抗菌藥物的不良反應及其防治6課件

抗菌藥物的不良反應及其防治6抗菌藥物的不良反應及其防治61背景醫(yī)療環(huán)境變化

法律、輿論患者要求選擇增多抗菌素藥物迅猛增長對安全性關注上升背景醫(yī)療環(huán)境變化2不良反應（adversreactions，ADRs）

一般指在常用量情況下，藥物或藥物相互作用導致機體發(fā)生的與治療目的無關的。有害或不利的反應；亦稱副作用；（判定有罪）不良事件（adversevents，ADEs）

指患者在用藥后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學情況，包括癥狀、體征。實驗室異常及死亡等；可有藥物引起，亦可由固有疾病后并發(fā)癥引起；這一概念多用于藥物臨床評價；（犯罪嫌疑）不良反應（adversreactions，ADRs）3抗菌藥物不良反應包括：

毒性反應變態(tài)反應二重感染后遺反應等耐藥性

亦有將細菌生產耐藥性列為抗菌藥物不良反應者，但耐藥性發(fā)生是藥物與細菌間而非藥物與機體間相互作用；盡管不列入不良反應，但牢記抗菌藥物濫用對機體和群體的危害?？咕幬锊涣挤磻ǎ?毒性反應定義：藥物引起的生理、生化等功能異常組織、器官等病理改變。與劑量相關毒性反應是常見的不良反應表現(xiàn)在腎、神經系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道給藥局部等?？咕幬锏牟涣挤磻捌浞乐?(同名218)課件5腎臟腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿，管型尿腎功能不全藥物：氨基糖甙類、兩性霉素B、萬古霉素、頭孢菌素類、青霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類、磺胺藥。預防與處理：給藥個性化、TDM、定期隨腎功能、尿常規(guī)調整劑量停藥腎臟6中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn):頭疼、頭暈、失眠、煩躁、焦慮、幻聽幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。藥物：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。機制：直接刺激、GABA受體競爭性抑制。常出現(xiàn)于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基礎疾病者、鞘內注射后腦內注射。預防：給藥個性化、滴速適當、盡量避免鞘內給藥。中樞神經系統(tǒng)7第八對腦神經損害表現(xiàn)：耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛平衡失調藥物：氨基糖甙類、糖肽類、多粘菌素、米諾霉素預防：給藥個性化、TDM、老年人與兒童少用及早發(fā)現(xiàn)（電測聽）第八對腦神經損害8視神經損害表現(xiàn)：視神經炎、視神經萎縮、視網(wǎng)膜出血藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥四環(huán)素。多見于長期和較大劑量應用。視神經損害9神經肌肉接頭阻滯表現(xiàn)：眼瞼下垂。四肢無力呼吸肌麻痹。藥物：氨基糖甙類、多粘菌素、四環(huán)素類、林可霉素類。機制：與鈣離子競爭結合部位，乙酰膽堿釋放受阻。常見于大劑量快速滴注，胸腹腔內局部應用時神經肌肉接頭阻滯10周圍神經炎表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面積頭部麻木四肢肌力減退藥物：氨基糖甙類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類。機制：鈣離子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激。

周圍神經炎11肝臟

肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害。表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大肝功能異常（有或無癥狀）藥物：四環(huán)素、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥抗結核藥（利福平、異煙肼）、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）、其他。

肝臟12血液系統(tǒng)

白細胞、血小板減少：氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶、?-內酰胺類、氨基糖甙類、四環(huán)素類、兩性霉素B。貧血：氯霉素、兩性霉素B、青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥、呋喃類。凝血機制異常：拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢哌酮、羧芐西林、替卡西林（NTT側鏈抑制腸道產VitK菌群等）血液系統(tǒng)13胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉多數(shù)口服藥物及膽汁濃度高藥物，如：四環(huán)素類大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮。機制：化學刺激、腸道菌群失調。胃腸道14局部肌注局部疼痛、硬結：青霉素鉀鹽、林可霉素類。

