成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治

關(guān)于成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治第1頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三提綱概述診斷要點(diǎn)疾病分期治療原則療效判斷第2頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三概述獲得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3，老年人高發(fā)以皮膚黏膜出血為主患者可有明顯乏力癥狀第3頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三AverageannualITPincidenceby

agegroupandgender(n

=

1145)第4頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三LifeQualityinChronicITPPatientsHealthyGeneralPopulationCancerHypertensionArthritisITPITPDiabetesLimoCHFMcMillanetal.AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh/20992第5頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三臨床表現(xiàn)出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)部分重度血小板減少患者無(wú)出血癥狀或僅輕度出血老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者注意：乏力與血栓形成第6頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三Estimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroup第7頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三ITP出血評(píng)分量表因素

分值年齡瘀點(diǎn)/瘀斑器官出血≥65歲頭面部其它部位鼻衄/牙齦出血/口腔血皰內(nèi)臟出血（肺、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)）中樞系統(tǒng)偶發(fā)、可自止多發(fā)、持續(xù)不止不伴貧血伴有貧血危及生命

1√

√

2

√

√

3

√√

4

√

5

√√王琳侯明.原發(fā)免疫性血小板減少癥出血評(píng)分系統(tǒng)臨床應(yīng)用分析。中華血液學(xué)雜志。2012第8頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三發(fā)病機(jī)制對(duì)自身抗原免疫耐受缺失血小板生成減少血小板破壞增多第9頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三OligoclonalexpansionsofGP-specificCD4+TcellsFogartyPF,etal.ClinAdvHematolOncol2003;1:365-71T-cellactivationinITPSempleetal.Blood1991;78:2619-25Sempleetal.Blood1996;87:4245-54LostofT-celltolerancetoselfantigeninITPPeng，etal.Blood2003；101：2721-26Zhang，etal.JThrombosisHaemostasis2007；6:158–65DisturbedapoptosisofTcellsOlsson,etal.ThrombHaemost2005;93:139-44LossofT-celltolerance第10頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三發(fā)病機(jī)制對(duì)自身抗原免疫耐受缺失血小板生成減少血小板破壞增多第11頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三PlateletproductionissuboptimalinITPpatientsAutologous111In-plateletstudiesshowplateletproduction≤normalin2/3patientsTPOlevelsnormalin75%ofITPpatients(relativeTPOdeficiency)

AutoantibodiesinhibitbothMkgrowthandMkapoptosisTrail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitrodysmegakaryocytopoiesisandimpairedplateletproduction第12頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三ThrombopoietinlevelsinITPpatients

Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4第13頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三

DecreasedplateletproductionTrail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitrodysmegakaryocytopoiesisplasmaantibodyRemovalofantibodyThenumberofmegakaryocytesMegakaryocyteapoptosisAntibodiesinhibittheGenerationofmegakaryocytesYang,etal.Blood2010;116:4307-16第14頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三發(fā)病機(jī)制對(duì)自身抗原免疫耐受缺失血小板生成減少血小板破壞增多第15頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三IncreasedplateletdestructionAutoantibody-mediatedplateletclearance

Zucker-Franklin,etal.NEnglJMed1977;297:517-23CTL-mediatedplateletlysisOlsson,etal.NatMed2003;9:1123-27GPIbαdesialyationleadingtoplateletapoptosis

Heyu

Ni,etal.JCI.2013onpublished

GPIbαdesialyationKupffercellPLTPLT第16頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三IncreasedplateletdestructionChow,etal.Blood2010;115:1247-53GPIIIaknockoutmiceImmunizedwithplateletsCD19(+)SplenocytesCD8(+)SplenocytesSCIDmiceThrombo-cytopeniaThrombo-cytopeniaMousemodelofITP第17頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三提綱概述診斷要點(diǎn)疾病分期治療原則療效判斷第18頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三診斷要點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)減少，形態(tài)無(wú)異常脾臟不大骨髓檢查：巨核細(xì)胞增多/正常，成熟障礙排除繼發(fā)性血小板減少藥物相關(guān)性血小板減少病毒（HIV、HCV）相關(guān)性血小板減少繼發(fā)于SLE、MPD的血小板減少第19頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三診斷要點(diǎn)特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板抗體檢測(cè)（MAIPA法和流式微球法）檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性較高鑒別免疫性與非免疫性血小板減少血小板生成素（TPO）不作為常規(guī)檢測(cè)有助于鑒別ITP與不典型AA或低增生性MDS第20頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三提綱概述診斷要點(diǎn)疾病分期治療原則療效判斷第21頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三疾病分期新診斷ITP：確診后3個(gè)月以內(nèi)持續(xù)性ITP：確診后3～12個(gè)月血小板持續(xù)減少慢性ITP：血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月重癥ITP：血小板＜10×109/L，出血癥狀難治性ITP：①脾切除無(wú)效或復(fù)發(fā)②需治療以降低出血危險(xiǎn)③除外其他原因第22頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三0月3月12月新診斷ITP持續(xù)性ITP慢性ITP2012年指南1996年指南0月6月12月慢性ITP急性ITP第23頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三提綱概述診斷要點(diǎn)疾病分期治療原則療效判斷第24頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三治療原則治療原則緊急治療新診斷ITP的一線治療成人ITP的二線治療第25頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三治療原則隨訪觀察：血小板≥30×109/L，無(wú)出血表現(xiàn)，不從事增加出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素：年齡和患病時(shí)間血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血壓外科手術(shù)或外傷感染必須服用抗凝藥物第26頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三緊急治療重癥ITP（血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L），活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)方案：血小板輸注IVIg[1.0g/(kg?d)×2～3天]和/或甲基強(qiáng)的松龍(1.0g/d×3天)其他方案重組人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）第27頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三新診斷ITP的一線治療短程腎上腺糖皮質(zhì)激素：①潑尼松劑量從1.0mg/(kg?d)，穩(wěn)定后劑量快速減少至最小維持量（＜15mg/d），不能維持考慮二線治療②HD-DXM，40mg/d×4d，無(wú)效者半月后可重復(fù)靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療第28頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三Antibodyspeciesonresponsetosteroid*R=Response;**NR=Noresponse

