雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)

1、藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究培訓(xùn)匯報(bào) 2009.03.2024 本次培訓(xùn)訓(xùn)的主要要內(nèi)容一 化學(xué)學(xué)藥物雜雜質(zhì)研究究與標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)制定方方面（重重點(diǎn)）二 中藥藥質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制定定與分析析方法驗(yàn)驗(yàn)證方面面三藥物物安全性性評(píng)價(jià)與與GLP管理方面面四 國(guó)內(nèi)內(nèi)外質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)發(fā)展方面面五 輔料料質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)方面面六 質(zhì)譜譜技術(shù)應(yīng)應(yīng)用方面面一、化學(xué)學(xué)藥物雜雜質(zhì)研究究與標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)關(guān)的指導(dǎo)導(dǎo)原則(廣州州藥檢所所 楊仲仲元)雜質(zhì)控制制與測(cè)定定方法(中檢所所化藥張張啟明明)雜質(zhì)研究究基本思思路(醫(yī)醫(yī)藥生物物技術(shù)研研究所李李眉)抗生素雜雜質(zhì)控制制(中檢檢所抗生生素胡胡昌勤)二、中藥藥質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)1、中藥藥質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制

2、定定的若干干思路中檢所中中藥室林林瑞瑞超強(qiáng)調(diào)中藥藥質(zhì)量控控制理念念2、中藥藥質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)制定定與分析析方法驗(yàn)驗(yàn)證藥典委王王旭鑒別溶溶殘殘含含量測(cè)測(cè)定限限度（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移率）分析方法法驗(yàn)證指指導(dǎo)原則則 （一一部藥典典附錄）加樣回收收方法范圍三、安全全性評(píng)價(jià)價(jià)1、藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)與安安全性評(píng)評(píng)價(jià)天津藥檢檢所唐唐元泰各種雜質(zhì)質(zhì)對(duì)人體體的危害害質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中控制制的限度度2、新藥藥申報(bào)安安全性研研究方面面資料的的要求中檢所王王秀文文GLP試試驗(yàn)的范范圍毒毒理研研究關(guān)于推進(jìn)進(jìn)實(shí)施藥物非非臨床研研究質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范的的通知未在國(guó)內(nèi)內(nèi)上市的的化學(xué)原原料藥及及制劑、生物制制品未在國(guó)內(nèi)內(nèi)上市的的中藥有有效成分分、有效效部

3、位及及制劑中藥注射射劑的新新藥2007.1.1起必必須在經(jīng)經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證證的試驗(yàn)驗(yàn)室進(jìn)行行四、國(guó)內(nèi)內(nèi)外質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)發(fā)展藥典委王王平理理念性性科學(xué)發(fā)展展觀標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)提提高行動(dòng)動(dòng)計(jì)劃2010年藥藥典制定定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)時(shí)就就高不就就低淘淘汰落后后的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)與工藝藝積極采用用國(guó)外藥藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的先進(jìn)進(jìn)方法探索以企企業(yè)為主主體承擔(dān)擔(dān)藥品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)修訂訂工作的的機(jī)制五、輔料料質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中檢所所輔料室室 孫會(huì)會(huì)敏藥用輔料料標(biāo)準(zhǔn)的的制定原原則起草標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的研究究思路輔料中的的雜質(zhì)控控制六、質(zhì)譜譜技術(shù)應(yīng)應(yīng)用美美國(guó)AB公司（美國(guó)應(yīng)應(yīng)用生物物系統(tǒng)公公司）質(zhì)譜的工工作原理理LC-MS在藥品雜雜質(zhì)和降降解產(chǎn)物物的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)和分析析中應(yīng)用

4、用配套軟件件系統(tǒng)的的認(rèn)證歸納總結(jié)結(jié)一、雜質(zhì)質(zhì)的定義義與分類類二、國(guó)內(nèi)內(nèi)外雜質(zhì)質(zhì)研究的的相關(guān)技技術(shù)要求求三、雜質(zhì)質(zhì)研究的的基本思思路與方方法四、雜質(zhì)質(zhì)控制標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（限限度）制制定原則則五、分析析方法驗(yàn)驗(yàn)證六、穩(wěn)定定性試驗(yàn)驗(yàn)研究一、定義義與分類類ICH：藥物中存存在的，化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)與該該藥物不不一致的的任何成成分中國(guó)藥典典：附錄（雜雜質(zhì)分析析指導(dǎo)原原則）任任何影影響藥品品純度的的物質(zhì)。凡例對(duì)對(duì)于規(guī)規(guī)定中的的各種雜雜質(zhì)檢查查項(xiàng)，系系指在按按既定工工藝進(jìn)行行生產(chǎn)和和正常貯貯藏過(guò)程程中可能能含有或或產(chǎn)生并并需要控控制的雜雜質(zhì)。1、無(wú)機(jī)機(jī)雜質(zhì)2、有機(jī)機(jī)雜質(zhì)（特定雜雜質(zhì)、非特定定雜質(zhì)）3、揮揮發(fā)性雜雜質(zhì)（殘殘留

