”

(resistance，refractory)。表現(xiàn)為發(fā)熱不退、CRP、WBC（尤其中性粒細胞）不降,常伴有血小板減少和血漿白蛋白減少（尤其小于30g/L）。第三十四頁，共四十七頁。川崎病的治療

大劑量丙種球蛋白治療無反應病例的對策一、首先是重復2g/kgIVIG，但第二劑IVIG后仍有半數(shù)病例不退燒，而且這種病例CAA發(fā)生率高(據(jù)Kato報告達71%)。

再次IVIG仍無反應病例如何處理尚無確定意見，但是報道建議采用甲基強地松龍沖擊療法(30mg/kg.d在1-2小時內(nèi)靜滴，1-3日)，臨床有效，冠狀動脈病變停止進展第三十五頁，共四十七頁。川崎病的治療

大劑量丙種球蛋白治療無反應病例的對策二、同時采用激素加IVIG

三、IVIG（2g/kg）加infliximab(5mg/kg)四、其他：血漿置換、免疫抑制劑(環(huán)孢素A)

第三十六頁，共四十七頁。川崎病的治療目前在川崎病急性期治療方案的meta分析ASA+IVIG（標準治療）ASA+IVIG+激素ASA+激素ASA+IVIG+infliximab第三十七頁，共四十七頁。恢復期的處置IVIG使用后，非經(jīng)口的減毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、風疹的預防接種應延遲至6-11月之后。此間若接觸水痘，口服阿司匹林應考慮暫停而代之以潘生丁之類。第三十八頁，共四十七頁。KD風險分級和管理指南

美國心臟協(xié)會(AHA)規(guī)定了一系列原則風險水平I：指的是無冠狀動脈擴張及瘤形成，沒有任何限制的活動。抗血小板治療（即阿司匹林）六到八周后，通過超聲檢查冠狀動脈成像正常。停藥指針：CRP、ESR和PLT正常，Echo顯示冠狀動脈無異常發(fā)現(xiàn)。隨訪：1、2、3、6和12個月，以后每半年到年隨訪1次至發(fā)病后兩年。咨詢有關心血管疾病的危險因素，因為可能長期血管內(nèi)皮功能障礙，建議每隔五年做無創(chuàng)性心臟的測試。第三十九頁，共四十七頁。分級管理風險級別II：是短暫的冠狀動脈擴張或輕度擴張，內(nèi)經(jīng)﹤4mm，發(fā)病后八周內(nèi)恢復。治療方法是類似的風險水平I，阿司匹林用至冠狀動脈恢復正常后3個月左右。隨訪：兩年之內(nèi)同前，其后每隔三至五年隨訪一次。10歲以后可行多巴酚丁胺激發(fā)實驗，運動試驗，以確定少年時期可否參加劇烈活動。第四十頁，共四十七頁。分級管理風險級別III：涉及小到中等冠狀動脈瘤（3至8毫米）。病人持續(xù)接受抗血小板治療，低劑量的阿斯匹林口服劑量同前，至少要等到瘤消退。體力活動僅限于前八周，應避免碰撞和高沖擊運動，禁止劇烈運動。10歲以內(nèi)兒童不限制活動，但10歲以后或參加任何競技體育之前，行多巴酚丁胺激發(fā)實驗，運動試驗，測試大約每隔一兩年。建議每年由小兒心臟超聲心動圖和心電圖，必要時冠狀動脈造影。第四十一頁，共四十七頁。分級管理風險級別IV：

風險大，即發(fā)病1個月內(nèi)冠狀動脈瘤﹥8mm或多個復雜的動脈瘤但冠狀動脈無狹窄或梗阻。需長期抗血小板治療，巨大動脈瘤患者增加warfarin或低分子量肝素保持凝血酶原時間比對照長1.2-1.5倍。隨訪：住院期間超聲密切觀察血栓形成情況，出院后1-3個月隨訪1次，必要時冠狀動脈