凝血機(jī)制與抗凝治療課件

1、凝血機(jī)制與抗凝治療1凝血機(jī)制與抗凝治療1止血過程第二步 血小板粘附 聚集核心因素：血小板第一步 血管收縮核心因素：內(nèi)皮細(xì)胞第三步 纖維蛋白生成核心因素：凝血因子止血過程第二步 血小板粘附 聚集第一步 血管收縮第三步 纖維止血血栓形成示意圖血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的紐帶 膠原 組織因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白的生成及誘發(fā)血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428內(nèi)皮

2、損傷3止血血栓形成示意圖血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶血小板因素凝血因素(含抗凝及纖溶)血管因素血流因素(淤滯)動(dòng)脈血栓靜脈血栓動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的形成機(jī)制4血小板因素凝血因素(含抗凝及纖溶)血管因素血流因素(淤滯)動(dòng)動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別 白血栓“動(dòng)脈血栓”紅血栓“靜脈血栓”高流速低流速纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白血小板 血小板 房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別 白血栓“動(dòng)脈血栓”紅血栓“靜脈血栓血栓形成與和抗血栓形成之間需要平衡正常人日常生活中常有輕微血管內(nèi)皮損傷，體內(nèi)也常有低水平凝血系統(tǒng)激活，但血液不會(huì)凝固成血栓凝血因子血

3、小板內(nèi)皮細(xì)胞促血栓功能抗凝蛋白纖溶蛋白內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓功能正 常 止 血 狀 態(tài)促血栓活性抗血栓活性6血栓形成與和抗血栓形成之間需要平衡正常人日常生活中常有輕微血血管內(nèi)皮的抗血栓作用屏障作用防止凝血因子、血小板與內(nèi)皮下的成分接觸，從而避免凝血系統(tǒng)和血小板的活化抗血小板聚集作用合成前列環(huán)素PGI2、一氧化氮NO，從而抑制血小板的聚集滅活凝血因子作用可滅活Fa、Fa等多種活化的凝血因子降解纖維蛋白作用組織型纖溶酶原激活物（t-PA）激活纖溶酶，降解已形成的纖維蛋白，保證血管的通暢7血管內(nèi)皮的抗血栓作用屏障作用7活化的凝血因子的清除凝血中形成的凝血酶85%-90%被纖維蛋白吸附，即有助于加速局部凝血反

4、應(yīng)，也避免了凝血酶向其它部位擴(kuò)散進(jìn)入循環(huán)的各種活化凝血因子：被血液稀釋被抗凝物質(zhì)滅活被單核巨噬細(xì)胞吞噬8活化的凝血因子的清除凝血中形成的凝血酶85%-90%被纖維蛋正常凝血機(jī)制 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48凝血共同途徑VIIa組織因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa血小板激活凝血酶在凝血機(jī)制中起著核心作用9正常

5、凝血機(jī)制 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑Davie三大生理性抗凝系統(tǒng)抗凝血酶(AT)主要抑制Fa、a、a、XIa，對(duì)Fa和Fa的抑制作用較弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明顯增強(qiáng)。蛋白C系統(tǒng)主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)組成。凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞上的TM結(jié)合后激活PC，APC滅活兩個(gè)凝血輔因子：Fa和Fa(為F和F活化的限速因子)，從而抑制F和F的活化。PS為APC的輔因子。組織因子途徑抑制物(TFPI)與Fa形成1:1復(fù)合物，使其滅活。與Fa-TF結(jié)合，使TF失去促凝活性。10三大生理性抗凝系統(tǒng)抗凝血酶(AT)10凝血系統(tǒng)與天然抗凝血系統(tǒng) 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑凝

6、血共同途徑VIIa組織因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIaTFPI抗凝血酶PC系統(tǒng)11凝血系統(tǒng)與天然抗凝血系統(tǒng) 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途天然抗凝物類似藥物及其作用靶點(diǎn) 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑凝血共同途徑VIIa組織因子XaIXaVIIIaVaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa重組TFPI重組抗凝血酶重組活化PC12天然抗凝物類似藥物及其作用靶點(diǎn) 內(nèi)源性凝血途徑外源性傳統(tǒng)與新的凝血藥物及其作用靶點(diǎn) 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子XaIXaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa抗凝血酶肝素類華法林*抗凝血酶磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群阿加曲班

7、水蛭素13傳統(tǒng)與新的凝血藥物及其作用靶點(diǎn) 內(nèi)源性凝血途徑外源性各不同年代抗凝藥進(jìn)入臨床應(yīng)用AT + a + a(1:1 ratio)普通肝素1930sa 靜脈間接a抑制劑2002a口服直接凝血酶抑制劑2004AT + a + a(a a)低分子肝素1980s, , , (Protein C,S)華法林a口服直接a抑制劑2008a靜脈直接凝血酶抑制劑1990s1940s各不同年代抗凝藥進(jìn)入臨床應(yīng)用AT + a普通肝素1930華法林抗凝機(jī)制維生素 KIX華法林拮抗維生素 K肝臟合成未活化的凝血因子華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化，達(dá)到抗凝目的15華法林抗凝機(jī)制維生素 KIX華法林拮抗維

