細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制課件

細(xì)胞(xìbāo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)CellularSignalTransduction第一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第一章細(xì)胞(xìbāo)間信號(hào)第二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制1.細(xì)胞間通訊(tōngxùn)的類型細(xì)胞是機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的基本(jīběn)單位。機(jī)體行使的每一項(xiàng)功能都是多個(gè)細(xì)胞之間甚至多種細(xì)胞之間協(xié)同作用的結(jié)果。細(xì)胞間通訊的形式直接(zhíjiē)接觸型間接聯(lián)系型直接聯(lián)系型第三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制一種細(xì)胞(xìbāo)表面的膜蛋白可以被另一種細(xì)胞(xìbāo)膜上的受體識(shí)別；信號(hào)細(xì)胞靶細(xì)胞A信號(hào)(xìnhào)細(xì)胞靶細(xì)胞B小分子可能通過(guò)間隙連接直接(zhíjiē)轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)細(xì)胞靶細(xì)胞C一種細(xì)胞釋放的分子可以被另一種細(xì)胞上的受體識(shí)別第四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制1.1.1特點(diǎn)：

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞相互接觸，通過(guò)質(zhì)膜表面分子直接相互識(shí)別、結(jié)合進(jìn)行胞間聯(lián)系。

可發(fā)生于同種同類(如低等生物細(xì)胞聚集)、同種異類（如動(dòng)植物性細(xì)胞授粉(shòufěn)受精）、異種同類（如輸血與器官移植）、異種異類（如病原微生物對(duì)寄主細(xì)胞的侵染）。1.1直接(zhíjiē)接觸型：識(shí)別與黏合第五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

1.1.2分子(fēnzǐ)基礎(chǔ)

本世紀(jì)初，wilson在利用海綿細(xì)胞作混合、分離實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞有選擇識(shí)別適當(dāng)鄰居(línjū)的現(xiàn)象。之后證實(shí)這種細(xì)胞間的識(shí)別和粘附受控于細(xì)胞表面的糖蛋白，即細(xì)胞粘附分子（celladhensionmolecule，CAM）細(xì)胞粘附分子是一大類膜蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)以及某些血漿蛋白間的識(shí)別與結(jié)合，并在細(xì)胞的增殖、分化、移行；細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；免疫調(diào)節(jié)；炎癥反應(yīng)；血栓形成；損傷修復(fù)；病毒和原蟲感染；腫瘤轉(zhuǎn)移等生理和病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用

。第六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制粘附分子(fēnzǐ)的結(jié)構(gòu)、分類絕大多數(shù)粘附分子是存在于膜上的整合糖蛋白，由較長(zhǎng)的細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和較短的細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。配體－（胞外區(qū)）粘附分子（胞內(nèi)區(qū)）—ABP—細(xì)胞骨架根據(jù)編碼基因及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn)通常(tōngcháng)分為5大家族:

鈣粘素（cadherin）家族；整合素(integrin)家族；選擇素(selectin)家族；免疫球蛋白超家族；

CD44家族。

另外還有一些尚未歸類的粘附分子。第八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制細(xì)胞粘附分子家族(jiāzú)結(jié)構(gòu)示意圖第九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制細(xì)胞中主要(zhǔyào)的粘附分子家族

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粘附分子家族主要成員Ca2+/Mg2+依賴性相關(guān)細(xì)胞連接粘附方式

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鈣粘素家族E,N,P鈣粘素+粘合帶嗜同性橋粒鈣粘素+橋粒選擇素家族P,L,E選擇素+嗜異性免疫球蛋白NCAM-嗜同性家族ICAM-嗜異性整合素家族α5β1等多種+粘合斑、半橋粒嗜異性

