充血性心力衰竭課件1課件

治療充血性心力衰竭的藥物

1.

治療充血性心力衰竭的藥物1.充血性心力衰竭概述概念病因臨床表現(xiàn)

心臟收縮和舒張功能障礙,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足,靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血?jiǎng)用}系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困難靜脈肝淤血上腹飽脹、黃疸、

系統(tǒng)心原性肝硬化淤血消化道淤血食欲差、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退2.充血性心力衰竭概述概念心臟收縮和充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴(kuò)張3.充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴(kuò)張3.無(wú)凹性水腫凹陷性水腫4.無(wú)凹性水腫凹陷性水腫4.嚴(yán)重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水5.嚴(yán)重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水5.CHF的病理生理學(xué)機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)

CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化功能變化收縮性下降，心率加快舒張受限和不協(xié)調(diào)，順應(yīng)性降低結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，組織纖維化心肌肥厚與重構(gòu)（心臟構(gòu)形重建）6.CHF的病理生理學(xué)機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)

CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)CHF時(shí)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化交感系統(tǒng)的激活RAAS系統(tǒng)的激活收縮血管物質(zhì)增高：如內(nèi)皮素；舒張血管物質(zhì)減少：如NOCHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1受體密度降低，β2受體上調(diào)Gs蛋白減少，β1受體與之脫偶聯(lián)或減敏GRKs活性增加，使受體磷酸化，促進(jìn)受體與Gs蛋白的脫偶聯(lián)，使受體減敏神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心臟重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進(jìn)一步激活前者。7.CHF時(shí)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素（RAA④，CA）血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷②血管肥厚、重構(gòu)⑥水鈉貯留⑤血容量靜脈淤血回心血量前負(fù)荷③心肌β1受體⑦心縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)⑥

充血性心力衰竭的病理生理機(jī)制及藥物作用的環(huán)節(jié)①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAS藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理變化的藥；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥8.心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素血藥物治療CHF的機(jī)制加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量改善動(dòng)脈系統(tǒng)缺血，減輕靜脈系統(tǒng)瘀血正性肌力藥降低心臟前后負(fù)荷，減輕心臟負(fù)擔(dān)利尿藥，擴(kuò)血管藥，-受體阻斷藥阻抑心肌肥厚重構(gòu)、抑制病理改變抗RAAS藥，改善心血管病理變化的藥，9.藥物治療CHF的機(jī)制加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量9.治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（ACEI）：卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯正性肌力藥強(qiáng)心苷類：地高辛非強(qiáng)心苷類：多巴酚丁胺，米力農(nóng)減輕心臟負(fù)荷藥物利尿藥：呋塞米血管擴(kuò)張藥：硝酸甘油、硝普鈉、哌唑嗪鈣拮抗藥β-受體阻斷藥10.治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）正性肌力藥

強(qiáng)心苷：地高辛擬交感神經(jīng)藥：多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)和米力農(nóng)11.正性肌力藥強(qiáng)心苷：地高辛11.強(qiáng)心苷Cardiacglycosides

長(zhǎng)效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類

地高辛（digoxin）短效類

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

12.強(qiáng)心苷Cardiacglycosides長(zhǎng)效類12.13.13.化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)14.化學(xué)結(jié)構(gòu)強(qiáng)心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不飽和內(nèi)強(qiáng)心苷的體內(nèi)過(guò)程

-OH脂溶性F(Po)半衰期毒毛花苷K5低2～512～19h去乙酰毛花苷3較低20～4033h地高辛2中60～8533～36h洋地黃毒苷1高90～1005～7d

15.強(qiáng)心苷的體內(nèi)過(guò)程【藥理作用】

1、對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用（加強(qiáng)心肌收縮力），特點(diǎn)：

1)加快心肌收縮速度,縮短收縮期:→相對(duì)延長(zhǎng)舒張期,回流量↑;2)降低已擴(kuò)大心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓

→→總耗氧量↓；

3)增加心輸出量:16.【藥理作用】16.