ITPpatientswithanti-GPIbantibodiesarelessresponsivetosteroidtherapyZeng,etal.AmericanJournalofHematology2011

GPIbα(+)

GPIbα(-)Total

GPIIbIIIa(-)GPIIbIIIa(+)

GPIIbIIIa(-)GPIIbIIIa(+)R*9(26.5%)16(29.6%)

36(80%)31(72.1%)92NR**2538

91284Total3454

454376第29頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三

GPIIb/IIIa(-)

GPIIb/IIIa(+)Total

GPIb/IX(-)GPIb/IX(+)

GPIb/IX(-)GPIb/IX(+)R3610

301389NR716

101649Total4326

4029138Overallresponserate：64.5%GPIb/IX(+)responserate：41.8%GPIb/IX(-)responserate：79.5%(-)(-)responserate：83.7%OurunpublisheddataAntibodyspeciesonresponsetoIVIg第30頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三成人ITP的二線治療脾切除*：正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，病程遷延6個(gè)月以上強(qiáng)的松有效，維持量＞30mg/d糖皮質(zhì)激素禁忌藥物治療利妥昔單抗#，TPO和TPO受體激動(dòng)劑￡，硫唑嘌呤，環(huán)孢素A，達(dá)那唑，長(zhǎng)春堿類*GodeauB,etal.Blood.2008;112:999-1004.#GudbrandsdottirS,etal.Blood.2013,121:1976-81.￡

SalehMN,etal.Blood.2013,121:537-45.第31頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三Zaja,etal.Haematologica2008;93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3Decreasethedestructionofplatelet——Rituximab(Standarddose)第32頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三Long-termfollow-upanalysisafterrituximabsalvagetherapyZaja,F.,etal.(2012)."AmJHematol87(9):886-889.第33頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三LongtermresponsetorituximabPatel,V.L.,etal.(2012).Blood119(25):5989-5995.LiborCervinek,etal.IntJHematol.201287(9):886-889.Estimatedevent-freesurvivalcurveswithstandarddoseorlowdose第34頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三PlateletResponseandRomiplostimDoseRemainedStableOverTimeNote:datapointswithn<5notplottedD.Kuteretal.ASH2010.第35頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三299adultITPpatientswereinvolved,87%ofpatientsachievedaPC≥50×109/L;MedianPCincreasedtoPC≥50×109/Lbyweek2andremainedconsistentlythrough164weeks;Theincidenceofanybleedingsymptomsdeclinedfrom56%atbaselineto16%and20%atweek52andweek104respectively.Salehetal.ASH2010，Abstract#67Eltrombopag第36頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三不同措施治療ITP的起效時(shí)間治療措施 起效時(shí)間*（天）達(dá)峰時(shí)間（天）硫唑嘌呤30-9030-180達(dá)那唑14-9028-180地塞米松2-144-28艾曲波帕7-2814-90大劑量靜丙1-32-7潑尼松4-147-28利妥昔單抗7-5614-180羅米司汀5-1414-60脾切除1-567-56長(zhǎng)春新堿7-147-42長(zhǎng)春花堿酰胺7-147-42BusselJB,ProvanD,KovalevaL,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648.KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,SenecalFM,etal.Lancet.2008;371(9610):395-403.WangSJ,YangRC,ZouP,etal.IntJHematol.2012;96(2):222-2228.ArnoldDM,DentaliF,CrowtherMA,MeyerRM,CookRJ,SigouinC,etalAnnInternMed.2007;146:25-33第37頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三聯(lián)合治療地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗地塞米松聯(lián)合血小板生成素第38頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三DexamethasoneplusrituximabZaja,etal.Blood2010;115:2755-62Dexamethasoneplusrituximabyieldshighersustainedresponseratesthandexamethasonemonotherapyinadultswithprimaryimmunethrombocytopenia

第39頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三rhTPOplusRituximabRituximabrhTPODecreaseplateletdestructionIncreaseplateletproductionHighresponseratewithalongTTRandSRHighresponseratewithashortTTR,andrelapsesoonafterwithdrawal第40頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三Open-label,non-randomized,non-placebo-controlled;rhTPO：300U/Kg/d，d1-14;

Rituximab：375mg/m2,qw*4(d1,8,15,22);

RituximabcombinedrhTPOincorticosteroidnon-responsiveITPrhTPOplusRituximab

*Unpublisheddata**Arnold,etal.AnnofInternMed2007;146:25-33#Wang,etal.ChinJThrombHaemost2010;15:149-53第41頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，17點(diǎn)21分，星期三EfficacyComparisonRituximab+TPO(n=21)*Rituximab（n=313）**rhTPO(n=73)#Rituximab+Dex（n=49）&OR76.19%(16/21)62.5％(19/313)60.27%(44/73)63.0%(31/49)CR57.14%(12/21)46.3%(13/191)--53.0%(26/49)R19.05%(4/21)24.0%(