_____________________________________________________________第十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制sCAM粘附分子還能以溶解(róngjiě)或循環(huán)形式存在于血清和其他體液中，被稱為可溶性粘附分子（sCAM）。他們是粘附分子細(xì)胞外區(qū)脫落形成，與炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移等有關(guān)，由于他們易于檢測(cè)，故有較大臨床價(jià)值。能與膜型相應(yīng)的粘附分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體，抑制由膜型黏附分子介導(dǎo)的相應(yīng)反應(yīng)（如內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘附）第十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制細(xì)胞(xìbāo)粘附分子的配體1）細(xì)胞外基質(zhì)：ECM成分是一些粘附分子的重要配體，如透明質(zhì)酸是CD44家族的配體；膠原，纖維結(jié)合素，纖連蛋白、層粘連蛋白等是整合素家族的配體。

ECM分子中含有典型的三肽序列Arg（精）-Gly（谷）-Asp（門冬），簡(jiǎn)稱(jiǎnchēng)RGD序列。含有RGD序列的合成肽可抑制整合素與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合，從而阻斷由整合素介導(dǎo)的血小板聚集、感染、炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移等過(guò)程。2）同種或者異種粘附分子的胞外區(qū)第十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制3）細(xì)胞表面的寡糖4）血漿中的可溶性蛋白：纖維蛋白原表面有多個(gè)RGD序列，可作為連接分子介導(dǎo)血小板之間的粘附反應(yīng)。另外細(xì)胞表面的CAM通過(guò)與一個(gè)可溶性的多價(jià)分子結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞之間的粘附，是細(xì)胞間粘附的又一方式。5）細(xì)菌(xìjūn)、病毒等：HIV（RGD）；鼻病毒，瘧原蟲（通過(guò)氣道上皮和紅細(xì)胞表面ICAM-1）。第十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制細(xì)胞(xìbāo)粘附分子與細(xì)胞(xìbāo)骨架的聯(lián)系及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)已證明多種粘附分子的胞內(nèi)區(qū)通過(guò)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（actinbindingprotein，ABP）與肌動(dòng)蛋白組成的細(xì)肌絲相連。這種結(jié)合不僅加強(qiáng)了粘附的力度(lìdù)，還參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。已知多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，如酪氨酸蛋白激酶（PTK）、酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）等通過(guò)對(duì)粘附分子胞內(nèi)區(qū)和與其結(jié)合的ABP可逆磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白依賴的多種細(xì)胞功能（粘附、變形和運(yùn)動(dòng)）第十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制細(xì)胞(xìbāo)粘附分子的調(diào)節(jié)粘附分子在胚胎發(fā)育期、免疫炎癥反應(yīng)以及腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中有嚴(yán)格的時(shí)相性表達(dá)，受到胞外信號(hào)，包括激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等因素的調(diào)節(jié)。這些胞外信號(hào)與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后能激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在這些通路中激活的PTK等可使粘附分子胞內(nèi)區(qū)磷酸化進(jìn)而激活多條胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組，造成(zàochénɡ)細(xì)胞形態(tài)的變化以及細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等改變。第十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制（1）鈣粘素家族（cadherin）：鈣依賴(yīlài)的細(xì)胞粘附分子家族

一類依賴Ca2+的跨膜單鏈糖蛋白，在Ca2+存在條件下，通過(guò)同種親和性結(jié)合介導(dǎo)同源細(xì)胞間的粘附，參與構(gòu)建細(xì)胞間的粘合連接（adherencejunction）。（橋粒、粘著帶，配體為它本身(běnshēn)）對(duì)胚胎發(fā)育中的細(xì)胞識(shí)別、遷移和組織分化以及成體組織器官構(gòu)成具有重要作用。不同細(xì)胞及其發(fā)育的不同階段，其表面的cadherin的種類與數(shù)量均有所不同。

重要粘附分子的結(jié)構(gòu)(jiégòu)與功能第十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

A.結(jié)構(gòu)(jiégòu)、分類

不同cadherin體內(nèi)分布和抗原性不同，但分子結(jié)構(gòu)相似，胞外區(qū)有5個(gè)鈣粘素重復(fù)序列（CAD），其4個(gè)Ca2+