5、溶劑劑 、其其他揮發(fā)發(fā)性雜質(zhì)質(zhì)）特定雜質(zhì)質(zhì)：指在在標(biāo)準(zhǔn)中中分別規(guī)規(guī)定了明明確的限限度，并并單獨(dú)進(jìn)進(jìn)行控制制的雜質(zhì)質(zhì)。包括結(jié)構(gòu)構(gòu)已知的的和結(jié)構(gòu)構(gòu)未知的的對(duì)于結(jié)構(gòu)構(gòu)未知的的雜質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中一般般用代號(hào)號(hào)（如#雜質(zhì)質(zhì)A），并用相相對(duì)保留留時(shí)間（如相對(duì)對(duì)保留時(shí)時(shí)間0.8）來(lái)來(lái)加以區(qū)區(qū)分。分類非特定雜雜質(zhì)指在標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中未單單獨(dú)列出出，而僅僅用一個(gè)個(gè)通用的的限度進(jìn)進(jìn)行控制制的一系系列雜質(zhì)質(zhì)。二、國(guó)內(nèi)內(nèi)外雜質(zhì)質(zhì)研究的的相關(guān)技技術(shù)要求求ICH：人用藥藥品注冊(cè)冊(cè)技術(shù)要要求國(guó)際際協(xié)調(diào)會(huì)會(huì)（1990年美國(guó)國(guó)、歐盟盟和日本本三方組組成）Q3A新新原料藥藥的雜質(zhì)質(zhì)研究指指導(dǎo)原則則Q3B新新制劑的的雜質(zhì)研研究指導(dǎo)導(dǎo)原則Q3

6、C殘殘留溶劑劑的研究究指導(dǎo)原原則原料藥雜雜質(zhì)限度度 最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）2g0.03%0.05%0.05%報(bào)告限度最大日劑量1g1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量1mg1mg-10mg10mg-2g2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量10mg10mg-100mg100mg-2g2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)質(zhì)限度三個(gè)限度度的含義義報(bào)告限度度：超出出此限度度的雜質(zhì)質(zhì)均應(yīng)在在檢測(cè)報(bào)報(bào)告中報(bào)報(bào)告，并并報(bào)告

7、具具體的檢檢測(cè)數(shù)據(jù)據(jù)。鑒定限度度：超出出此限度度的雜質(zhì)質(zhì)均應(yīng)進(jìn)進(jìn)行定性性分析，確定其其化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度度：質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中中一般允允許的雜雜質(zhì)限度度，如制制訂的限限度高于于此限度度，則應(yīng)應(yīng)有充分分依據(jù)。ICH規(guī)規(guī)定在在原料藥藥質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中任任一非特特定雜質(zhì)質(zhì)的限度度不得過(guò)過(guò)鑒定限限度；在在制劑劑中可僅僅控制降降解雜質(zhì)質(zhì)，在制制劑質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中中任一非非特定雜雜質(zhì)的限限度不得得過(guò)鑒定定限度。 1、滿足以以下一點(diǎn)點(diǎn)或幾點(diǎn)點(diǎn)要求則則可認(rèn)為為是某雜雜質(zhì)得到到了合理理控制：-當(dāng)實(shí)測(cè)水水平和擬擬接受的的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有有超過(guò)FDA已批準(zhǔn)同同類藥品品的雜質(zhì)質(zhì)水平；-當(dāng)雜質(zhì)本本身就是是原料藥藥的主要要代謝產(chǎn)產(chǎn)物；

8、-當(dāng)實(shí)測(cè)水平平和擬接接受的雜雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)得到科科學(xué)文獻(xiàn)獻(xiàn)的充分分論證；-當(dāng)實(shí)測(cè)水水平和擬擬接受的的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)未超超過(guò)體內(nèi)內(nèi)遺傳毒毒性研究究的雜質(zhì)質(zhì)水平。FDA仿仿制制藥申請(qǐng)請(qǐng)：原料料藥雜質(zhì)質(zhì)控制指指導(dǎo)原則則2、藥物物制劑質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)雜質(zhì)可接接受限定定不應(yīng)高高于質(zhì)控控水平（若USP對(duì)某某雜質(zhì)有有規(guī)定限限度，則則不能超超過(guò)藥典典限度）。降解雜質(zhì)質(zhì)實(shí)測(cè)水水平超過(guò)過(guò)藥典限限度，需需證實(shí)其其合理性性。若某特定定降解雜雜質(zhì)的可可接受限限度未納納入U(xiǎn)SP，應(yīng)應(yīng)與已批批準(zhǔn)制劑劑進(jìn)行對(duì)對(duì)比確認(rèn)認(rèn)，保持持該雜質(zhì)質(zhì)可接受受限度與與上市制制劑實(shí)測(cè)測(cè)水平一一致。在其他一一些情況況下（如如已有資資料證明明該雜質(zhì)質(zhì)毒性較較大

9、），降解雜雜質(zhì)可接接受限度度需要低低于控制制限度。非特定雜雜質(zhì)可接接受限度度可參考考ICH Q3B中控控制限度度。制定原料料藥的雜雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)名稱來(lái)源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)0.07%0.05%0.10%

