先天性心臟病相關(guān)性肺高壓專家共識解讀(78張)課件

1、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓診治中國專家共識解讀先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓診治中國專家共識解讀概述先天性心臟病( congenital heart disease，CHD) 是我國引起肺動脈高壓( pulmonary arterial hypertension，PAH) 最常見的原因之一，諸多患者因 PAH 而失去手術(shù)機(jī)會。然而，CHD相關(guān)性 PAH ( PAH associated with CHD，PAH-CHD) 如何診治，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為使患者獲得最佳治療方案，特撰寫此共識，以期為 PAH-CHD 規(guī)范化診治提供借鑒。概述先天性心臟病( congenital heart disP

2、AH-CHD 的定義PAH-CHD 是指由體-肺分流型 CHD 所引起的肺動脈壓 ( pulmonary artery pressure，PAP) 升高，系毛細(xì)血管前型肺高壓( pulmonary hypertension，PH) 的一種，診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他類型 PAH 相同。PAH-CHD 的定義PAH-CHD 是指由體-肺分流型 CPAH-CHD 的發(fā)生率PAH-CHD患病率約( 1.612.5)/106，成人CHD患者有5%10%將出現(xiàn)PAH1-3。上世紀(jì)50年代歐洲艾森曼格綜合征( Eisenmenger s syndrome，ES) 發(fā)生率為8%，現(xiàn)降至4%3。我國目前尚無相關(guān)流行病學(xué)資

3、料。 1 Galie N，Manes A， Palazzini M， et al Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and isenmenger s syndromeDrugs，2008，68: 1049-1066 2 Duffels MG，Engelfriet PM， Berger M， et alPulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an

4、epidemiologic perspective from a Dutch registryInt J Cardiol，2007，120: 198-204 3 Diller GP，Gatzoulis MA Pulmonary vascular disease in adults Circulation，2007，115: 1039-with congenital heart disease1050PAH-CHD 的發(fā)生率PAH-CHD患病率約( 1.61先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓臨床分類分類臨床表現(xiàn)ES體-肺分流型 CHD 因肺血管阻力升高導(dǎo)致肺體分流或雙向分流，從而出現(xiàn)發(fā)紺、紅細(xì)胞增多和

5、多器官受累等癥狀PAH 合并肺血管阻力增高，但仍存在體 肺分流，靜息狀態(tài)下無體-肺分流發(fā)紺PAH 合并小型缺損 CHD存在小型缺損，但 PAH 嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)與特發(fā)性 PAH4相似術(shù)后 PAH先天性心血管畸形已手術(shù)矯正，無顯著殘余分流，但術(shù)后即刻、數(shù)月或數(shù)年再次出現(xiàn) PAH 注: ES，艾森曼格綜合征; PAH，肺動脈高壓; CHD，先天性心臟病; 小型缺損，超聲測量成人室間隔缺損直徑 1 cm，房間隔缺損直徑 2 cm，兒童和嬰幼兒尚無明確標(biāo)準(zhǔn)4 蘭貝蒂，張玉順 肺動脈高壓合并小缺損先天性心臟病的認(rèn)識與研究進(jìn)展 心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31: 751-753先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓臨床

6、分類分類臨床表現(xiàn)ES體-肺分先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓分級項目正常輕度中度重度肺動脈收縮壓( mmHg) 15 3031 454670 70肺動脈平均壓( mmHg) 10 2021404155 55肺血管阻力( dyns / cm5 )250251560561800800肺 / 體循環(huán)壓力比值0. 30.310.450.460.750.75肺 / 體循環(huán)阻力比值0. 30.310.450.460.750.75注: 1 mmHg = 0. 133 kPa先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓分級肺動脈收縮壓( mmHg) PAH-CHD 的分期根據(jù)體-肺分流程度，將 PAH-CHD 分為動力型和阻力型

7、二期(1) 動力型 PAH 期: 患者存在 PAH，但肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損之后 PAP 可降至正常。(2) 阻力型 PAH 期: 肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后，患者 PAP不能降至正常，或反而升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性 PAH。如何將動力型和阻力型 PAH 完全分開，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù) 2010 年歐洲心臟病學(xué)會( ESC) 成人 CHD 管理指南6，仍以肺 / 體循環(huán)血流量比值 ( Qp / Qs) 1. 5 作為區(qū)分動力型和阻力型 PAH 標(biāo)準(zhǔn)，即 PAP 顯著升高同時 Qp / Qs 1. 5 提示患者已進(jìn)入阻力型 PAH 期。PAH-CHD 的分期根據(jù)體-肺分流程度，將