結(jié)合部位均含有His（組）-Ala（丙）-Val（纈）三肽序列（HAV），胞內(nèi)區(qū)通過(guò)連環(huán)蛋白與細(xì)胞骨架中的肌動(dòng)蛋白絲相連。目前已發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)四十多種cadherin，多以所在組織的第一個(gè)字母命名：上皮-鈣粘素（E-cadherin）；胎盤-鈣粘素(P-cadherin)；神經(jīng)-鈣粘素（N-cadherin）等。

第十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制AdhesionNIH3T3Strong,stableE-cadherinbasedLoose,transientN-cadherinbasedMDCK第十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第二十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第二十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制Motility第二十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制Tcf/LefPE-Cadherinb-cateninp120PWntDshFrzIIExtracellularSpaceactinfilamentsa-cateninCa2+Gsk3bAPCAxin第二十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制B.功能(gōngnéng)i）表達(dá)同種鈣粘素的細(xì)胞之間的特異性識(shí)別對(duì)胚胎發(fā)育和維持組織結(jié)構(gòu)的完整性和極性具有重要意義。將小鼠E-、N-、P-cadherin的cDNA分別轉(zhuǎn)染到不表達(dá)cadherin的細(xì)胞中去，然后(ránhòu)混合培養(yǎng)，則表達(dá)同種cadherin的細(xì)胞彼此粘附，而表達(dá)不同種cadherin的細(xì)胞則不能形成集落。第二十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制ii）胞外區(qū)為CAD重復(fù)序列，胞內(nèi)高度(gāodù)保守，通過(guò)連接蛋白與細(xì)胞骨架成分相連，穩(wěn)固細(xì)胞間的粘附。iii）鈣粘素表達(dá)異常與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，鈣粘素為腫瘤抑制因子。（多種具有侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細(xì)胞癌中E-cadherin表達(dá)減少或者有結(jié)構(gòu)異常，基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)也證實(shí)鈣粘素可限制或者逆轉(zhuǎn)腫瘤的轉(zhuǎn)移行為）第二十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制StepsinMalignantProgression原位癌發(fā)育(fāyù)異常/腺瘤正常(zhèngcháng)上皮細(xì)胞EMT：上皮間葉轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)第二十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制4.Increasesinextracellularproteolyticactivity5.Proliferative1.CompleteEMT（Epithelium-to-mesenchymetransitions）

Aprocesswhereinstaticepithelialcells:

1.Loosecell-cellcontacts

2.Acquiremesenchymalmorphology

3.Manifestamigratoryphenotype

FunctionalDefinitionofEMT第二十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制E-cadherinLoss/DownregulationMutation-Seeningastriccarcinoma(胃癌(wèiái))andlobularbreastcancer（小葉乳腺癌）Post-transcriptionaldown-regulationHakai,p120-dependencyPromotermethylationTranscriptionalRepression第二十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制WntBMPNotchE-cadherinTranscriptionalRepressionBindE-box第二十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制（2）整合素（integrins）

Integrin是由α和β亞基以非共價(jià)鍵結(jié)合形成的異二聚體，與配基結(jié)合依賴二價(jià)陽(yáng)離子，它們介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與ECM之間的粘附(zhānfù)反應(yīng)。一種Integrin可以結(jié)合多種配體，而一種配體也可以結(jié)合多種Integrin。16種α亞基和8種β亞基，相互結(jié)合組成20多種Integrins。分三個(gè)主要的亞族，其中每個(gè)亞族為一共同的β亞基和一組特定的α亞基組成。第三十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制β1subgroupStructureNameLigandDistributionα1β1VLA-1(CD49a/CD29)LM,COLActivatedLymphocyteLeukocyteEpitheliumFibroblastPlateletα2β1VLA-2(GPⅠa/Ⅱa)(CD49b/CD29)COL,LMα3β1VLA-3(CD49c/CD29)FN,LM,COLα4β1VLA-4(CD49d/CD29)FN,VCAM-1α5β1VLA-5(GPⅠc/Ⅱa)(CD49e/CD29)FNα6β1VLA-6(CD49f/CD29)LMα7β1LMα8β1αVβ1FNAdhsionofcellswithmatrixHomingoflymphocyteAdhesionofleukocytewithEC