靜脈炎：紅霉素、乳酸環(huán)丙沙星吸入藥物上呼吸道刺激：氨基糖甙類、兩性霉素B局部15其他毒性反應骨骼、牙齒損害：四環(huán)素、氯喹諾酮類灰嬰綜合征：氯霉素心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氯喹諾酮類戒酒硫樣反應：頭孢哌酮治療矛盾和郝氏反應其他毒性反應16過敏性休克表現(xiàn)：呼吸道梗塞癥狀、微循環(huán)癥狀、中樞神經系癥狀、皮膚過敏反應多數(shù)在30min內發(fā)生藥物：青霉素最常見，氨基糖甙類機制：1型變態(tài)反應防治：用藥前詳細詢問病史，青霉素皮試，首劑青霉素后觀察30min，就地搶救，腎上腺素首選過敏性休克17變態(tài)反應最常見者為皮疹尚有過敏性休克、血清病型反應、藥物熱、血管神經性水腫、嗜酸性粒細胞增多癥、溶血性貧血、再障、接觸性皮炎變態(tài)反應18皮疹：表現(xiàn)：各種皮疹均可出現(xiàn)。以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見，也可出現(xiàn)剝脫性皮炎等嚴重表現(xiàn)一般持續(xù)5—10天，停藥后1—3天內迅速退清藥物：各類抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見皮疹：19藥物熱：各類抗菌藥物均可引起表現(xiàn)：感染癥狀緩解后發(fā)熱，可伴皮疹、嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少，臨床醫(yī)生常?！氨骄然稹睗摲诙酁?~12天藥物熱：20血清病樣反應：多見于應用青霉素者表現(xiàn)：發(fā)熱、關節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞增多機制：Ⅲ型變態(tài)反應血清病樣反應：21其他變態(tài)反應：血管神經性水腫：波及呼吸系統(tǒng)后腦部時可危及生命多數(shù)由青霉素引起嗜酸性粒細胞增多癥：多于其他變態(tài)反應同時出現(xiàn)接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經常接觸光敏感或光毒型：四環(huán)素、氟羅沙星、洛美沙星、司氟沙星、依氟沙星其他變態(tài)反應：22關于變態(tài)反應的幾個重要問題：青霉素皮試液應為：青霉素G或青霉噻唑-多賴氨酸青霉素皮試僅預測Ⅰ型變態(tài)反應頭孢菌素皮試意義未獲肯定青霉素與頭孢菌素交叉過敏發(fā)生率＜10%青霉素皮試陽性或非嚴重過敏反應者，在確有指征并嚴密觀察下可以應用頭孢菌素關于變態(tài)反應的幾個重要問題：23二重感染是抗菌藥應用過程中交替引起的感染主要致病菌：革蘭氏陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、敗血癥二重感染24二重感染病原菌常呈多重感染多見于長期應用廣譜抗菌藥和糖皮質激素者，有嚴重原發(fā)病者，大手術后，嬰兒和老年人死亡率高二重感染25口腔感染、白念珠菌腸炎:

病原菌：白念珠菌表現(xiàn)：鵝口瘡、水樣便或粘液便治療：制霉菌素甘油混懸液涂口腔、口服制霉菌素或氟康唑口腔感染、白念珠菌腸炎:26偽膜性腸炎：使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高表現(xiàn)：大量水瀉、含粘液、發(fā)熱、腹痛致病菌為難辨梭菌治療：甲硝唑、萬古或去甲萬古口服7-10d偽膜性腸炎：27肺炎主要致病菌：肺桿、大腸、綠膿、真菌；金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬

尿路感染主要致病菌：綠膿、奇變、大腸、真菌、腸球菌、金葡菌

敗血癥致病菌：葡萄菌屬多見，其次為革蘭陰性桿菌如大腸、綠膿、肺桿、不動桿菌，真菌肺炎28預防不良反應的幾點原則1.嚴格抗菌藥物應用指征，減少用藥種類；用藥種類越多，不良反應發(fā)生率越高：合并用藥1~5種3.8%6~15種28%≥16種84%其藥物相互作用越不可預測；預防不良反應的幾點原則292.熟悉藥物主要不良反應，結合患者生理、病理給藥，對高危人群予特別考慮，如：在老年人、腎功能不全患者應減量或避免應用腎功能損害藥物；孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應用喹諾酮類、四環(huán)素類藥物；有癲癇病史者禁用亞胺培南；單核細胞增多癥患者避免用氨芐西林；2.熟悉藥物主要不良反應，結合患者生理、303.充分考慮藥物相互作用的影響盡量避免加重不良反應的聯(lián)合用藥、如：兩性霉素與萬古霉素調整劑量氨基糖苷類與第一代頭孢菌素TDM通過聯(lián)合用藥減輕不良反應，如：應用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢孟多時補充Vitk應用磺胺藥物時應用碳酸氫鈉化原液3.充分考慮藥物相互作用的影響31抗菌藥物的相互作用直接理化作用如抗菌藥物之間及其他藥物間的配伍禁忌二三價金屬離子及胃酸ph值對藥物吸收的影響競爭血清蛋白結合點磺胺藥與某系降糖藥，抗凝藥合用致低血糖、出血藥物代謝酶的誘導或抑制利福平使苯妥因鈉，華法林，洋地黃等代謝加快環(huán)丙沙星、諾氟沙星使茶堿代謝減慢抗菌藥物的相互作用32腎小管和膽管分泌的競爭丙磺舒使β-內酰胺類藥物半減期延長丙磺舒使利福平率減期延長在組織部位的相互作用氨基糖苷類、多粘菌素與筒箭毒堿氨基糖苷類與第一代頭孢菌素、萬古霉素、利尿劑合用增加腎毒性、耳毒性腎小管和膽管分泌的競爭334、注意給藥的每一環(huán)節(jié)：

青霉素類藥物即沖即用減少代謝產物致變態(tài)反應；紅霉素或大劑量青霉素鉀鹽予較多溶液稀釋氨基糖苷類藥物一日一次給藥；碳青霉烯類、氯喹諾酮類、氨基糖苷類、林可霉素滴速宜慢；4、注意給藥的每一環(huán)節(jié)：345.密切觀察有無不良事件發(fā)生癥狀、體征血、尿常規(guī)肝、腎功能、其他生化指標治療藥物監(jiān)測（TDM）EKG等等5.密切觀察有無不良事件發(fā)生35不良反應的處理1.處理判斷不良事件與藥物因果關系正確判斷是恰當處理的前提是否由藥物引起何藥引起是否與給藥方案有關不良反應的處理36不縱不枉不漏掉一個“壞藥”（否則雪上加霜）不冤枉一個“好藥”（以免作繭自縛）不縱不枉37藥物與不良事件因果關系判斷依據(jù)：時間相關性既往報道重復試驗理論可能實驗室依據(jù)相應的處理是否有效藥物與不良事件因果關系判斷依據(jù)：38不良事件與藥物因果關系肯定有關很可能有關可能有關不良反應可能無關無關不良事件與藥物因果關系392藥物更換、減量或繼續(xù)使用取決于：

不良反應嚴重程度藥物必須程度對癥處理是否充分有效3對癥處理2藥物更換、減量或繼續(xù)使用取決于：40抗菌藥物的不良反應及其防治6抗菌藥物的不良反應及其防治641背景醫(yī)療環(huán)境變化

法律、輿論患者要求選擇增多抗菌素藥物迅猛增長對安全性關注上升背景醫(yī)療環(huán)境變化42不良反應（adversreactions，ADRs）

一般指在常用量情況下，藥物或藥物相互作用導致機體發(fā)生的與治療目的無關的。有害或不利的反應；亦稱副作用；（判定有罪）不良事件（adversevents，ADEs）

指患者在用藥后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學情況，包括癥狀、體征。實驗室異常及死亡等；可有藥物引起，亦可由固有疾病后并發(fā)癥引起；這一概念多用于藥物臨床評價；（犯罪嫌疑）不良反應（adversreactions，ADRs）43抗菌藥物不良反應包括：