8、 PAH-CHDPAH-CHD 的預(yù)后PAH-CHD 預(yù)后通常針對 ES 而言，其 3 年生存率約77% ，平均壽命(32.516) 歲，30 歲、40 歲和 50 歲的存活率分別為75%、70% 和 50%7。常見并發(fā)癥有栓塞、出血、肺動脈血栓形成、紅細(xì)胞增多癥、感染、心律失常、猝死、肝腎功能異常和骨骼疾病等。主要死亡原因為猝死 (29.5%) 、心力衰竭(22.9%) 和咯血(11.4%)87 Diller GP，Dimopoulos K，Kafka H，et al Model of chronic adaptation: right ventricular function in Eis

9、enmenger syndromeEur Heart J，2007，9: 54-608 Daliento L，Somerville J， Presbitero P， et alEisenmenger syndrome Factors relating to deterioration and death Eur Heart J，1998，19: 1845-1855PAH-CHD 的預(yù)后PAH-CHD 預(yù)后通常針對 ES 而PAH-CHD 的臨床表現(xiàn)PAH-CHD 的癥狀PAH-CHD 患者的癥狀無特異性，早期可無顯著癥狀。主要癥狀為呼吸困難、活動耐力下降以及心律失常引起的心悸。晚期可出現(xiàn)咯血、

10、右心衰竭相關(guān)癥狀和猝死。PAH-CHD 的體征PAH 早期原有 CHD 體征并不消失，但肺動脈瓣區(qū)第二心音( P2 ) 增強(qiáng)。隨著 PAH 進(jìn)展，P2 逐漸增強(qiáng)乃至亢進(jìn)，原有 CHD 雜音逐漸消失，代之以三尖瓣和肺動脈瓣關(guān)閉不全雜音。ES 典型體征為中心性發(fā)紺，動脈導(dǎo)管未閉 ( patent ductus arteriosus，PDA) 可出現(xiàn)典型的差異性發(fā)紺。PAH-CHD 的臨床表現(xiàn)PAH-CHD 的癥狀PAH-CHPAH-CHD 的輔助檢查心電圖胸部 X 線超聲心動圖計算機(jī)斷層掃描( CT)心臟磁共振成像( MI)心血管造影右心導(dǎo)管檢查術(shù)急性肺血管反應(yīng)試驗封堵試驗PAH-CHD 的輔助檢

11、查心電圖PAH-CHD 的輔助檢查-心電圖因缺損類型和肺動脈壓高低而表現(xiàn)不同。早期心電圖可正常，阻力型 PAH 期典型表現(xiàn)為右心室肥厚與勞損，可伴右心房增大。室間隔缺損( ventricular septal defect，VSD) 和PDA 患者在動力型 PAH 期可表現(xiàn)為左心室肥厚或左、右心室肥厚。PAH-CHD 的輔助檢查-心電圖因缺損類型和肺動脈壓高低PAH-CHD 的輔助檢查-胸部 X 線肺動脈段凸出，肺血管影加深，透視下可見肺門“舞蹈”征，晚期中心肺動脈粗大而周圍肺血管影纖細(xì)，同時右心房和右心室增大。對于 VSD 和 PDA 患者，動力型 PAH 期可見左心室增大或者左、右心室均增

12、大。PAH-CHD 的輔助檢查-胸部 X 線肺動脈段凸出，肺血PAH-CHD的輔助檢查-超聲心動圖超聲心動圖的作用( 1) 發(fā)現(xiàn)心臟缺損: 隨著 PAH的進(jìn)展，CHD 典型體征逐漸消失，超聲心動圖有助于發(fā)現(xiàn)缺損; ( 2) 測量心臟各腔室和大動脈直徑，判斷 PAH 嚴(yán)重程度; ( 3) 測量三尖瓣和肺動脈瓣反流速度，估測肺動脈壓力; ( 4) 測量缺損分流大小和方向，評估 PAH 嚴(yán)重程度; ( 5) M 超和多普勒超聲尚可測量三尖瓣環(huán)收縮期位移和右心室心肌運9; ( 6) 三維超聲可測量右動指數(shù)( Tei 指數(shù)) ，評估患者預(yù)后10心室射血分?jǐn)?shù)，評估右心室功能超聲心動圖的局限性 ( 1) 無

13、法準(zhǔn)確測量肺血管壓力和阻力; ( 2) 可由于分流消失而漏診，尤其是 PDA11。 9 Forfia P，F(xiàn)isher M，Mathai displacement predicts survival in pulmonary hypertension Am J espir Crit Care Med，2006，174: 1034-104110 Inaba T，Yao A，Nakao T，et assessment of ventricles in pulmonary hypertension on 3-dimensional echocardiography Circ J，2012，77: 1