第三十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制β2subgroupStructureNameLigandsDistributionαLβ2LFA-1(CD11a/CD18)ICAM-1,2,3AllLeukocytesαMβ2Mac-1(CD11b/CD18)IC3b,FBLPS,ICAM-1MonocytesNeutrophilαxβ2GP150/95(CD11c/CD18)iC3b,FBMonocytesNeutrophilβ2genemutation:Leukocyteadhesiondeficiencysyndrome第三十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制β3subgroupStructureNameLigandsDistributionαⅡbβ3GPⅡb/Ⅲa(CD41/CD61)FB,FN,VNvWF,TSPPlateletαvβ3VNR(CD51/CD61)VN,FBvWF,TSP第三十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制A.整合素的活化(huóhuà)

生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等胞外信號(hào)啟動(dòng)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶，使整合素胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸殘基磷酸化，促進(jìn)其與細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白的連接，導(dǎo)致整合素的聚集，從而提高整合素與配體結(jié)合的親和力，增強(qiáng)其粘附(zhānfù)力，該過(guò)程被稱之為整合素的活化。第三十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制B.整合素的各亞族的功能(gōngnéng)

i）β1亞族：VLA（verylateantigen)亞族：是淋巴細(xì)胞受到絲裂原刺激2～4W后表達(dá)的新抗原。主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分的結(jié)合（細(xì)胞外基質(zhì)的受體）；參與細(xì)胞間的粘附(zhānfù)，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢以及白細(xì)胞與活化內(nèi)皮細(xì)胞的粘附(zhānfù)反應(yīng)。

第三十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制ii）β2亞族也稱白細(xì)胞粘附分子(LEU-CAM)

由3種白細(xì)胞表面的粘附分子組成：

淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)：參與白細(xì)胞之間及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附

巨噬細(xì)胞分化抗原-1(Mac-1)：主要存在于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，有多種配體?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它除介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞粘附外，還與巨噬細(xì)胞與大腸桿菌等病原菌的結(jié)合有關(guān)糖蛋白150/95(GP150/95)：主要存在于組織中的巨噬細(xì)胞膜上，血中的單核細(xì)胞和某些激活的淋巴細(xì)胞也可表達(dá)少GP150/95，GPl50/95可能(kěnéng)還參與細(xì)胞毒T細(xì)胞與靶細(xì)胞的粘附。第三十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制iii）β3亞族

又稱細(xì)胞粘附素，可與纖維蛋白(xiānwéidànbái)原、纖連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白和vonWillebrandFactor等結(jié)合，介導(dǎo)血小板的聚集和血小板與基底膜的粘附，參與血栓形成。血小板GPIIb/IIIa的表達(dá)量減少和結(jié)構(gòu)異?？芍卵“骞δ懿蝗Y，又稱Granzamann血小板無(wú)力癥。這是一種少見(jiàn)的具有出血傾向的常染色體隱性遺傳病。在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，由GPIIb/IIIa介導(dǎo)的血小板的聚集可導(dǎo)致血栓形成，造成心腦血管的梗死。第三十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制C.Integrin的配體及介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

Integrin的配體可分為兩大類：一類是ECM成分，integrin一般通過(guò)特定序列識(shí)別（如RGD）;另一類是免疫球蛋白家族如ICAM、VCAM。

integrin與配體的結(jié)合是一個(gè)依賴二價(jià)陽(yáng)離子的過(guò)程，一些intergrin只是(zhǐshì)在特定的時(shí)間、部位、條件下被激活，活化的integrin才能與配體結(jié)合并轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的信號(hào)。第三十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