對(duì)正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因?yàn)閺?qiáng)心甙對(duì)正常人有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，強(qiáng)心甙已降低了異常交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。17.對(duì)正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只

抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶，細(xì)胞內(nèi)Na+增多，進(jìn)而通過(guò)Na+/Ca2+交換使心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+增多、心肌收縮力增加正性肌力作用機(jī)制18.抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶，細(xì)胞正19.19.強(qiáng)心苷【正性肌力作用機(jī)制】1.抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶—亞單位構(gòu)象改變:(1)細(xì)胞內(nèi)Na+↑—Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制—Na+內(nèi)流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+內(nèi)流↑—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑；(2)細(xì)胞內(nèi)K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變?。c閾電位距離變小—心肌細(xì)胞自律性↑；細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重失K+—靜息膜電位變小—零相除極速度變慢----傳導(dǎo)變慢↓2.促使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+—“以Ca2+釋Ca2+過(guò)程”（此作用與Na+-K+-ATP酶無(wú)關(guān)）—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑20.強(qiáng)心苷【正性肌力作用機(jī)制】20.負(fù)性頻率治療量的強(qiáng)心苷對(duì)正常心率影響較小，但對(duì)心功能不全伴心率加快者，則明顯減慢心率。

21.負(fù)性頻率21.對(duì)心肌電生理特性的影響直接作用，興奮迷走神經(jīng)對(duì)不同的心肌組織，不同劑量，影響不一樣正常劑量對(duì)竇房結(jié)、心房、房室結(jié)，興奮迷走NA促進(jìn)鉀外流，舒張電位加大，、B促進(jìn)鉀外流，動(dòng)作電位3相縮短，C抑制房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，0相去極化減慢，正常劑量對(duì)蒲肯野纖維，抑制Na+-K+-ATP酶，減少鉀外流，舒張電位減小22.對(duì)心肌電生理特性的影響正常劑量對(duì)竇房結(jié)、心房、房室結(jié)，對(duì)心肌電生理特性和心電圖的影響(1)自律性：①降低竇房結(jié)的自律性②增高普肯耶纖維的自律性（2）傳導(dǎo)性：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)（3）有效不應(yīng)期：可是心房肌及普肯耶纖維的EPR縮短，房室結(jié)EPR延長(zhǎng)，可阻止過(guò)多的室上性沖動(dòng)下傳到心室，減慢心室率。（4）心電圖表現(xiàn)；治療量時(shí)，表現(xiàn)為T波地平甚至倒置，S_T段下移常呈魚鉤狀23.對(duì)心肌電生理特性和心電圖的影響23.強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP24.強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP24.THANKYOUSUCCESS25.2022/10/18THANKYOUSUCCESS25.2022/10中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變小)—浦氏纖維傳導(dǎo)↑—室性心動(dòng)過(guò)速26.中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最

對(duì)腎臟的作用利尿作用增加腎血流量，抑制腎小管鈉-鉀ATP酶，抑制鈉重吸收直接收縮血管作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)：治療量:負(fù)性頻率作用興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓；中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常

中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;

嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑27.對(duì)腎臟的作用利尿作用直接收縮血管作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：27強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好；3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致）療效較差；4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）效差，甚至無(wú)效。28.強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】28.強(qiáng)心苷

二、心律失常：（快速型室上性）

1、心房纖顫：400-650次/分,強(qiáng)心苷:興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓

2、心房撲動(dòng)：320-360次/分,

強(qiáng)心苷:—心房傳導(dǎo)加快—心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓；

3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用)29.強(qiáng)心苷二、心律失常：（快速型室上性）29.【不良反應(yīng)】毒性反應(yīng)胃腸道反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)視覺(jué)異常心臟反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)失鉀快速型心律失常房室傳導(dǎo)阻滯竇性心動(dòng)過(guò)緩30.【不良反應(yīng)】毒性反應(yīng)30.強(qiáng)心苷【毒性反應(yīng)】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%）

1．胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見(jiàn)，較早出現(xiàn)），

--興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀；

--注意鑒別：是否由強(qiáng)心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺(jué)異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。

3．心毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）31.強(qiáng)心苷【毒性反應(yīng)】31.強(qiáng)心苷1)快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機(jī)制：

2)房室傳導(dǎo)阻滯：

3)竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。

心率<60次/分，停藥指征之一。32.強(qiáng)心苷1)快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室強(qiáng)心苷【中毒解救措施】

1．補(bǔ)鉀：快速性心律失常，輕者口服，靜脈點(diǎn)滴，忌用氯化鉀原液靜脈推注;并發(fā)傳導(dǎo)阻滯者，不能用鉀鹽；機(jī)制：細(xì)胞外鉀—與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶;

2．苯妥英鈉：抑制室性早搏及心動(dòng)過(guò)速，而不抑制房室傳導(dǎo)；

機(jī)制：(1)與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)該酶活性;(2)鈉通道阻斷作用；