14、98-20611 Krichenko A，Benson LN， Burrows P， et alclassification of the isolated，ersistently patent ductus arteriosus and implications for percutaneous catheter occlusion Am J Cardiol，1989，63: 877-880PAH-CHD的輔助檢查-超聲心動圖超聲心動圖的作用超聲心PAH-CHD的輔助檢查-計算機(jī)斷層掃描( CT)有助于發(fā)現(xiàn)各種心臟畸形，判斷血管畸形具有獨特的優(yōu)勢，但無法檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。PAH-CHD的輔

15、助檢查-計算機(jī)斷層掃描( CT)有助于發(fā)PAH-CHD的輔助檢查-心臟磁共振成像( MI)可多角度成像，也可評價右心室質(zhì)量、體積、功能和血流量，有高度的可重復(fù)性，目前認(rèn)為具有應(yīng)用價值的 MI 標(biāo)志包括室間隔曲度的改變、右心室射血分?jǐn)?shù)、右心室體積和心臟指數(shù)等靜止不動，也不能檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。PAH-CHD的輔助檢查-心臟磁共振成像( MI)可多角PAH-CHD的輔助檢查-心血管造影為復(fù)雜 CHD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可確診心血管畸形及肺動脈發(fā)育情況。PAH-CHD的輔助檢查-心血管造影為復(fù)雜 CHD 診斷的PAH-CHD的輔助檢查-右心導(dǎo)管檢查術(shù)為判斷患者能否手術(shù)治療和預(yù)后的最重要檢查方法。常用端孔

16、導(dǎo)管，但 Swan-Ganz 導(dǎo)管測量肺楔壓 ( pulmonary wedge pressure，PWP) 更有優(yōu)勢。PAH-CHD 患者必須同時測量左、右心系統(tǒng)各腔室壓力和血氧含量以及 PWP。使用左心房壓或左心室舒張末壓替代 PWP 與實際值存在差距。通常采用 Fick 法計算心輸出量，然后計算 Qp / Qs、肺血管阻力 ( pulmonary vascular resistance，PV) 、p / s 等指標(biāo)。PV是國際上衡量手術(shù)指征的重要指標(biāo)之一。此外，Pp / Ps 和PV 指數(shù)PVI = PV 體表面積( Wood 單位m2) 也是主要評估指標(biāo)。PAH-CHD的輔助檢查-右心

17、導(dǎo)管檢查術(shù)為判斷患者能否手術(shù)PAH-CHD的輔助檢查-急性肺血管反應(yīng)試驗通過吸入選擇性肺血管擴(kuò)張劑，評價肺血管反應(yīng)性和病變嚴(yán)重程度，對判斷患者預(yù)后具有重要作用。建議對重度PAH 同時 Qp/Qs 1. 5 的患者實施急性肺血管擴(kuò)張試驗。若PV顯著升高，即使Qp/Qs 1. 5，也可考慮行急性肺血管擴(kuò)張試驗，以判斷患者預(yù)后。PAH-CHD的輔助檢查-急性肺血管反應(yīng)試驗通過吸入選擇性PAH-CHD的輔助檢查-急性肺血管反應(yīng)試驗常用試劑 ( 1 ) 一氧化氮 ( NO) : 對體循環(huán)無顯著影響，2009 年美國心臟病學(xué)會基金 會( ACCF) / 美國心臟協(xié)會( AHA) PAH 專家共識13將 N

18、O作為急性肺血管擴(kuò)張試驗首選試劑，推薦濃度為 10 80 ppm( 通常 20 40 ppm，1 ppm = 106 ) ，吸入時間為 15 min。但國內(nèi)沒有醫(yī)用 NO，而且操作復(fù)雜。( 2 ) 腺苷: 起始劑量50g/( kgmin)，每23 min 劑量增加25g/( kgmin)，直至14患者出現(xiàn)不適或達(dá)到最大劑量200 300g/(kgmin)。終止試驗指征: 肺動脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值。體循環(huán)收縮壓下降 30% 或 85 mmHg。用藥達(dá)到預(yù)期的最大劑量。心率增加 40% 以上或100 次/min，或者60次/min并出現(xiàn)低血壓癥狀。與用藥前相比，右心房壓增加 20% 50% ，或心臟