粘附斑：ECM與整合素結(jié)合后，在整合素細(xì)胞內(nèi)區(qū)有序聚積(jùjī)的多種蛋白，如ABP，骨架蛋白以及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成的復(fù)合物，通過(guò)integrin把ECM和細(xì)胞骨架蛋白偶聯(lián)起來(lái)。粘附斑在細(xì)胞與ECM的粘附和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)游走中發(fā)揮作用。整合素與基質(zhì)的結(jié)合→粘附斑（focaladhesion,FA）的組裝→FAK（focaladhesionkinase）活化→啟動(dòng)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)胞外基質(zhì)－整合素－細(xì)胞骨架組成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)軸。

第三十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制纖維(xiānwéi)連接蛋白第四十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制Coalignmentofactinstressfibersandfocaladhesions第四十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第四十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(tújìng)有兩種：由內(nèi)向外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（inside-outsignaling）主要調(diào)控整合素與配體結(jié)合，首先是某種胞內(nèi)信號(hào)引起整合素活化，使其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)型改變，然后誘導(dǎo)整合素胞外結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生構(gòu)型變化，使其與相應(yīng)配體特異性結(jié)合。這種作用在血小板和白細(xì)胞中尤為重要，這些細(xì)胞中的整合素平時(shí)處于非活化狀態(tài)，使血小板和白細(xì)胞在血液中暢通地循環(huán)而不發(fā)生粘附，一旦有信號(hào)剌激即可活化整合素，使其與配體結(jié)合而發(fā)生反應(yīng)性粘附作用。又如T淋巴細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞表面特異性抗原分子作用后，促使T細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活β2整合素，進(jìn)而介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的粘附，使細(xì)胞得到充分的抗原剌激，隨后整合素可回復(fù)到非活化狀態(tài)，使T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞分離。第四十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制由外向內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（outside-insignaling）整合素與細(xì)胞外基質(zhì)中相應(yīng)配體結(jié)合后，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)錨定蛋白與細(xì)胞骨架成分相連，這種連接作用可導(dǎo)致整合素成簇分布，在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間形成局部粘附。整合素在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位的成簇反應(yīng)，能激活由外向內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。與其他細(xì)胞表面受體一樣，整合素啟動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能引起整個(gè)細(xì)胞的反應(yīng)，包括基因表達(dá)的變化，但有時(shí)它還有誘導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)接觸部位局部反應(yīng)的特點(diǎn)。由整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)常與細(xì)胞表面其他受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)協(xié)同作用，影響細(xì)胞的形態(tài)變化以及遷移、增殖(zēngzhí)、分化、凋亡等一系列生物學(xué)功能。第四十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制（3）免疫(miǎnyì)球蛋白超家族的粘附分子

一類存在于細(xì)胞表面，與免疫球蛋白結(jié)構(gòu)相似的跨膜蛋白質(zhì)，多數(shù)介導(dǎo)非鈣依賴性同種和異種細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)。分子結(jié)構(gòu)含有免疫球蛋白樣區(qū)域，即沿著肽鏈每60～80個(gè)氨基殘基出現(xiàn)一個(gè)鏈內(nèi)二硫環(huán)，每個(gè)環(huán)內(nèi)大約110個(gè)氨基酸殘基，呈反平行β片層折疊，中心通過(guò)半胱氨酸形成二硫鍵加以穩(wěn)定，成為一種(yīzhǒnɡ)鋼性結(jié)構(gòu)，使得肽鏈多處糖基化后也不致引起分子結(jié)構(gòu)的變形。第四十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第四十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制分類(fēnlèi):

細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1,2,3）；血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)；神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）；血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM）等。癌胚抗原(CEA)亦為該家族的粘附分子，它是結(jié)腸(jiécháng)粘膜細(xì)胞表面的糖蛋白，介導(dǎo)非鈣依賴性結(jié)腸(jiécháng)癌細(xì)胞之間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)膠原間的粘附反應(yīng)。血清CEA升高往往預(yù)示腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

第四十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制功能(gōngnéng):