10、ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測(cè)值制訂仿制制劑的雜雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)名稱來(lái)源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)化化藥藥雜質(zhì)研研究指導(dǎo)導(dǎo)原則1、新原原料藥和和新制劑劑- 應(yīng)按按ICH 的Q3A和和Q3B進(jìn)行研研究，對(duì)對(duì)于表觀觀含量在在0.1%及以以上的雜雜質(zhì)，以以及表觀觀含量在在0.1%以下下的具

11、有有強(qiáng)烈生生物作用用的雜質(zhì)質(zhì)或毒性性雜質(zhì)，應(yīng)予以以定性或或確證其其結(jié)構(gòu)，對(duì)于穩(wěn)穩(wěn)定性試試驗(yàn)中出出現(xiàn)的降降解產(chǎn)物物，也應(yīng)應(yīng)按此規(guī)規(guī)定進(jìn)行行研究。 -質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中的的雜質(zhì)檢檢查項(xiàng)目目應(yīng)包括括經(jīng)研究究和穩(wěn)定定性考察察檢出的的，并在在批量生生產(chǎn)中出出現(xiàn)的雜雜質(zhì)和降降解產(chǎn)物物，并包包括相應(yīng)應(yīng)的限度度。除降降解產(chǎn)物物和毒性性雜質(zhì)外外，在原原料中已已控制的的雜質(zhì)，在制劑劑中可不不再控制制。無(wú)機(jī)機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)生生產(chǎn)工藝藝情況確確定檢查查項(xiàng)目，對(duì)于毒毒性的無(wú)無(wú)機(jī)雜質(zhì)質(zhì)，應(yīng)在在標(biāo)準(zhǔn)中中規(guī)定檢檢查項(xiàng)。2、仿制產(chǎn)產(chǎn)品在仿制藥藥品的研研制和生生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)其雜質(zhì)質(zhì)模式與與其原始始開發(fā)藥藥品的不不同，或或與已有有法定質(zhì)質(zhì)

12、量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)規(guī)定不不同，應(yīng)應(yīng)按上述述方法進(jìn)進(jìn)行研究究，申報(bào)報(bào)新的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行行修訂，并報(bào)有有關(guān)藥監(jiān)監(jiān)部門審審批。幾個(gè)關(guān)注注點(diǎn)1、共存的的異構(gòu)體體和抗生生素多組組分一般般不作為為雜質(zhì)檢檢查項(xiàng)目目，作為為共存物物質(zhì)，必必要時(shí)，在質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中中規(guī)定其其比例，以保證證生產(chǎn)用用的原料料藥與申申報(bào)注冊(cè)冊(cè)時(shí)的一一致性。但當(dāng)共共存物質(zhì)質(zhì)為毒性性雜質(zhì)時(shí)時(shí)，該物物質(zhì)就不不再認(rèn)為為是共存存物質(zhì)。2、單一對(duì)對(duì)映體藥藥物，其其可能共共存的其其他對(duì)映映體，應(yīng)應(yīng)作為雜雜質(zhì)檢查查。消旋旋體藥物物，當(dāng)已已有其單單一對(duì)映映體藥物物的法定定質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該該消旋體體藥物的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)設(shè)旋光度度檢查項(xiàng)項(xiàng)。3

13、、新藥研研究中的的雜質(zhì)和和降解產(chǎn)產(chǎn)物，或或仿制藥藥研制中中發(fā)現(xiàn)的的新雜質(zhì)質(zhì)和新降降解產(chǎn)物物，應(yīng)進(jìn)進(jìn)行分離離純化制制備，以以供進(jìn)行行安全性性和質(zhì)量量研究。對(duì)于確確實(shí)無(wú)法法獲得的的雜質(zhì)和和降解產(chǎn)產(chǎn)物，應(yīng)應(yīng)在申報(bào)報(bào)資料和和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)起草草說(shuō)明中中寫明理理由。4、在創(chuàng)創(chuàng)新藥的的研究過(guò)過(guò)程中，已通過(guò)過(guò)一系列列的藥理理毒理研研究及臨臨床研究究來(lái)證實(shí)實(shí)該藥品品的安全全性，而而研究所所用的樣樣品本身身會(huì)包含含一定種種類和數(shù)數(shù)量的雜雜質(zhì)，如如果在這這些研究究中并未未明顯反反映出與與雜質(zhì)有有關(guān)的毒毒副作用用，即使使有些雜雜質(zhì)的含含量超出出了附件件1、附附件2的的質(zhì)控限限度，仍仍可認(rèn)為為該雜質(zhì)質(zhì)的含量量已通過(guò)過(guò)了安