19、指數(shù)減少10% 。出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅、頭痛、胸悶等。腺苷作為急性肺血管擴(kuò)張劑的缺點是不良反應(yīng)較多，對 PAH-CHD 肺循環(huán)和體循環(huán)壓力均存在顯著影響15。(3) 吸入型伊洛前列素: 體重 40 kg 以下患者25 ng / ( kgmin) ; 體重 40 kg 以上患者 1 g / min，加相等體積生理鹽水稀釋，吸入 10 min。終止試驗指征: 體循環(huán)收縮壓降至90 mmHg 以下; 右心房壓升高 20% 50% ，心臟指數(shù)減少 10% ; 出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅或頭痛。研究顯示，吸入型伊洛前列素不良反應(yīng)較少，能選擇性降低 PAH-CHD 患者 PV 而

20、對體循環(huán)基本無影響，并能改善肺換氣功能14。13 McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al ACCF / AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration wit

21、h the American College of Chest Physicians，American Thoracic Society，Inc ，and the Pulmonary Hypertension AssociationCirculation，2009，119: 2250-229414 Zhang DZ，Zhu XY， Meng J， et al Acute hemodynamic responses to adenosine and iloprost in patients with congenital heart defects and severe pulmonary ar

22、terial hypertension Int J Cardiol，2011，147: 433-43715 張端珍，朱鮮陽，崔春生，等 先天性心臟病重度肺動脈高壓對腺苷的急性反應(yīng) 心臟雜志，2011，23: 241-244PAH-CHD的輔助檢查-急性肺血管反應(yīng)試驗常用試劑 ( PAH-CHD的輔助檢查-急性肺血管反應(yīng)試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)特發(fā)性 PAH 急性肺血管擴(kuò)張試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)為平均肺動脈壓 ( mean pulmonary arterial pressure，mPAP)下降幅度10 mmHg 且絕對值降至 40mmHg 以下，心輸出量(cardiac output，CO) 不變或者增加。PAH-C

23、HD 尚無統(tǒng)一陽性標(biāo)準(zhǔn)。按特發(fā)性 PAH 標(biāo)準(zhǔn)，PAH-CHD 無陽性患存在14，而且，所有 PAH-CHD 均不能從鈣通道阻滯劑治療中獲益者16。故對 PAH-CHD 而言，急性肺血管擴(kuò)張試驗僅用于預(yù)后評估，通常認(rèn)為吸入 NO 后PV下降 33% 以上，則認(rèn)為，PV和術(shù)后出現(xiàn)右心衰竭可能性小。Limsuwan17等p/s下降10% 者手術(shù)預(yù)后好。此外，急性肺血管擴(kuò)張試驗也可用于手術(shù)預(yù)后評估，如試驗后血流動力學(xué)同時達(dá)到以下幾項標(biāo)準(zhǔn)，可考慮手術(shù)矯治18: (1) PVI下降 20%; (2)p/s下降約 20%; (3)試驗后PVI6Wood單位m2; (4)試驗后 p/s 0.3。16 Mon

24、tani D，Savale L，Natali D，et al Long-term calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension Eur Heart J，2010，31: 1898-190717 Limsuwan A，Khosithseth A，Wanichkul S，et aliloprost for pulmonary vasoreactivity testing in children with long-standing pulmonary hypertension related t

25、o congenital heart disease Catheter Cardiovasc Interv，2009，73: 98-10418 Lopes AA，O Leary PW Measurement，interpretation and use of haemodynamic parameters in pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease Cardiol Young，2009，19: 431-435PAH-CHD的輔助檢查-急性肺血管反應(yīng)試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)特發(fā)性PAH-CHD的輔助檢查-封堵試驗封

26、堵試驗是利用封堵器臨時關(guān)閉缺損，觀察血流動力學(xué)變化，從而判斷其預(yù)后的一種方法。此法多用于孤立性 PDA和房間隔缺損( atrial septal defect，ASD) 患者，由于受解剖條件限制，VSD 未見有采用該方法的報道。PAH-CHD的輔助檢查-封堵試驗封堵試驗是利用封堵器臨時PAH-CHD的輔助檢查-封堵試驗1 操作方法 在全心導(dǎo)管的基礎(chǔ)上，采用球囊或封堵器暫時關(guān)閉缺損，同時監(jiān)測患者癥狀、生命體征和血流動力學(xué)變化。待完全阻斷分流后觀察 PAP 等血流動力學(xué)指標(biāo)變化，若 PAP 無顯著下降，或患者出現(xiàn)胸痛、心率和血壓下降等變化，說明肺血管病變嚴(yán)重，預(yù)后差，不宜關(guān)閉缺損; 反之，說明 P