3．利多卡因：嚴(yán)重室性心動(dòng)過(guò)速，室顫;

4．緩慢性心律失常：(竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯),M-受體阻斷劑--阿托品;

5．地高辛抗體Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.33.強(qiáng)心苷【中毒解救措施】33.強(qiáng)心苷【中毒預(yù)防措施】

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)）

2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3．注意藥物相互作用：

.奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。

.排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀；

.鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

.擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對(duì)強(qiáng)心苷敏感性↑—毒性↑;.肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹(shù)脂--吸附劑--血藥濃度↓。34.強(qiáng)心苷【中毒預(yù)防措施】34.擬交感神經(jīng)藥

多巴胺多巴酚丁胺通過(guò)興奮心臟的β1和β2受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體作用誘發(fā)心律失常和心絞痛的潛在危險(xiǎn)，不適用于CHF的常規(guī)治療35.擬交感神經(jīng)藥多巴胺35.磷酸二酯酶抑制劑

氨力農(nóng)、米力農(nóng)兼具正性肌力和血管擴(kuò)張作用抑制磷酸二酯酶→細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度↑→激活cAMP依賴的蛋白激酶→開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道→使Ca2+內(nèi)流↑急性心功能不全短時(shí)有效，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)多36.磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)、米力農(nóng)36.血管擴(kuò)張藥

硝酸酯類主要擴(kuò)張小靜脈，減輕心臟前負(fù)荷肼屈嗪和鈣拮抗藥主要擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷哌唑嗪和硝普鈉擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，減輕心臟前、后負(fù)荷改善左室舒張期順應(yīng)性注意耐受性問(wèn)題37.血管擴(kuò)張藥硝酸酯類改善左室舒張期順應(yīng)性注意耐受性問(wèn)題37.-受體阻斷藥

【藥理作用】抗交感神經(jīng)，阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用上調(diào)心肌β受體，恢復(fù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力抑制RAAS系統(tǒng)，減輕心臟前、后負(fù)荷抑制心臟，改善心肌缺血狀況阻斷α受體，抗生長(zhǎng)，抗氧自由基等【臨床應(yīng)用】

充血性心力衰竭（Ⅱ～Ⅲ級(jí)）

（尤其擴(kuò)張型心肌病患者）38.-受體阻斷藥【藥理作用】38.ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體

拮抗藥

ACE抑制藥抑制ACE，減少血液循環(huán)中和局部組織中AngⅡ的產(chǎn)生增加緩激肽的水平抑制心臟重構(gòu)治療充血性心力衰竭（基礎(chǔ)藥物）39.ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體

拮抗藥ACE抑制藥39.藥理作用擴(kuò)張血管，降壓作用AngⅡNOPGI2對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響降低心臟前后負(fù)荷，改善心功能擴(kuò)張冠脈、腎動(dòng)脈，增加心腦腎血流量，保護(hù)腎臟抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

NO,PGI2，氧自由基清除增加胰島素敏感性緩激肽介導(dǎo)40.藥理作用擴(kuò)張血管，降壓作用AngⅡNOPGI240.【治療CHF特點(diǎn)】1、減心臟負(fù)荷，抑制代償性心肌肥厚效果好；2、緩解癥狀慢；3、不良反應(yīng)較多。改善心衰患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，降低心肌梗死并發(fā)心衰的死亡率

臨床應(yīng)用原則P22341.【治療CHF特點(diǎn)】改善心衰患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，降低心肌血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥直接阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合不影響緩激肽降解ACEI的替代治療措施42.血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥42.醛固酮拮抗藥

醛固酮在心衰時(shí)的影響參與心臟重構(gòu)過(guò)程引起水、鈉潴留；使Mg2+和K+丟失減少心肌細(xì)胞攝取兒茶酚胺降低壓力感受器的敏感性，減弱副交感神經(jīng)活性它還可以影響Na+通道，增加心肌細(xì)胞的興奮性和收縮性用于各種原因引起的心室收縮不良導(dǎo)致的CHF43.醛固酮拮抗藥醛固酮在心衰時(shí)的影響用于各種原因引起的心室收縮強(qiáng)效利尿藥呋塞米(furosemide,呋喃苯胺酸)中效利尿藥氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)弱效利尿藥螺內(nèi)酯(spironolactone,安體舒通)