毒性反應變態(tài)反應二重感染后遺反應等耐藥性

亦有將細菌生產耐藥性列為抗菌藥物不良反應者，但耐藥性發(fā)生是藥物與細菌間而非藥物與機體間相互作用；盡管不列入不良反應，但牢記抗菌藥物濫用對機體和群體的危害。抗菌藥物不良反應包括：44毒性反應定義：藥物引起的生理、生化等功能異常組織、器官等病理改變。與劑量相關毒性反應是常見的不良反應表現(xiàn)在腎、神經系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道給藥局部等。抗菌藥物的不良反應及其防治6(同名218)課件45腎臟腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿，管型尿腎功能不全藥物：氨基糖甙類、兩性霉素B、萬古霉素、頭孢菌素類、青霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類、磺胺藥。預防與處理：給藥個性化、TDM、定期隨腎功能、尿常規(guī)調整劑量停藥腎臟46中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn):頭疼、頭暈、失眠、煩躁、焦慮、幻聽幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。藥物：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。機制：直接刺激、GABA受體競爭性抑制。常出現(xiàn)于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基礎疾病者、鞘內注射后腦內注射。預防：給藥個性化、滴速適當、盡量避免鞘內給藥。中樞神經系統(tǒng)47第八對腦神經損害表現(xiàn)：耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛平衡失調藥物：氨基糖甙類、糖肽類、多粘菌素、米諾霉素預防：給藥個性化、TDM、老年人與兒童少用及早發(fā)現(xiàn)（電測聽）第八對腦神經損害48視神經損害表現(xiàn)：視神經炎、視神經萎縮、視網(wǎng)膜出血藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥四環(huán)素。多見于長期和較大劑量應用。視神經損害49神經肌肉接頭阻滯表現(xiàn)：眼瞼下垂。四肢無力呼吸肌麻痹。藥物：氨基糖甙類、多粘菌素、四環(huán)素類、林可霉素類。機制：與鈣離子競爭結合部位，乙酰膽堿釋放受阻。常見于大劑量快速滴注，胸腹腔內局部應用時神經肌肉接頭阻滯50周圍神經炎表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面積頭部麻木四肢肌力減退藥物：氨基糖甙類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類。機制：鈣離子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激。

周圍神經炎51肝臟

肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害。表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大肝功能異常（有或無癥狀）藥物：四環(huán)素、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥抗結核藥（利福平、異煙肼）、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）、其他。

肝臟52血液系統(tǒng)

白細胞、血小板減少：氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶、?-內酰胺類、氨基糖甙類、四環(huán)素類、兩性霉素B。貧血：氯霉素、兩性霉素B、青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥、呋喃類。凝血機制異常：拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢哌酮、羧芐西林、替卡西林（NTT側鏈抑制腸道產VitK菌群等）血液系統(tǒng)53胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉多數(shù)口服藥物及膽汁濃度高藥物，如：四環(huán)素類大環(huán)內酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮。機制：化學刺激、腸道菌群失調。胃腸道54局部肌注局部疼痛、硬結：青霉素鉀鹽、林可霉素類。