27、AH 仍主要依賴左向右分流，預(yù)后良好，可以徹底關(guān)閉缺損。2 缺點 存在一定危險性，有誘發(fā) PH 危象可能，目前尚未探索出可關(guān)閉缺損的確切指標(biāo)和截點。PAH-CHD的輔助檢查-封堵試驗1 操作方法 在全心導(dǎo)管PAH-CHD 的預(yù)后評估 項目預(yù)后佳預(yù)后差 右心室衰竭臨床證據(jù)無有 癥狀進(jìn)展程度慢快 WHO 心功能分級、6 min 步行試驗 500 m 300 m 超聲心動圖 無心包積液三尖瓣環(huán)收縮期位移 2. 0 cm有心包積液三尖瓣環(huán)收縮期位移 1. 5 cm 血流動力學(xué) 右心房壓力 10 mmHg 心臟指數(shù) 2. 5 L / ( minm2 ) 右心房壓力 10 mmHg心臟指數(shù) 2. 0 L

28、/ ( minm2 ) BNP或Npro-BNP輕度升高顯著升高 注: 1 mmHg = 0. 133 kPa; WHO，世界衛(wèi)生組織PAH-CHD 的預(yù)后評估 項目預(yù)后佳預(yù)后差 右心室衰竭臨床PAH-CHD 的治療根據(jù) PAH 程度決定 PAH-CHD 治療方案: 對于動力型PAH 患者，手術(shù)關(guān)閉缺損是解決 PAH 的根本方法; 阻力型PAH 可采用靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù); 對于直接關(guān)閉缺損危險性大的“邊緣型”PAH患者，可先給予靶向藥物治療或行封堵試驗，觀察血流動力學(xué)變化，然后確定治療方案。PAH-CHD 的治療根據(jù) PAH 程度決定 PAH-CHDPAH-C

29、HD 的治療-主要針對阻力型PAH1.基礎(chǔ)治療：主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，對肺血管病變并無作用。( 1 ) 洋地黃類: 常用制劑有地高辛和西地蘭，可增強(qiáng)心肌收縮力，改善右心功能，并減慢心率。由于患者右心功能差，肝代謝能力降低，建議采用小劑量給藥方式。( 2 ) 利尿劑: 減輕右心負(fù)荷，推薦小劑量使用。對于發(fā)紺患者，若血紅蛋白顯著升高，不建議長期使用利尿劑。( 3 ) 抗凝藥物: 主要針對原位血栓，并防止肺動脈血栓形成。常用藥物為華法林，建議從小劑量開始使用，逐漸加量，將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 ( international normalized ratio，IN) 維持在 1. 5 2.

30、5。咯血患者忌用。( 4) 多巴胺和多巴酚丁胺: 是治療重度右心功能衰竭的首選藥物，血壓偏低首選多巴胺，血壓較高首選多巴酚丁胺。兩種藥物的推薦起始劑量為2 g / ( kgmin) ，逐漸加量至 8 g / ( kgmin) 。根據(jù)患者具體情況可選擇其中一種或聯(lián)合使用。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH1.基礎(chǔ)治療：PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH2.非靶向藥物治療(1) 他汀類: 動物實驗顯示，辛伐他汀能減輕甚至逆轉(zhuǎn)PAH 以及肺血管重構(gòu)19-20。臨床研究顯示，辛伐他汀可改善 PAH 患者心功能，降低肺動脈壓21。但無臨床證據(jù)顯示PAH-CHD 患者可從他汀類藥物治療

31、中獲益。(2) 鈣通道阻滯劑: 研究顯示，PAH-CHD 不能從鈣通道阻滯劑治療中獲16益，不推薦使用。16 Montani D，Savale L，Natali D，et al Long-termresponse to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension Eur Heart J，2010，31: 1898-1907.19 Nishimura T，F(xiàn)aul JL，Berry GJ，et al Simvastatin attenuates smooth muscle neointima

32、l proliferation and pulmonary hypertension in rats Am J espir Crit Care Med，2002，166:1403-140820 Girgis E，Li D，Zhan X，et al Attenuation of chronic hypoxic pulmonary hypertension by simvastatinAm J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285: 938-94521 Kao PN Simvastatin treatment of pulmonary hypertension:

33、an observational case seriesChest，2005，127: 1446-1452PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH2.非靶向藥物PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治療目前有如下四類，總體選擇原則與其他類型 PAH 相似，強(qiáng)調(diào)依據(jù)世界衛(wèi)生組織 ( WHO) 功能分級進(jìn)行選擇。但PAH-CHD 與其他 PAH 存在顯著差別。因此，主要討論P(yáng)AH-CHD 靶向治療特點與循證依據(jù)。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物 前列環(huán)素可抑制血管平滑肌細(xì)胞生長和血