氨苯蝶啶(triamterene,三氨蝶呤)利尿藥

44.強(qiáng)效利尿藥利尿藥44.45.45.【藥理作用】排鈉利尿，減少循環(huán)血量和回心血量，減輕心臟前負(fù)荷排鈉，降低血管對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，減輕心臟后負(fù)荷【臨床應(yīng)用】

治療充血性心力衰竭

（常規(guī)輔助性藥物）

尤其是左右心室充盈量偏高，伴有水腫或有明顯充血和淤血的病人。46.【藥理作用】尤其是左右心室充盈量偏高，伴有46.心力衰竭藥物治療的演變50年代以前，心-心模式，主要是洋地黃類強(qiáng)心苷50年代，心-腎模式，強(qiáng)心苷+利尿劑70年代開(kāi)始，心-循環(huán)模式，始用血管擴(kuò)張藥及新型正肌擴(kuò)血管藥80年代以來(lái)，心神經(jīng)體液模式，ACE、β受體阻斷劑47.心力衰竭藥物治療的演變50年代以前，心-心模式，主要是洋地黃思考題強(qiáng)心苷的藥理作用和臨床應(yīng)用。強(qiáng)心苷中毒的表現(xiàn)和防治。β受體阻斷藥抗心衰的機(jī)制。48.思考題強(qiáng)心苷的藥理作用和臨床應(yīng)用。48.THANKYOUSUCCESS49.2022/10/18THANKYOUSUCCESS49.2022/10

治療充血性心力衰竭的藥物

50.

治療充血性心力衰竭的藥物1.充血性心力衰竭概述概念病因臨床表現(xiàn)

心臟收縮和舒張功能障礙,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足,靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血?jiǎng)用}系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困難靜脈肝淤血上腹飽脹、黃疸、

系統(tǒng)心原性肝硬化淤血消化道淤血食欲差、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退51.充血性心力衰竭概述概念心臟收縮和充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴(kuò)張52.充血性心力衰竭導(dǎo)致的頸靜脈擴(kuò)張3.無(wú)凹性水腫凹陷性水腫53.無(wú)凹性水腫凹陷性水腫4.嚴(yán)重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水54.嚴(yán)重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水5.CHF的病理生理學(xué)機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)

CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)的變化功能變化收縮性下降，心率加快舒張受限和不協(xié)調(diào)，順應(yīng)性降低結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)成分增多，組織纖維化心肌肥厚與重構(gòu)（心臟構(gòu)形重建）55.CHF的病理生理學(xué)機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)

CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)CHF時(shí)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化交感系統(tǒng)的激活RAAS系統(tǒng)的激活收縮血管物質(zhì)增高：如內(nèi)皮素；舒張血管物質(zhì)減少：如NOCHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1受體密度降低，β2受體上調(diào)Gs蛋白減少，β1受體與之脫偶聯(lián)或減敏GRKs活性增加，使受體磷酸化，促進(jìn)受體與Gs蛋白的脫偶聯(lián)，使受體減敏神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子的長(zhǎng)期、慢性激活促進(jìn)心臟重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進(jìn)一步激活前者。56.CHF時(shí)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素（RAA④，CA）血管收縮阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷②血管肥厚、重構(gòu)⑥水鈉貯留⑤血容量靜脈淤血回心血量前負(fù)荷③心肌β1受體⑦心縮力順應(yīng)性心肌肥大、重構(gòu)⑥

充血性心力衰竭的病理生理機(jī)制及藥物作用的環(huán)節(jié)①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAS藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理變化的藥；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥57.心功能障礙(收縮功能①舒張功能下降⑧)輸出量神經(jīng)激素血藥物治療CHF的機(jī)制加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量改善動(dòng)脈系統(tǒng)缺血，減輕靜脈系統(tǒng)瘀血正性肌力藥降低心臟前后負(fù)荷，減輕心臟負(fù)擔(dān)利尿藥，擴(kuò)血管藥，-受體阻斷藥阻抑心肌肥厚重構(gòu)、抑制病理改變抗RAAS藥，改善心血管病理變化的藥，58.藥物治療CHF的機(jī)制加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量9.治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（ACEI）：卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：氯沙坦醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯正性肌力藥強(qiáng)心苷類：地高辛非強(qiáng)心苷類：多巴酚丁胺，米力農(nóng)減輕心臟負(fù)荷藥物利尿藥：呋塞米血管擴(kuò)張藥：硝酸甘油、硝普鈉、哌唑嗪鈣拮抗藥β-受體阻斷藥59.治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）正性肌力藥