14、全全性的驗(yàn)驗(yàn)證。5、在此此前提下下，如果果該雜質(zhì)質(zhì)的含量量同時(shí)也也在正常常的制備備工藝所所允許的的限度范范圍內(nèi)，那么根根據(jù)試驗(yàn)驗(yàn)樣品中中雜質(zhì)的的含量所所確定的的限度可可認(rèn)為是是合理的的。但由由于動(dòng)物物與人體體反應(yīng)的的差異以以及臨床床病例數(shù)數(shù)的限制制，其申申請(qǐng)上市市時(shí)的安安全性數(shù)數(shù)據(jù)仍很很有限，故新產(chǎn)產(chǎn)品在上上市后應(yīng)應(yīng)監(jiān)測(cè)不不良反應(yīng)應(yīng)，并對(duì)對(duì)新增加加不良反反應(yīng)的原原因進(jìn)行行分析，如與雜雜質(zhì)相關(guān)關(guān)，應(yīng)降降低雜質(zhì)質(zhì)含量，制訂合合理的限限度。6、如某某雜質(zhì)也也是該藥藥物在動(dòng)動(dòng)物或人人體中的的主要代代謝產(chǎn)物物，則對(duì)對(duì)該雜質(zhì)質(zhì)可不考考慮其安安全性，但仍需需制訂合合理的限限度。三、雜質(zhì)質(zhì)研究的的思路與與方法

15、基本方法法無(wú)機(jī)雜質(zhì)質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦耦合等離離子體質(zhì)質(zhì)譜，陽(yáng)陽(yáng)離子）；離子子色譜（陰離子子）。揮發(fā)性雜雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮揮發(fā)性雜雜質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS溶劑殘留留的研究究與控制制一類：5種，禁止止使用二類：27種，限制制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制制使用，乙醇、乙醚等等，限量量0.5%四類：10種，無(wú)足足夠毒理理數(shù)據(jù)，異丙醚醚、石油油醚等雜質(zhì)分析析指導(dǎo)原原則規(guī)定定：殘留留溶劑，應(yīng)根據(jù)據(jù)生產(chǎn)工工藝所用用的溶劑劑及其殘殘留情況況，確定定檢查項(xiàng)項(xiàng)目。對(duì)對(duì)殘留的的毒性溶溶劑，應(yīng)應(yīng)規(guī)定其其檢查

16、項(xiàng)項(xiàng)目。申報(bào)要求求：在原原料藥的的申報(bào)中中，若無(wú)無(wú)溶殘研研究，一一律退審審；在制制劑過(guò)程程中使用用了有機(jī)機(jī)溶劑，也應(yīng)按按規(guī)定進(jìn)進(jìn)行溶殘殘研究。目前存在在情況：申報(bào)單單位隱瞞瞞生產(chǎn)工工藝所用用溶劑，中檢所所在復(fù)核核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)色色譜圖中中有其他他雜峰，則按照照殘留溶溶劑測(cè)定定法規(guī)定定，同時(shí)時(shí)采用極極性柱與與非極性性柱進(jìn)行行定性鑒鑒定，必必要時(shí)采采用GC-MS確證，然后在在進(jìn)行定定量測(cè)定定。建議：申申報(bào)單位位也采用用此方法法進(jìn)行溶溶殘研究究。有機(jī)雜質(zhì)質(zhì)的研究究思路與與方法雜質(zhì)譜分分析（概概念）：包括括藥物中中所有雜雜質(zhì)的種種類、含含量、來(lái)來(lái)源及結(jié)結(jié)構(gòu)等信信息。藥學(xué)研究究過(guò)程：預(yù)測(cè)、分離、鑒定、分析

17、方方法的建建立、數(shù)數(shù)據(jù)積累累、制訂訂限度。安全性研研究：采采用雜質(zhì)質(zhì)純品進(jìn)進(jìn)行毒理理學(xué)研究究；或?qū)?duì)毒理學(xué)學(xué)和臨床床用樣品品中雜質(zhì)質(zhì)毒性的的評(píng)估，為最終終產(chǎn)品中中雜質(zhì)限限度的確確定提供供安全性性依據(jù)。斑馬魚毒毒性快速速評(píng)價(jià)平平臺(tái)利用顯微微注射的的方法，對(duì)雜質(zhì)質(zhì)的胚胎胎毒性、神經(jīng)毒毒性、心心臟毒性性等進(jìn)行行評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅僅需微量量（ug級(jí)）的的純品可可用于試試驗(yàn)無(wú)需知道道雜質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期期短（3、4天天1個(gè)周周期）特定的降降解反應(yīng)應(yīng)產(chǎn)生雜雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)質(zhì)斑馬魚平平臺(tái)進(jìn)行行毒性評(píng)評(píng)價(jià)雜質(zhì)的結(jié)結(jié)構(gòu)分析析顯微注射射微量雜質(zhì)質(zhì)到斑馬魚胚胚胎觀察胚胎胎的發(fā)育過(guò)程程選擇特定定的靶基因通過(guò)過(guò)分子生物