34、小板聚集，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸 ( cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 增加而松弛血管。目前國內(nèi)僅有吸入型伊洛前列素、貝前列素片和曲前列尼爾注射劑三種制劑，國外還有依前列醇。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物 (1) 依前列醇: 長期應(yīng)用依前列醇 治 療 紐 約 心 功 能 分 級 ( new york heart function assessment，NYHA) 級的 PAH 患者，可改善活動能力、血流動力學(xué)及生存率，應(yīng)用依前列醇治療特發(fā)性 PAH 患

35、者，1、2 和 3 年生存率分別為 87. 8% 、76. 3% 和 62. 8%22。霧化吸入依前列醇對治療 PAH 也有效23，但其半衰期短，需持續(xù)吸入，濃度為 10 50 ng / ( kgmin) 。雖然無多中心大規(guī)模臨床對照試驗證據(jù)，但小樣本臨床研究顯示，依前列醇治療 PAH-CHD 同樣效果良好24-26。而且，即使嬰幼兒應(yīng)用也非常安27。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物 (2) 曲前列尼爾( 曲前列環(huán)素) : 是一種長效前列腺-2 類似物，作用時間長達(dá) 3 h。美國批準(zhǔn)其治療NYHA

36、 心功能 級 PAH 患者，歐洲批準(zhǔn)其用于 NYHA心功能 級 PAH 患者。研究顯示，皮下注射曲前列尼爾治療 NYHA 心功能 級的特發(fā)性肺動脈高壓 ( idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH) 、PAH-CHD和結(jié)締組織病相關(guān)性 PAH 患者，臨床表現(xiàn)均顯著改善28-29。與依前列醇一樣，也可安全應(yīng)用于嬰幼兒。目前美國已批準(zhǔn)曲前列尼爾口服制劑用于治療 PAH30。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物 (3) 伊洛前列素:伊洛前列素化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定

37、，霧化吸入后可選擇性作用于肺血管。推薦劑量為 10 20 g / 次，6 9 次 / d。霧化吸入伊洛前列素治療后 PAH 患者 2 年生存率為 91% 31，高于歷史對照人群的預(yù)期生存率 63% 。治療 PAH-CHD 耐受性良好，且能改善患者生活質(zhì)量、右心室功能和運動耐量32-33。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治療-前列環(huán)素類藥物 (4)貝前列素: 貝前列素口服可改善 PAH 患者活動能力與癥狀，但血流動力學(xué)與心功能分級無顯著改善，治療 PAH 存在爭議。既往認(rèn)為其療效隨用藥時間延長而降低，但最近日本有研究顯

38、示，口服大劑量貝前列素治療特發(fā)性和結(jié)締組織病相關(guān)性 PAH 長期效果良好34，但無證據(jù)顯示 PAH-CHD 可從中獲益。PAH-CHD 的治療-主要針對阻力型PAH3靶向藥物治2 內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素-1 ( endothelin-1，ET-1)通過 ET-A 受體和 ET-B 受體起作用。目前，雙重受體拮抗劑有波生坦和馬西替坦兩種，而選擇性 ET-A 受體拮抗劑僅有安立生坦。( 1) 波生坦: 成人第 1 個月 62. 5 mg / 次、每日2 次，若無不良反應(yīng)，則增至 125 mg / 次、每日 2 次，20 40 kg和 10 20 kg 體重患者的劑量分別為正常體重成人的 1 /2

39、和 1 /4。研究顯示，波生坦可改善 ES 患者運動能力和血流動力學(xué)35-36。研究發(fā)現(xiàn)，使用 4 年之久，患者運動耐力和生活質(zhì)量仍呈改善狀態(tài)37。波生坦的主要不良反應(yīng)為影響肝功能，建議使用本藥的患者長期監(jiān)測肝功能。( 2) 安立生坦:對 ET-A 受體拮抗作用較 ET-B 受體強(qiáng) 4000 倍，可以顯著改善 PAH 患者血流動力學(xué)、生活質(zhì)量和生存期38-39，對肝功能無顯著影響 40-41。推薦劑量為 5 10 mg / 次，每日 1 次。( 3) 馬西替坦: 作為雙重受體阻滯劑，在減輕肺纖維化，阻斷內(nèi)皮素受體方面顯著強(qiáng)于波生坦，而且對膽鹽排出泵無阻斷作用。歐美國家已批準(zhǔn)可用于 PAH 治療