強(qiáng)心苷：地高辛擬交感神經(jīng)藥：多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)和米力農(nóng)60.正性肌力藥強(qiáng)心苷：地高辛11.強(qiáng)心苷Cardiacglycosides

長(zhǎng)效類洋地黃毒苷（digitoxin）中效類

地高辛（digoxin）短效類

去乙酰毛花苷（deslanoside,西地蘭）毒毛花苷K（strophanthinK）

61.強(qiáng)心苷Cardiacglycosides長(zhǎng)效類12.62.13.化學(xué)結(jié)構(gòu)

強(qiáng)心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)63.化學(xué)結(jié)構(gòu)強(qiáng)心苷=糖＋苷元（配基）甾核、不飽和內(nèi)強(qiáng)心苷的體內(nèi)過(guò)程

-OH脂溶性F(Po)半衰期毒毛花苷K5低2～512～19h去乙酰毛花苷3較低20～4033h地高辛2中60～8533～36h洋地黃毒苷1高90～1005～7d

64.強(qiáng)心苷的體內(nèi)過(guò)程【藥理作用】

1、對(duì)心臟的作用（1）正性肌力作用（加強(qiáng)心肌收縮力），特點(diǎn)：

1)加快心肌收縮速度,縮短收縮期:→相對(duì)延長(zhǎng)舒張期,回流量↑;2)降低已擴(kuò)大心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率)對(duì)CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓

→→總耗氧量↓；

3)增加心輸出量:65.【藥理作用】16.

對(duì)正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因?yàn)閺?qiáng)心甙對(duì)正常人有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，強(qiáng)心甙已降低了異常交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。66.對(duì)正常人和CHF患者都有正性肌力作用，但它只

抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶，細(xì)胞內(nèi)Na+增多，進(jìn)而通過(guò)Na+/Ca2+交換使心肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+增多、心肌收縮力增加正性肌力作用機(jī)制67.抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶，細(xì)胞正68.19.強(qiáng)心苷【正性肌力作用機(jī)制】1.抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶—亞單位構(gòu)象改變:(1)細(xì)胞內(nèi)Na+↑—Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制—Na+內(nèi)流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+內(nèi)流↑—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑；(2)細(xì)胞內(nèi)K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變?。c閾電位距離變小—心肌細(xì)胞自律性↑；細(xì)胞內(nèi)嚴(yán)重失K+—靜息膜電位變小—零相除極速度變慢----傳導(dǎo)變慢↓2.促使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+—“以Ca2+釋Ca2+過(guò)程”（此作用與Na+-K+-ATP酶無(wú)關(guān)）—細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑69.強(qiáng)心苷【正性肌力作用機(jī)制】20.負(fù)性頻率治療量的強(qiáng)心苷對(duì)正常心率影響較小，但對(duì)心功能不全伴心率加快者，則明顯減慢心率。

70.負(fù)性頻率21.對(duì)心肌電生理特性的影響直接作用，興奮迷走神經(jīng)對(duì)不同的心肌組織，不同劑量，影響不一樣正常劑量對(duì)竇房結(jié)、心房、房室結(jié)，興奮迷走NA促進(jìn)鉀外流，舒張電位加大，、B促進(jìn)鉀外流，動(dòng)作電位3相縮短，C抑制房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，0相去極化減慢，正常劑量對(duì)蒲肯野纖維，抑制Na+-K+-ATP酶，減少鉀外流，舒張電位減小71.對(duì)心肌電生理特性的影響正常劑量對(duì)竇房結(jié)、心房、房室結(jié)，對(duì)心肌電生理特性和心電圖的影響(1)自律性：①降低竇房結(jié)的自律性②增高普肯耶纖維的自律性（2）傳導(dǎo)性：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)（3）有效不應(yīng)期：可是心房肌及普肯耶纖維的EPR縮短，房室結(jié)EPR延長(zhǎng)，可阻止過(guò)多的室上性沖動(dòng)下傳到心室，減慢心室率。（4）心電圖表現(xiàn)；治療量時(shí)，表現(xiàn)為T波地平甚至倒置，S_T段下移常呈魚鉤狀72.對(duì)心肌電生理特性和心電圖的影響23.強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP73.強(qiáng)心苷對(duì)心電圖的影響PRTPQSPQRSTP24.THANKYOUSUCCESS74.2022/10/18THANKYOUSUCCESS25.2022/10中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最大舒張電位↓(負(fù)值變小)—浦氏纖維傳導(dǎo)↑—室性心動(dòng)過(guò)速75.中毒量：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶—細(xì)胞內(nèi)K+↓—最