18、學(xué)方方法觀察其變變化結(jié)合形態(tài)態(tài)觀察對(duì)毒毒性結(jié)果進(jìn)進(jìn)行判斷預(yù)測(cè)：1、分析析起始原原料中可可能存在在的雜質(zhì)質(zhì)2、分析析合成過(guò)過(guò)程中副副反應(yīng)引引入的雜雜質(zhì)3、分析析合成過(guò)過(guò)程中產(chǎn)產(chǎn)生的降降解產(chǎn)物物通過(guò)強(qiáng)制制降解試試驗(yàn)，分分析潛在在的降解解產(chǎn)物，考察藥藥品在酸酸、堿、高溫、光照、氧化等等因素影影響下的的降解產(chǎn)產(chǎn)物。制劑中雜雜質(zhì)來(lái)源源的分析析原料藥引引入的雜雜質(zhì)降解產(chǎn)物物（制劑劑雜質(zhì)研研究的重重點(diǎn)）制劑制備備過(guò)程產(chǎn)產(chǎn)生的雜雜質(zhì)貯藏期間間的降解解產(chǎn)物原料藥與與輔料相相互作用用產(chǎn)生的的雜質(zhì)復(fù)方制劑劑各組分分相互作作用產(chǎn)生生的雜質(zhì)質(zhì)分離與鑒鑒定色譜分離離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC鑒定結(jié)構(gòu)構(gòu)LC-MS

19、技術(shù)根據(jù)雜質(zhì)質(zhì)來(lái)源、產(chǎn)生條條件，結(jié)結(jié)合母核核的質(zhì)譜譜裂解規(guī)規(guī)律推斷斷雜質(zhì)的的可能結(jié)結(jié)構(gòu)。1、鑒定定未知同同系物：紫外光譜譜圖得到到有關(guān)母母核結(jié)構(gòu)構(gòu)的信息息一級(jí)質(zhì)譜譜得到分分子量二級(jí)質(zhì)譜譜得到碎碎片峰信信息，推推斷出有有關(guān)取代代基的情情況利用色譜譜保留行行為來(lái)驗(yàn)驗(yàn)證推測(cè)測(cè)結(jié)果是是否正確確2、鑒定定未知降降解雜質(zhì)質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于反應(yīng)應(yīng)機(jī)理已已知的降降解雜質(zhì)質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)應(yīng)原理設(shè)設(shè)計(jì)加速速實(shí)驗(yàn)一級(jí)質(zhì)譜譜得到分分子量信信息二級(jí)質(zhì)譜譜得到碎碎片峰信信息，進(jìn)進(jìn)一步推推測(cè)降解解 產(chǎn)物物的結(jié)構(gòu)構(gòu)利用UV特征和和色譜保保留行為為來(lái)驗(yàn)證證推測(cè)結(jié)結(jié)果是否否正確3、確定定未知雜雜質(zhì)推測(cè)雜質(zhì)質(zhì)的可能能結(jié)構(gòu)反合成推推測(cè)的可可能雜

20、質(zhì)質(zhì)LC/MS通過(guò)過(guò)質(zhì)譜裂裂解規(guī)律律和色譜譜保留時(shí)時(shí)間確定定所推測(cè)測(cè)雜質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)準(zhǔn)確性雜質(zhì)分析析方法的的研究色譜方法法（HPLC、TLC、GC）分析方法法各有局局限，注注意不同同原理分分析方法法間的相相互補(bǔ)充充和驗(yàn)證證采用HPLC，應(yīng)能回回答以下下幾個(gè)問(wèn)問(wèn)題：是否有雜雜質(zhì)吸附附到色譜譜柱上未未被洗脫脫？是否有雜雜質(zhì)在色色譜柱上上未被保保留，隨隨流動(dòng)相相一起出出來(lái)？是否所檢檢測(cè)到的的色譜峰峰存在共共出峰？是否所有有峰能被被檢測(cè)器器檢測(cè)到到？此外，還還應(yīng)考慮慮溶液是是否穩(wěn)定定、方法法本身是是否引起起藥物降降解？雜質(zhì)的定定量方法法-HPLC法法峰面積歸歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)不加校正正因子的的主成

21、分分自身對(duì)對(duì)照法-解決雜雜質(zhì)量與與主成分分量不在在同一線線性范圍圍內(nèi)加校正因因子的主主成分自自身對(duì)照照法-解解決雜質(zhì)質(zhì)與主成成分響應(yīng)應(yīng)值不一一致雜質(zhì)對(duì)照照法-定定位、定定量準(zhǔn)確確雜質(zhì)限度度的確定定創(chuàng)新藥物物雜質(zhì)限限度確定定的思路路安全性評(píng)評(píng)價(jià)-綜綜合藥學(xué)學(xué)、藥理理毒理及及臨床研研究結(jié)果果-含有一一定雜質(zhì)質(zhì)量樣品品的安全全性試驗(yàn)驗(yàn)和臨床床試驗(yàn)-雜質(zhì)單單體直接接進(jìn)行安安全性評(píng)評(píng)價(jià)-參考相相關(guān)文獻(xiàn)獻(xiàn)生產(chǎn)可行行性評(píng)價(jià)價(jià)-考慮慮工藝的的正常波波動(dòng)-分別計(jì)計(jì)算各批批樣品中中該雜質(zhì)質(zhì)的平均均值與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差，平均值值+3*SD產(chǎn)品穩(wěn)定定性評(píng)價(jià)價(jià)-考慮慮穩(wěn)定性性的影響響因素創(chuàng)新藥雜雜質(zhì)研究究的階段段性申報(bào)臨床床階