40、42，推薦劑量為 10mg / 次，每日 1 次。2 內(nèi)皮素受體拮抗劑3 磷酸二酯酶-5 ( phosphodiesterase-5，PDE-5 ) 抑制劑PDE-5 抑制 劑 通 過 抑 制 環(huán) 鳥 苷 酸 ( cyclic guanosine-monophosphate，cGMP) 分解，增加 NO 含量而起作用。( 1) 西地那非: 多個研究顯示，西地那非治療 PAH-CHD 安全有效43-44。其作用特點是療效隨時間延長而降低，需加大劑量方可維持療效，但隨著劑量加大，不良反應(yīng)也增多45-46，尤其是 17 歲以下患者47。因此，目前歐美國家不推薦采用大劑量方式治療 PAH。歐洲藥監(jiān)局批

41、準(zhǔn)劑量如下: 體重 20 kg患者，20 mg / 次，每日 3 次，口服; 體重20 kg 患者，10 mg / 次，每日 3 次，口服。此外，西地那非也可用于預(yù)防停止吸入 NO 時的 PAP 反彈48。3 磷酸二酯酶-5 ( phosphodiesterase( 2) 伐地那非和他達(dá)拉非: 在PAH 患者中，伐地那非在初期顯示出最大的快速效應(yīng)，但缺乏像西地那非和他達(dá)拉非那樣的肺選擇性，他達(dá)拉非對肺血管的擴(kuò)張反應(yīng)最為持久; 與西地那非相比，伐地那非和他達(dá)拉非并不能提高動脈氧合作用49-50。目前，伐地那非尚未批準(zhǔn)用于 PAH 治療，也無治療 PAH-CHD 證據(jù)。他達(dá)拉非已被美國 FDA 批

42、準(zhǔn)用于 PAH 治療，推薦劑量 40 mg / 次，每日1 次，口服。但國內(nèi)多為 10 20 mg / d。有研究顯示，他達(dá)拉51-52，且治療兒童患者同樣安全非治療 PAH-CHD 效果良好有效53。注意事項: PDE-5抑制劑不良反應(yīng)包括頭痛、臉紅、消化不良和低血壓，與硝酸酯類、抗高血壓藥同時服用可致嚴(yán)重低血壓。( 2) 伐地那非和他達(dá)拉非: 在PAH 患者中，伐地那非在4鳥苷酸環(huán)化酶激動劑能夠直接刺激鳥苷酸環(huán)化酶，增強(qiáng)其對低水平 NO 敏感性。目前唯一試劑為利奧西胍( riociguat) ，對 PAH 和血栓栓塞性 PH 均有效，已獲美國54-55FDA 批準(zhǔn)用于 PAH 治療 。治療

43、開始劑量為 1 mg / 次，每日 3 次，每間隔不短于 2 周的時間增加 0. 5 mg，直至最大耐受劑量 2. 5 mg。目前尚無針對利奧西胍治療 PAH-CHD的臨床試驗。4鳥苷酸環(huán)化酶激動劑 5聯(lián)合治療聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物，理論上可以增強(qiáng)治療效果，但具體如何聯(lián)合以達(dá)到最佳效果，目前尚無明確證據(jù)，其安全性和性價比也有待進(jìn)一步研究。證據(jù)比較充分的是，前列環(huán)素類與 PDE-5 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用安全、有效56-57，而其他聯(lián)合治療是否有效尚有爭議。 5聯(lián)合治療PAH-CHD 的治療 -心臟移植、心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)為治療 ES 終極手段，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)多見，尚無與靶向藥物治

44、療比較資料。鑒于肺移植 5 年存活率僅 50% 的事實58，僅推薦終末期 ES 且各種靶向藥物治療無效的患者進(jìn)行此項治療。PAH-CHD 的治療 -心臟移植、心肺ASD 合并 PAHASD 患者 PAH 發(fā)生率為 16% 18% ，男女比例 1 4，中-重度 PAH 約占 27% ，因 PAH 而導(dǎo)致右向左分流者占 6% 13% ，出現(xiàn) ES 概率僅為心室水平和肺動脈水平分流型 CHD的 1 /659。預(yù)期壽命 40 50 歲，從出現(xiàn)癥狀到死亡時間為1 19 年，平均時間 8 年60-62。在 20 40 歲患者中，有 14%出現(xiàn) PAH 后呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，即使關(guān)閉缺損，也不能阻止63-64。