靜脈炎：紅霉素、乳酸環(huán)丙沙星吸入藥物上呼吸道刺激：氨基糖甙類、兩性霉素B局部55其他毒性反應骨骼、牙齒損害：四環(huán)素、氯喹諾酮類灰嬰綜合征：氯霉素心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氯喹諾酮類戒酒硫樣反應：頭孢哌酮治療矛盾和郝氏反應其他毒性反應56過敏性休克表現(xiàn)：呼吸道梗塞癥狀、微循環(huán)癥狀、中樞神經系癥狀、皮膚過敏反應多數(shù)在30min內發(fā)生藥物：青霉素最常見，氨基糖甙類機制：1型變態(tài)反應防治：用藥前詳細詢問病史，青霉素皮試，首劑青霉素后觀察30min，就地搶救，腎上腺素首選過敏性休克57變態(tài)反應最常見者為皮疹尚有過敏性休克、血清病型反應、藥物熱、血管神經性水腫、嗜酸性粒細胞增多癥、溶血性貧血、再障、接觸性皮炎變態(tài)反應58皮疹：表現(xiàn)：各種皮疹均可出現(xiàn)。以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見，也可出現(xiàn)剝脫性皮炎等嚴重表現(xiàn)一般持續(xù)5—10天，停藥后1—3天內迅速退清藥物：各類抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見皮疹：59藥物熱：各類抗菌藥物均可引起表現(xiàn)：感染癥狀緩解后發(fā)熱，可伴皮疹、嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少，臨床醫(yī)生常?！氨骄然稹睗摲诙酁?~12天藥物熱：60血清病樣反應：多見于應用青霉素者表現(xiàn)：發(fā)熱、關節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、嗜酸性粒細胞增多機制：Ⅲ型變態(tài)反應血清病樣反應：61其他變態(tài)反應：血管神經性水腫：波及呼吸系統(tǒng)后腦部時可危及生命多數(shù)由青霉素引起嗜酸性粒細胞增多癥：多于其他變態(tài)反應同時出現(xiàn)接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經常接觸光敏感或光毒型：四環(huán)素、氟羅沙星、洛美沙星、司氟沙星、依氟沙星其他變態(tài)反應：62關于變態(tài)反應的幾個重要問題：青霉素皮試液應為：青霉素G或青霉噻唑-多賴氨酸青霉素皮試僅預測Ⅰ型變態(tài)反應頭孢菌素皮試意義未獲肯定青霉素與頭孢菌素交叉過敏發(fā)生率＜10%青霉素皮試陽性或非嚴重過敏反應者，在確有指征并嚴密觀察下可以應用頭孢菌素關于變態(tài)反應的幾個重要問題：63二重感染是抗菌藥應用過程中交替引起的感染主要致病菌：革蘭氏陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、敗血癥二重感染64二重感染病原菌常呈多重感染多見于長期應用廣譜抗菌藥和糖皮質激素者，有嚴重原發(fā)病者，大手術后，嬰兒和老年人死亡率高二重感染65口腔感染、白念珠菌腸炎:

病原菌：白念珠菌表現(xiàn)：鵝口瘡、水樣便或粘液便治療：制霉菌素甘油混懸液涂口腔、口服制霉菌素或氟康唑口腔感染、白念珠菌腸炎:66偽膜性腸炎：使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高表現(xiàn)：大量水瀉、含粘液、發(fā)熱、腹痛致病菌為難辨梭菌治療：甲硝唑、萬古或去甲萬古口服7-10d偽膜性腸炎：67肺炎主要致病菌：肺桿、大腸、綠膿、真菌；金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬

尿路感染主要致病菌：綠膿、奇變、大腸、真菌、腸球菌、金葡菌

敗血癥致病菌：葡萄菌屬多見，其次為革蘭陰性桿菌如大腸、綠膿、肺桿、不動桿菌，真菌肺炎68預防不良反應的幾點原則1.嚴格抗菌藥物應用指征，減少用藥種類；用藥種類越多，不良反應發(fā)生率越高：合并用藥1~5種3.8%6~15種28%≥16種84%其藥物相互作用越不可預測；預防不良反應的幾點原則692.熟悉藥物主要不良反應，結合患者生理、病理給藥，對高危人群予特別考慮，如：在老年人、腎功能不全患者應減量或避免應用腎功能損害藥物；孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應用喹諾酮類、四環(huán)素類藥物；有癲癇病史者禁用亞胺培南；單核細胞增多癥患者避免用氨芐西林；2.熟悉藥物主要不良反應，結合患者生理、703.充分考慮藥物相互作用的影響盡量避免加重不良反應的聯(lián)合用藥、如：兩性霉素與萬古霉素調整劑量氨基糖苷類與第一代頭孢菌素TDM通過聯(lián)合用藥減輕不良反應，如：應用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢孟多時補充Vitk應用磺胺藥物時應用碳酸氫鈉化原液3.充分考慮藥物相互作用的影