22、段應(yīng)應(yīng)對(duì)對(duì)已有批批次產(chǎn)品品的雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)行比比較全面面的檢測(cè)測(cè)，根據(jù)據(jù)安全性性研究用用樣品的的雜質(zhì)含含量情況況來(lái)證明明臨床研研究用藥藥品是安安全的。申報(bào)生產(chǎn)產(chǎn)階段臨臨床研究究結(jié)束后后，應(yīng)將將放大生生產(chǎn)的樣樣品與臨臨床研究究樣品中中的雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)行詳詳細(xì)比較較；如因因生產(chǎn)規(guī)規(guī)模放大大而產(chǎn)生生了新的的雜質(zhì)，或已有有雜質(zhì)含含量超過(guò)過(guò)原有的的限度時(shí)時(shí)，應(yīng)根根據(jù)ICH規(guī)定定的限度度來(lái)判斷斷該雜質(zhì)質(zhì)的含量量是否合合理，如如不合理理，應(yīng)參參照決策策樹來(lái)考考慮下一一步研究究。仿制藥物物雜質(zhì)限限度確定定的思路路確定依據(jù)據(jù)-指導(dǎo)原則則要求（報(bào)告限限度、鑒鑒定限度度、質(zhì)控控限度）-擬擬仿品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)（該質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是否完

23、完善）-擬擬仿品實(shí)實(shí)測(cè)結(jié)果果（雜質(zhì)質(zhì)種類、雜質(zhì)含含量）-試試制樣品品研究結(jié)結(jié)果（雜雜質(zhì)種類類、雜質(zhì)質(zhì)含量）-相相關(guān)文文獻(xiàn)資料料1、直接接采用擬擬仿品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中限度度-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制制方法規(guī)規(guī)范、完完善-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中檢檢測(cè)方法法適用于于試制樣樣品-試制樣樣品雜質(zhì)質(zhì)水平不不超過(guò)擬擬仿品（雜質(zhì)種種類、雜雜質(zhì)含量量）2、以擬擬仿品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中方法法及限度度為基礎(chǔ)礎(chǔ)，放寬寬對(duì)個(gè)別別單一雜雜質(zhì)的控控制（慎慎重）-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制制方法規(guī)規(guī)范、完完善-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中檢檢測(cè)方法法適用于于試制樣樣品-試制樣樣品雜質(zhì)質(zhì)譜與擬擬仿品一一致，個(gè)個(gè)別已知知雜質(zhì)通通過(guò)改進(jìn)

24、進(jìn)工藝，含量已已降至較較低水平平，但仍仍超過(guò)擬擬仿品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中限限度，在在有充分分的安全全性支持持的情況況下（比比如該雜雜質(zhì)為人人體內(nèi)主主要代謝謝物質(zhì)）3、以擬擬仿品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中方法法及限度度為基礎(chǔ)礎(chǔ)，增加加對(duì)單一一雜質(zhì)的的控制-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制制方法規(guī)規(guī)范、完完善-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中檢檢測(cè)方法法適用于于試制樣樣品-試制樣樣品已知知雜質(zhì)水水平不超超過(guò)擬仿仿品-有超過(guò)過(guò)鑒定限限度的新新雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)改改進(jìn)工藝藝后仍超超過(guò)鑒定定限度，但已確確證其結(jié)結(jié)構(gòu)，有有安全性性支持的的情況下下根據(jù)樣品品實(shí)際的的雜質(zhì)水水平、安安全性可可支持的的雜質(zhì)水水平綜合合考慮確確定雜質(zhì)質(zhì)限度。4、根據(jù)據(jù)指導(dǎo)原原

25、則、對(duì)對(duì)比研究究結(jié)果確確定限度度適合以下下情況-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制制方法不不完善-擬仿品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)無(wú)有關(guān)物物質(zhì)檢查查項(xiàng)-試制樣樣品雜質(zhì)質(zhì)譜或雜雜質(zhì)含量量與擬仿仿品有較較大差異異（高于于擬仿品品實(shí)測(cè)值值2倍）根據(jù)指導(dǎo)導(dǎo)原則中中限度控控制要求求、樣品品實(shí)際的的雜質(zhì)水水平、安安全性資資料可支支持的雜雜質(zhì)水平平綜合考考慮，確確定各已已知雜質(zhì)質(zhì)、未知知雜質(zhì)（非特定定雜質(zhì)）、總雜雜質(zhì)限度度與新藥的的雜質(zhì)限限度確定定原則一一致其他類的的新藥雜雜質(zhì)研究究限度確確定的思思路改變給藥藥途徑的的產(chǎn)品，其雜質(zhì)質(zhì)限度的的確定參參照創(chuàng)新新藥物的的要求。改劑型不不改變給給藥途徑徑，如果果能獲得得上市的的對(duì)