表達(dá)于血管(xuèguǎn)內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)，在組織發(fā)生，免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中具有重要作用。ICAM-1：正常表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，但在內(nèi)皮細(xì)胞活化（細(xì)胞因子，內(nèi)毒素）時(shí)可以顯著上調(diào)。ICAM-2：組成型表達(dá)，不受內(nèi)皮活化的影響；結(jié)合力低。ICAM-3:只表達(dá)在血細(xì)胞第四十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制VCAM-1：血管細(xì)胞粘附分子，又稱誘導(dǎo)性細(xì)胞粘附分子(induciblecelladhesionmolecule,INCAM)，在IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，最近命名為CD106，VCAM-1的配體是分布(fēnbù)在白細(xì)胞表面的VLA-4分子PECAM-1：組成型表達(dá)于血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上，介導(dǎo)血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮的粘附（同型分子結(jié)合），介導(dǎo)穿內(nèi)皮間隙和基底膜。細(xì)胞因子不會(huì)使其表達(dá)明顯增高，可以重分布于內(nèi)皮－內(nèi)皮接觸處。第四十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制（4）選擇(xuǎnzé)素家族：又稱凝集素樣細(xì)胞(xìbāo)粘附分子，胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，為凝集素樣區(qū)、表皮生長(zhǎng)因子樣區(qū)和數(shù)個(gè)補(bǔ)體結(jié)合區(qū)。（凝集素樣區(qū)結(jié)合和識(shí)別配體；EGF區(qū)協(xié)同；配體為細(xì)胞膜上的寡糖Lex和Les）主要參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的識(shí)別和粘著。第五十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

迄今為止發(fā)現(xiàn)的selectin分子的配體都是具有唾液酸化的路易斯寡糖

(Sialyl-Lewis)或類似結(jié)構(gòu)的分子。與蛋白質(zhì)分子抗原不同，直接決定細(xì)胞表面某種寡糖表達(dá)的因素是與某些特定的糖基轉(zhuǎn)移酶或碳水化合物修飾酶的作用有關(guān)，這些酶的作用可能與細(xì)胞的生長(zhǎng)與代謝狀態(tài)有著密切的關(guān)聯(lián)。一種寡糖基團(tuán)可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上,并分布于多種細(xì)胞表面,因此selectin分子的配體在體內(nèi)的分布較為廣泛。白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、某些腫瘤細(xì)胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有selectin分子識(shí)別(shíbié)的碳水化合物基團(tuán)。第五十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制Lectin第五十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制L-選擇(xuǎnzé)素：

在所有各型白細(xì)胞表面(biǎomiàn)表達(dá)，能與內(nèi)皮細(xì)胞表面(biǎomiàn)的配體呈快速、低親和力的結(jié)合。（白細(xì)胞活化后，其細(xì)胞外區(qū)即脫落，使白細(xì)胞失去和內(nèi)皮細(xì)胞粘附的能力；但這種作用為下一階段的穩(wěn)定粘附創(chuàng)造了條件）。所以白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附表現(xiàn)為滾動(dòng)而不是穩(wěn)定的粘附，

LAD-2：II型白細(xì)胞粘附缺陷綜合征（唾液酸化路易斯寡糖X缺乏，導(dǎo)致白細(xì)胞粘附和游出障礙，對(duì)感染的抵抗力降低）。第五十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制E-選擇(xuǎnzé)素

主要位于毛細(xì)血管、后微靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞膜，它們?cè)谖醇せ畹膬?nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到內(nèi)毒素及炎性細(xì)胞因子作用后1小時(shí)內(nèi)表達(dá)即開始增加，4-6小時(shí)達(dá)到高峰，24小時(shí)后下降，因此它在炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞粘附中發(fā)揮重要(zhòngyào)作用，此外，在腫瘤的血路轉(zhuǎn)移中，它還介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。第五十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制P-選擇(xuǎnzé)素