8、生素 K肝臟合華法林并非臨床的最佳選擇16華法林并非臨床的最佳選擇16肝素類藥物通過抗凝血酶間接發(fā)揮抗凝效果外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性凝血途徑XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素低分子肝素組織因子抗凝血酶磺達(dá)肝癸鈉抗凝血酶17肝素類藥物通過抗凝血酶間接發(fā)揮抗凝效果外源性凝血途徑XIaI肝素類抗凝藥的抗凝機(jī)制普通肝素平均分子量15000d有相似的抗a與抗a活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗a大于抗a活性(抗a ：抗a =2-4:1)戊糖(磺達(dá)肝癸鈉)分子量1728d 只有抗a活性18肝素類抗

9、凝藥的抗凝機(jī)制普通肝素低分子肝素戊糖(磺達(dá)肝癸鈉)1肝素類藥物并非臨床的最佳選擇19肝素類藥物并非臨床的最佳選擇19理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服作用點(diǎn)單一療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足20理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子XaIXaIIaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa因子Xa與因子IIa是凝血途徑中的核心因素成為最受寵愛的抗凝藥物靶點(diǎn)新型抗凝藥物的研發(fā)傾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的單一凝血因子，如a和a。利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群21 內(nèi)源性凝血途徑外

10、源性凝血途徑VIIa組織因子XaI因子a抑制劑與因子a抑制劑，孰優(yōu)孰劣？McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 從機(jī)制上看，因子Xa抑制劑和因子IIa抑制劑各有千秋，難分伯仲，應(yīng)更關(guān)注臨床療效與安全性。因子a因子a上游下游作用單一，限制因子a的生成除了具有促凝作用，還有抗凝、致炎、血小板激活等作用高效徹底22因子a抑制劑與因子a抑制劑，孰優(yōu)孰劣？McCart. A因子a抑制劑與因子a抑制劑藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶

11、點(diǎn)a因子Xa 因子Xa 因子Xa 因子前體藥物是否否否生物利用度6.5%80%60%50%給藥劑量b.i.d. o.d. b.i.d.o.d.半衰期12-14 h7-11 h12 h9-11 h腎排泄80%33% (66%)25%35%監(jiān)測(cè)否否否否相互作用P-gp3A4 / P-gp3A43A4 / P-gp起效時(shí)間0.5-2h2-4h1-4h1-4h23因子a抑制劑與因子a抑制劑藥理學(xué)性質(zhì)比較性質(zhì)達(dá)比加群利抗凝藥物小結(jié)藥物名稱給藥途徑作用靶點(diǎn)傳統(tǒng)抗凝藥華法林口服a、a、a、a普通肝素靜脈或皮下a = a低分子肝素靜脈或皮下a a磺達(dá)肝素鈉靜脈或皮下a新型抗凝藥利伐沙班阿哌沙班口服a阿加曲班水

12、蛭素靜脈a達(dá)比加群口服a單一靶點(diǎn)、直接起效、口服、無需監(jiān)測(cè)抗凝藥物小結(jié)藥物名稱給藥途徑作用靶點(diǎn)傳統(tǒng)華法林口服a、a達(dá)比加群：全新的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用.這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新型口服抗凝藥物，具有里程碑意義2013年2月28日獲得中國(guó)SFDA批準(zhǔn)25達(dá)比加群：全新的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群為全新的直接凝血酶抑直接IIa因子抑制劑外源性凝血途徑aaa a纖維蛋白原纖維蛋白aa組織因子內(nèi)源性凝血途徑Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-42

13、6達(dá)比加群Dabigatran直接IIa因子抑制劑外源性凝血途徑aaa a纖維蛋白達(dá)比加群的作用機(jī)制結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成?？梢詮睦w維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。 達(dá)比加群的作用機(jī)制結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)簡(jiǎn)介達(dá)比加群口服給藥后的絕對(duì)生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。平均終末半衰期在健康老年人中約

14、為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)， 23天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。半衰期不依賴于給藥劑量。半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。達(dá)比加群的分布容積為60-70L，后者超過了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特性。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液排泄（85），清除率為與腎小球?yàn)V過率相應(yīng)，約為100ml/min。糞便排泄占給藥劑量的6。28達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)簡(jiǎn)介達(dá)比加群口服給藥后的絕對(duì)生物利用度達(dá)比加群的適應(yīng)癥2008年3月在歐洲獲批首個(gè)適應(yīng)癥：成人擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的靜脈血栓栓塞事件的一級(jí)預(yù)防。2010年10月在美國(guó)和加拿大獲批預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中和全身

15、性栓塞(SPAF)的適應(yīng)癥。2011年8月，SPAF適應(yīng)癥在歐洲獲得批準(zhǔn)。2013年2月28日， SPAF適應(yīng)癥在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。目前已有100個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)了SPAF的適應(yīng)癥。29達(dá)比加群的適應(yīng)癥2008年3月在歐洲獲批首個(gè)適應(yīng)癥：成人擇期中國(guó)獲批的適應(yīng)癥預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞左心室射血分?jǐn)?shù) 40 % 伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí) 2級(jí)年齡 75歲年齡 65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓30中國(guó)獲批的適應(yīng)癥預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性禁忌癥已知對(duì)活性成分或本品任一輔料過敏者重度腎功能不全（CrCl 30ml/min）患者臨床上顯著的活動(dòng)性出血有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)