26、照樣樣品，可可參照仿仿制藥的的研究思思路，在在詳細(xì)的的質(zhì)量對(duì)對(duì)比研究究的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，確確定雜質(zhì)質(zhì)的限度度。如果果不能獲獲得對(duì)照照樣品，應(yīng)按照照創(chuàng)新藥藥物的要要求確定定雜質(zhì)限限度，或或通過(guò)詳詳細(xì)的安安全性試試驗(yàn)來(lái)證證明已有有的雜質(zhì)質(zhì)限度是是安全的的復(fù)方制劑劑的雜質(zhì)質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)預(yù)測(cè)主藥藥的穩(wěn)定定性將將不不穩(wěn)定主主藥的降降解產(chǎn)物物和主藥藥帶進(jìn)的的毒性雜雜質(zhì)或含含量較高高的雜質(zhì)質(zhì)（已知知雜質(zhì)）作為重重點(diǎn)，在在無(wú)法兼兼顧其他他雜質(zhì)時(shí)時(shí)，首先先保證此此類雜質(zhì)質(zhì)監(jiān)控。主藥藥之間、主藥與與輔料之之間的相相容性主主藥之間間的相互互作用，應(yīng)作為為重點(diǎn)研究的思思路1、復(fù)方方制劑中中的已知知雜質(zhì)，應(yīng)采用用雜質(zhì)對(duì)對(duì)照品

27、法法進(jìn)行檢檢查2、復(fù)方方制劑中中各雜質(zhì)質(zhì)結(jié)構(gòu)相相近時(shí)，在確保保方法專專屬性的的前提下下，可采采用一種種色譜條條件進(jìn)行行雜質(zhì)研研究3、各雜雜質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)差異較較大，可可采用不不同檢測(cè)測(cè)方法進(jìn)進(jìn)行研究究4、各主主藥穩(wěn)定定性相差差較大時(shí)時(shí)，可針針對(duì)不穩(wěn)穩(wěn)定主藥藥的雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)行研研究5、各主主藥含量量相差較較大，但但穩(wěn)定性性均較好好，可針針對(duì)量大大的主藥藥進(jìn)行研研究6、各主主藥穩(wěn)定定均較差差，或者者各主藥藥量相近近、穩(wěn)定定性也相相近時(shí)，建議均均進(jìn)行相相應(yīng)雜質(zhì)質(zhì)的研究究7、對(duì)組組分較（多復(fù)方方氨基酸酸、多種種維生素素），應(yīng)應(yīng)詳細(xì)分分析各組組分的穩(wěn)穩(wěn)定性情情況，有有針對(duì)性性地進(jìn)行行雜質(zhì)研研究。重重點(diǎn)要關(guān)關(guān)注方法

28、法的專屬屬性8、對(duì)多多層片但但不同片片層含不不同成分分的，如如能（切切開、分分揀）用用物理方方法簡(jiǎn)單單分離，可參照照單方制制劑來(lái)進(jìn)進(jìn)行雜質(zhì)質(zhì)研究。但應(yīng)證證明主藥藥之間無(wú)無(wú)遷移現(xiàn)現(xiàn)象。雜質(zhì)歸屬屬相關(guān)關(guān)文獻(xiàn)分分析各主主藥獨(dú)自自的已知知雜質(zhì)HPLC-MS進(jìn)進(jìn)行定性性歸屬根根據(jù)據(jù)雜質(zhì)的的分子離離子峰、特征基基團(tuán)的特特征峰、特征元元素產(chǎn)生生的特征征峰雜質(zhì)定量量對(duì)已已知雜質(zhì)質(zhì)最好用用雜質(zhì)對(duì)對(duì)照品對(duì)未未知雜質(zhì)質(zhì)建議采采用含量量較?。ɑ蝽憫?yīng)應(yīng)較弱）的主成成分來(lái)進(jìn)進(jìn)行對(duì)照照對(duì)于于各主成成分含量量相近、響應(yīng)因因子也相相近時(shí)可可采用峰峰面積的的平均值值來(lái)計(jì)算算質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中雜質(zhì)質(zhì)對(duì)照品品的使用用1、色譜譜系統(tǒng)適適用性

29、試試驗(yàn)需要要2、該雜雜質(zhì)與主主成分的的相對(duì)響響應(yīng)因子子差異過(guò)過(guò)大（超超出0.5-2.0）時(shí)，特特別是響響應(yīng)因子子較小的的雜質(zhì)，怕低估估其雜質(zhì)質(zhì)含量。3、該雜雜質(zhì)的毒毒性較大大，需要要專門嚴(yán)嚴(yán)格控制制4、雜質(zhì)質(zhì)定位需需要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中雜質(zhì)質(zhì)的命名名1、通用用名稱該雜質(zhì)也也是一個(gè)個(gè)藥物，且已有有藥品通通用名稱稱2、化學(xué)學(xué)名稱沒(méi)有藥品品通用名名稱，且且化學(xué)名名稱比較較簡(jiǎn)單3、“#雜質(zhì)質(zhì)A、#雜質(zhì)質(zhì)B”的的命名形形式化學(xué)名稱稱比較長(zhǎng)長(zhǎng)，使用用不方便便易出現(xiàn)現(xiàn)差錯(cuò) 需要注意意的幾點(diǎn)點(diǎn)：1、使用用簡(jiǎn)稱要要謹(jǐn)慎2、當(dāng)只只有一個(gè)個(gè)已知雜雜質(zhì)時(shí)，仍要用用#雜雜質(zhì)A，給將來(lái)來(lái)增加雜雜質(zhì)時(shí)命命名留空空間。3、質(zhì)量量標(biāo)