集中在血小板的α顆粒和小靜脈、微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞weible-palade小體的膜內(nèi)面。誘導(dǎo)表達(dá)后，介導(dǎo)血小板或者(huòzhě)內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的粘附，參與凝血、血栓形成和炎癥反應(yīng)。第五十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制（5）CD44家族(jiāzú)

高度異質(zhì)性的跨膜單鏈糖蛋白，在血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、纖維母細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。標(biāo)準(zhǔn)型CD44主要表達(dá)于血細(xì)胞。功能：CD44是多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的受體，能介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)（透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素，纖維連接蛋白）的粘附(zhānfù)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和移動(dòng)，參與淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育、活化和成熟；與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。參與淋巴細(xì)胞歸位到淋巴組織（淋巴細(xì)胞歸巢受體）

第五十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)證明(zhèngmíng)CD44能在轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。如在人結(jié)直腸腫瘤的浸潤(rùn)癌及轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)了一種CD44突變型，而針對(duì)這種CD44分子的單抗可以抑制癌細(xì)胞株向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和在肺轉(zhuǎn)移灶中生長(zhǎng)。還有實(shí)驗(yàn)表明，CD44的表達(dá)量與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力也有關(guān)。如英國(guó)一實(shí)驗(yàn)室從黑色瘤細(xì)胞中克隆到幾株CD44表達(dá)水平不同的細(xì)胞，其中有兩種細(xì)胞的表達(dá)水平相差近10倍。將這兩種細(xì)胞靜脈接種后發(fā)現(xiàn)，高表CD44細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移能力明顯高于低表達(dá)者，并且前者具有更快的細(xì)胞遷移力。已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞CD44的表達(dá)量明顯增加。第五十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制1.2直接(zhíjiē)聯(lián)系型特點(diǎn)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞之間雖也直接接觸，但不是通過(guò)細(xì)胞間各種質(zhì)膜表面分子直接相互結(jié)合、識(shí)別進(jìn)行胞間聯(lián)系，而是通過(guò)一些(yīxiē)特殊通道進(jìn)行聯(lián)系。類型(lèixíng)：間隙連接胞間連絲納米管道植物細(xì)胞第五十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制1.間隙連接（gapjunction）

第五十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

1）結(jié)構(gòu)：連接蛋白：四次跨膜糖蛋白，已發(fā)現(xiàn)13種。連接子：6個(gè)連接蛋白組成。間隙連接：相鄰細(xì)胞(xìbāo)的連接子對(duì)接成通道1、間隙連接（gapjunction）分布(fēnbù)：除骨骼肌細(xì)胞及循環(huán)血細(xì)胞外的細(xì)胞之間。第六十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制間隙連接的電鏡圖

第六十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及形成：在連接處相鄰細(xì)胞間有2～4nm的縫隙，在間隙與兩層質(zhì)膜中有大量蛋白質(zhì)顆粒，是構(gòu)成間隙連接的基本單位，稱連接子（connexon），由6個(gè)相同或相似的跨膜蛋白亞單位環(huán)繞而成，直徑8nm，中心(zhōngxīn)形成一個(gè)直徑約1.5nm的孔道。第六十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制間隙連接的模式圖

第六十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制

功能：

1.電偶聯(lián)傳導(dǎo)：無(wú)須依賴神經(jīng)遞質(zhì)或信息物質(zhì)即可將一些細(xì)胞的電興奮活動(dòng)(huódòng)傳遞到相鄰的細(xì)胞。如神經(jīng)細(xì)胞電突觸的動(dòng)作電位傳遞，肌細(xì)胞和小腸平滑肌細(xì)胞的同步收縮；

2.代謝的協(xié)調(diào)：小分子代謝物和信號(hào)分子可通過(guò)連接子的通道，由一個(gè)細(xì)胞進(jìn)入相鄰的另一個(gè)細(xì)胞。