對(duì)腎臟的作用利尿作用增加腎血流量，抑制腎小管鈉-鉀ATP酶，抑制鈉重吸收直接收縮血管作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)：治療量:負(fù)性頻率作用興奮迷走神經(jīng)中樞及外周—心率↓；中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周↑—各種心律失常

中毒量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—嘔吐;

嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)↑76.對(duì)腎臟的作用利尿作用直接收縮血管作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：27強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纖顫,療效最好；2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全)療效良好；3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致）療效較差；4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）效差，甚至無(wú)效。77.強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】28.強(qiáng)心苷

二、心律失常：（快速型室上性）

1、心房纖顫：400-650次/分,強(qiáng)心苷:興奮迷走神經(jīng)—負(fù)性頻率作用—房室傳導(dǎo)↓—房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓

2、心房撲動(dòng)：320-360次/分,

強(qiáng)心苷:—心房傳導(dǎo)加快—心房有效不應(yīng)期(ERP)↓—使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)—隱匿性傳導(dǎo)↑—心室率↓；

3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用)78.強(qiáng)心苷二、心律失常：（快速型室上性）29.【不良反應(yīng)】毒性反應(yīng)胃腸道反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)視覺(jué)異常心臟反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)失鉀快速型心律失常房室傳導(dǎo)阻滯竇性心動(dòng)過(guò)緩79.【不良反應(yīng)】毒性反應(yīng)30.強(qiáng)心苷【毒性反應(yīng)】（治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%）

1．胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見(jiàn)，較早出現(xiàn)），

--興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀；

--注意鑒別：是否由強(qiáng)心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺(jué)異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。

3．心毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)）80.強(qiáng)心苷【毒性反應(yīng)】31.強(qiáng)心苷1)快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫。停藥指征之一。發(fā)生機(jī)制：

2)房室傳導(dǎo)阻滯：

3)竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。

心率<60次/分，停藥指征之一。81.強(qiáng)心苷1)快速性心律失常：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室強(qiáng)心苷【中毒解救措施】

1．補(bǔ)鉀：快速性心律失常，輕者口服，靜脈點(diǎn)滴，忌用氯化鉀原液靜脈推注;并發(fā)傳導(dǎo)阻滯者，不能用鉀鹽；機(jī)制：細(xì)胞外鉀—與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶;

2．苯妥英鈉：抑制室性早搏及心動(dòng)過(guò)速，而不抑制房室傳導(dǎo)；

機(jī)制：(1)與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶,恢復(fù)該酶活性;(2)鈉通道阻斷作用；

3．利多卡因：嚴(yán)重室性心動(dòng)過(guò)速，室顫;

4．緩慢性心律失常：(竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯),M-受體阻斷劑--阿托品;

5．地高辛抗體Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.82.強(qiáng)心苷【中毒解救措施】33.強(qiáng)心苷【中毒預(yù)防措施】

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)）

2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3．注意藥物相互作用：

.奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛—合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。

.排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀；

.鈣拮抗劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

.擬腎上腺素藥：提高心肌自律性—對(duì)強(qiáng)心苷敏感性↑—毒性↑;.肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹(shù)脂--吸附劑--血藥濃度↓。83.強(qiáng)心苷【中毒預(yù)防措施】34.擬交感神經(jīng)藥

多巴胺多巴酚丁胺通過(guò)興奮心臟的β1和β2受體以及血管平滑肌上的β2和DA受體作用誘發(fā)心律失常和心絞痛的潛在危險(xiǎn)，不適用于CHF的常規(guī)治療84.擬交感神經(jīng)藥多巴胺35.磷酸二酯酶抑制劑

氨力農(nóng)、米力農(nóng)兼具正性肌力和血管擴(kuò)張作用抑制磷酸二酯酶→細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度↑→激活cAMP依賴的蛋白激酶→開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道→使Ca2+內(nèi)流↑急性心功能不全短時(shí)有效，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)多85.磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)、米力農(nóng)36.血管擴(kuò)張藥

硝酸酯類主要擴(kuò)張小靜脈，減輕心臟前負(fù)荷肼屈嗪和鈣拮抗藥主要擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷哌唑嗪和硝普鈉擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，減輕心臟前、后負(fù)荷改善左室舒張期順應(yīng)性注意耐受性問(wèn)題86.血管擴(kuò)張藥硝酸酯類改善左室舒張期順