30、準(zhǔn)中中，第一一次出現(xiàn)現(xiàn)，按照照“#（活性性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品品”給出出全稱，再次提提到可簡(jiǎn)簡(jiǎn)稱“雜雜質(zhì)A”4、“#（活性組組分）雜雜質(zhì)A對(duì)對(duì)照品”不應(yīng)寫寫成“鹽鹽酸#雜質(zhì)A對(duì)照品品”5、在B品種中中采用的的化學(xué)對(duì)對(duì)照品在在A品種種已出現(xiàn)現(xiàn)過(guò)，應(yīng)應(yīng)使用A品種中中已出現(xiàn)現(xiàn)的對(duì)照照品全稱稱，同時(shí)時(shí)在括號(hào)號(hào)中給出出該雜質(zhì)質(zhì)在B品品種中的的命名。分析方法法的驗(yàn)證證藥典附錄錄-藥品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)分析析方法驗(yàn)驗(yàn)證指導(dǎo)導(dǎo)原則審評(píng)中心心電子刊刊物引引用ICH有有關(guān)物質(zhì)質(zhì)檢測(cè)方方法驗(yàn)證證的可接接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測(cè)測(cè)方法的的驗(yàn)證項(xiàng)項(xiàng)目：定量測(cè)定定準(zhǔn)準(zhǔn)確度度、精密密度、專專屬性、定量限限、線性性、范圍圍、耐用用性限度檢測(cè)

31、測(cè)專專屬屬性、檢檢測(cè)限、耐用性性重點(diǎn)在于于專屬性性和靈敏敏度的驗(yàn)驗(yàn)證專屬性雜質(zhì)可得得-最難分分離物質(zhì)質(zhì)的分離離試驗(yàn)、粗品中中間體分分離試驗(yàn)驗(yàn)、輔料料與雜質(zhì)質(zhì)及主成成分的分分離試驗(yàn)驗(yàn)雜質(zhì)不可可得-強(qiáng)制制降解試試驗(yàn)、與與另一成成熟方法法比對(duì)峰峰純度（二極管管陣列、質(zhì)譜，改變流流動(dòng)相比比例）方法不夠夠?qū)贂r(shí)時(shí)，應(yīng)多多個(gè)方法法予以補(bǔ)補(bǔ)充破壞性試試驗(yàn)酸降解，一般用用0.1M-1M鹽酸酸或硫酸酸堿降解，一般用用0.1M-1M的氫氫氧化鈉鈉溶液氧化降解解，用合合適濃度度的過(guò)氧氧化氫溶溶液必要時(shí)可可以加熱熱高溫試驗(yàn)驗(yàn)，通常常高于加加速試驗(yàn)驗(yàn)溫度的的10，如50、60。光照試驗(yàn)驗(yàn)，可采采用4500LX注意：對(duì)對(duì)

32、于原料料藥要考考慮水溶溶液或混混懸液的的降解，考慮在不不同PH值條件件下的降降解靈敏度：試樣中中能被檢檢測(cè)（或或定量）的最低低量通常用檢檢測(cè)限及及定量限限表征直觀評(píng)價(jià)價(jià)、信噪噪比、響響應(yīng)值的的標(biāo)準(zhǔn)差差和斜率率獲得注意：定定量限應(yīng)應(yīng)多次進(jìn)進(jìn)樣，考考察RSD小于于一定數(shù)數(shù)量，定量限應(yīng)應(yīng)在規(guī)定定限度之之下，最最好為其其1/10以下下，最好給出出試樣中中的最低低量，而而不僅是是進(jìn)樣量量。精密度多多次取樣樣檢測(cè)結(jié)結(jié)果中間精密密度可可以2人，用用兩個(gè)數(shù)數(shù)據(jù)與平平均值的的偏差來(lái)來(lái)評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度已已知知雜質(zhì)，用加樣樣回收率率來(lái)評(píng)價(jià)價(jià)線性若若雜質(zhì)質(zhì)檢測(cè)與與含量測(cè)測(cè)定方法法相同，線性范范圍可應(yīng)應(yīng)為雜質(zhì)質(zhì)限度的的-20

33、%至含含量限度度（上限限）的+20%間耐用性：在驗(yàn)證方方法耐用用性時(shí)色色譜柱可可選擇相相同類型型的色譜譜柱根據(jù)色譜譜柱制備備工藝分分類A型金金屬殘殘留量較較大B型硅硅膠純純度較高高E型內(nèi)內(nèi)嵌極極性基團(tuán)團(tuán)或極性性基團(tuán)封封尾（在05版藥典典操作規(guī)規(guī)程中，將國(guó)內(nèi)內(nèi)市場(chǎng)供供應(yīng)的色色譜柱的的類型已已標(biāo)出）穩(wěn)定性研研究分類類分類時(shí)間條件備注影響因素 （考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測(cè)加速長(zhǎng)期試驗(yàn)溫度濕度）0、5、10天 高溫60402原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝 光照4500500Lx高濕90755加速試驗(yàn)（為包裝及運(yùn)輸貯藏提供依據(jù)，粗略評(píng)估有效期）0、1、2、3、6月402755402202半透性容器包裝30265540不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片