3.發(fā)育與分化：胚胎發(fā)育的早期，細(xì)胞間通過(guò)間隙連接相互協(xié)調(diào)發(fā)育和分化。

第六十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制4.細(xì)胞增殖的調(diào)控：傳播與增殖有關(guān)(yǒuguān)的信號(hào)，使細(xì)胞群中細(xì)胞增殖保持同步和平衡。也有證據(jù)表明與細(xì)胞凋亡相關(guān)；5.炎癥、免疫反應(yīng)與組織修復(fù)：炎性介質(zhì)可影響通道的通透性以及連接蛋白的表達(dá)和降解；在創(chuàng)傷修復(fù)的不同時(shí)期需要不同的胞間通訊；阻斷間隙連接胞間通訊可減少免疫球蛋白和白介素10的分泌。第六十五頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制1.3間接聯(lián)系(liánxì)型：分泌化學(xué)信號(hào)特點(diǎn)：相隔一定距離的細(xì)胞之間，靠分泌發(fā)放化學(xué)信號(hào)(xìnhào)分子，并通過(guò)血液或體液進(jìn)行相互聯(lián)系與通訊。種類：激素神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽旁分泌和自分泌因子氣體和小分子信號(hào)分子第六十六頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制化學(xué)(huàxué)信號(hào)的特性：與靶細(xì)胞受體結(jié)合的特異性；2.胞間信號(hào)作用的復(fù)雜性；

不同靶細(xì)胞的受體蛋白不同，效應(yīng)不同；受體蛋白相同，同一化學(xué)(huàxué)信號(hào)在不同細(xì)胞效應(yīng)不同；

不同的信號(hào)分子在相同的細(xì)胞里可以產(chǎn)生相同的反應(yīng)；3.不同分泌化學(xué)信號(hào)的時(shí)效性；4.胞間信號(hào)分子的溶解性；第六十七頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制激素(jīsù)是由組織(zǔzhī)細(xì)胞產(chǎn)生、釋放到細(xì)胞外，并被運(yùn)送到其他組織(zǔzhī)中的作用位點(diǎn)產(chǎn)生特定反應(yīng)的一種物質(zhì)。分類：

內(nèi)分泌激素

神經(jīng)內(nèi)分泌激素蛋白質(zhì)和肽類甾類或類固醇酪氨酸衍生(yǎnshēnɡ)的胺類激素第六十八頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制信號(hào)分子的合成(héchéng)與釋放在分泌細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，經(jīng)高爾基體包裝到分泌囊泡，經(jīng)胞吐釋放到血液；類固醇激素為脂溶性，以簡(jiǎn)單擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入組織(zǔzhī)間液，然后進(jìn)入血液；不同激素有其特定的分泌過(guò)程和持續(xù)時(shí)間；信號(hào)(xìnhào)分子的血液傳輸、接收和滅活信號(hào)分子的分級(jí)傳遞與控制第六十九頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和趨化因子神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽都是神經(jīng)受到刺激后，由突觸前神經(jīng)元合成并釋放的內(nèi)源化合物；其中分子小、作用快速(kuàisù)的物質(zhì)，被稱作神經(jīng)遞質(zhì)，常引起神經(jīng)系統(tǒng)的多數(shù)急性反應(yīng)；另一類為分子相對(duì)較大、作用較緩的物質(zhì)，被稱作神經(jīng)肽，常引起較為持續(xù)的作用。第七十頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第七十一頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第七十二頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第七十三頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制神經(jīng)肽合成：在胞體的核糖體上進(jìn)行，首先合成20-30aa的信號(hào)肽，邊合成邊穿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，形成前體肽原，進(jìn)入小泡形成前肽原，被酶切為神經(jīng)肽。儲(chǔ)存：與經(jīng)典遞質(zhì)共儲(chǔ)存于直徑大于70nm的囊泡中，或與直徑大于30-40nm的囊泡中。釋放：排泡或旁分泌高頻(ɡāopín)刺激；鈣激活L-鈣通道釋放神經(jīng)肽滅活：酶解受體：除心納素外，其余均為G-蛋白偶聯(lián)受體。第七十四頁(yè)，共八十四頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制作用(zuòyòng