45、PAH 與缺損類型、位置、大小和年齡等因素PAH 發(fā)展相關(guān)。兒童期因 ASD 而出現(xiàn) PAH 罕見，20 歲以下 PAH 發(fā)生率僅 4% ，20 40 歲發(fā)生率為 18% ，而 40 歲以上發(fā)生率高達(dá) 40. 0% 49. 4% 。以 40 歲為界限，年輕患者的 PAH 較年老者更為嚴(yán)重59。缺損類型和位置對患者是否發(fā)展為 PAH存在顯著影響60，65:原發(fā)孔型 ASD 患者 PAH 發(fā)生率可達(dá)43% 57% ; 繼發(fā)孔型 ASD 患者 PAH 發(fā)生率差異較大，靜脈竇型缺損為 26% ，中央型 ASD 為 9% 。部分患者 PAH 嚴(yán)重程度與 ASD 大小無關(guān)，表現(xiàn)為 PAH 嚴(yán)重而 ASD

46、偏小，目前更傾向?qū)⑵錃w為 IPAH 之中66-68。ASD 合并 PAHASD 患者 PAH 發(fā)生率為 16% VSD 合并 PAHVSD 患者 PAH 發(fā)生率報道不一致。成年 VSD 患者PAH 總體發(fā)生率達(dá) 39% ，出現(xiàn) PAH 但未達(dá)到 ES 標(biāo)準(zhǔn)者為11% ，ES 為 28% 。10 歲以前 ES 發(fā)生率約 10% 。是否引起PAH 取決于缺損大小和肺血管床狀態(tài)，而非缺損位置。成年 VSD 合并 ES 的患者往往在 30 多歲死亡。已行 VSD 修補(bǔ)術(shù)的患者 PAH 總體發(fā)生率約 2% ，成年患者術(shù)后 PAH 發(fā)生率約 13% 。VSD 合并 PAHVSD 患者 PAH 發(fā)生率報道不

47、一致。PDA 合并 PAHPDA 患者 PAH 發(fā)病率顯著高于 VSD 和 ASD，若不實施關(guān)閉術(shù)，除細(xì)小型和啞型 PDA 外，幾乎均可導(dǎo)致 PAP 升高，ES 發(fā)生率可達(dá) 50% 。PDA 合并 PAHPDA 患者 PAH 發(fā)病率顯著高于 V復(fù)雜先天性心臟病(complex congenital heartdisease，CCHD) 相關(guān)性 PAHCCHD 約占 CHD 的 30% 。PAH 一般見于肺血增多型CCHD。由于多合并較大或多水平體-肺分流，PAH 發(fā)病年齡早，往往一出生時就存在嚴(yán)重 PAH。PAH 程度除與分流水平、體-肺分流量、分流持續(xù)時間等因素相關(guān)外，也與病變血流動力學(xué)特點

48、密切相關(guān)81-83。對于 CCHD 患者，無論是否接受外科手術(shù)治療，PAH 存在與否對患者預(yù)后起決定性作用。復(fù)雜先天性心臟病(complex congenital he圍術(shù)期相關(guān)性 PH手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán) ( cardiopulmonary bypass，CPB) 會誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓素 A2 、ET-1 等縮血管的細(xì)胞因子增多 PV增高 誘發(fā) PAH ， 84 。合并 PAH 的 CHD 患者術(shù)后 ET-1 下降至正常水平需要 48 h左右84-85。術(shù)后早期( 30 d) PAP 高于正常，稱為術(shù)后反應(yīng)性肺高壓(reactive pulmonary hypert

49、ension，PH) 86。術(shù)后PH 以及肺高壓危象( pulmonary hypertension crisis，PHC) 是致命性 PH 及CHD 術(shù)后早期常見并發(fā)癥及死亡原因87-88。PH 危象發(fā)生率分別為 2. 0% 和 0. 7% ，但在完全性房室間隔缺損伴 Downs 綜合征患者其發(fā)生率仍偏高。圍術(shù)期相關(guān)性 PH手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán) ( cardiopul術(shù)后遲發(fā)性 PAH術(shù)后遲發(fā)性 PAH請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請請在此輸入您的標(biāo)

50、題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請CONTENTS12請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題CONTENTS12請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。123請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題CONTENTS123請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的1請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。2請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。43請

51、在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。CONTENTS1請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。2請在此輸入您的標(biāo)題CONTENTS135請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。24請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。CONTENTS135請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。135請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。24請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您

52、的標(biāo)題請在此輸入您的文本。6請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。CONTENTS135請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)請在此輸入您的標(biāo)題1請在此輸入您的標(biāo)題1請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。12請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。123請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請

53、在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。1234請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。12345請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此

54、輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。123456請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的副標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在BA請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的標(biāo)題請在此輸入您的標(biāo)題BA請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文BAC請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸入您的文本。請在此輸