“藥械組合”醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)藥物注冊(cè)申報(bào)要求

1、 16/16“藥械組合”醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)藥物注冊(cè)申報(bào)要求以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品，其中以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械有關(guān)要求申報(bào)注冊(cè)，簡(jiǎn)稱藥械組合醫(yī)療器械 ；藥械組合產(chǎn)品，預(yù)期可能使產(chǎn)品在疾病的預(yù)防、治療等過(guò)程中更加安全和有效，但也可能會(huì)引發(fā)新的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)。01該產(chǎn)品注冊(cè)審查相關(guān)要求1、申請(qǐng)人應(yīng)將藥械組合醫(yī)療器械作為單一實(shí)體評(píng)估產(chǎn)品的安全性和有效性，需特別關(guān)注藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通常藥械組合醫(yī)療器械重點(diǎn)關(guān)注藥物局部應(yīng)用的安全性和有效性，但當(dāng)組合應(yīng)用后藥物血藥濃度大于常規(guī)藥物使用的血藥濃

2、度時(shí)，也需對(duì)系統(tǒng)毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。必要時(shí)，建議申請(qǐng)人同時(shí)參考適用的藥品相關(guān)指導(dǎo)原則。2、藥物基本信息申請(qǐng)人需明確產(chǎn)品中藥物的名稱。適用時(shí)，提供相關(guān)信息如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、性狀、純度、含量、劑量（如g/mm2）、載體類型、與載體的配比、藥物與器械結(jié)合方式等；提供理化性質(zhì)參數(shù)如色澤、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度等；提供穩(wěn)定性信息如對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性；提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關(guān)不良事件或召回事件，建議提供相關(guān)信息。如藥物已獲得我國(guó)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，應(yīng)提供上市銷售

3、證明性文件。如已有我國(guó)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說(shuō)明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時(shí)通過(guò)關(guān)聯(lián)審評(píng)或進(jìn)行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說(shuō)明。3、預(yù)期使用原因申請(qǐng)人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析，如臨床治療需求，分析論述添加藥物成分的受益和新增風(fēng)險(xiǎn)，提供相關(guān)支持性資料。如已有可參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息，說(shuō)明與其差異并評(píng)估影響。如無(wú)明確證據(jù)表明適合開(kāi)發(fā)為藥械組合醫(yī)療器械，不宜采用藥械組合方式。4、作用方式作用方式為產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果或作用的手段，藥械組合醫(yī)療器械以醫(yī)療器械作用方式為主，藥物在醫(yī)療器械主要作用基礎(chǔ)上

4、發(fā)揮作用。申請(qǐng)人需闡明藥物在醫(yī)療器械中發(fā)揮作用的原理，實(shí)現(xiàn)預(yù)期適用范圍的機(jī)理和作用的持續(xù)時(shí)間，并提供支持性資料。如作為藥械組合醫(yī)療器械，產(chǎn)生新的作用機(jī)理、新的適應(yīng)證、新的目標(biāo)人群、新的使用方法等，申請(qǐng)人需予以說(shuō)明。02哪些藥械產(chǎn)品需要開(kāi)展藥物定性、定量研究？保證藥械組合醫(yī)療器械的安全、有效、質(zhì)量可控是研發(fā)和評(píng)價(jià)應(yīng)遵循的基本原則。藥械組合醫(yī)療器械中，所含藥物起輔助作用，需整體評(píng)估組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)受益比，充分考慮藥物部分和器械部分的相互作用帶來(lái)的影響，考慮藥物部分較其單獨(dú)使用時(shí)給藥途徑、劑量、預(yù)期作用等可能發(fā)生變化及帶來(lái)的影響，因此建議基于藥物和醫(yī)療器械的組合形式及臨床預(yù)期用途，對(duì)該類產(chǎn)品

5、進(jìn)行藥物相關(guān)性能的研究，如藥物的定性、定量及體外釋放等。一般情況下，藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品需進(jìn)行藥物定性、定量研究。添加有生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，如含生物活性物質(zhì)的骨科器械和含肝素涂層的器械，需根據(jù)其作用機(jī)理開(kāi)展相關(guān)研究，對(duì)主要成分進(jìn)行鑒定，可通過(guò)含量、活性、效價(jià)等形式的研究進(jìn)行定性、定量。03那些產(chǎn)品開(kāi)展體外釋放研究？對(duì)于通過(guò)將藥物釋放到預(yù)期部位（如采用緩釋、控釋或其他釋放方式）而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如帶藥物涂層的支架、帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、含銀敷料等，需進(jìn)行藥物體外釋放研究。對(duì)于不通過(guò)將藥物釋放到預(yù)期部位而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合添加肝素的人工血管等，則無(wú)需進(jìn)行藥物體外釋放研究，但可通過(guò)體外釋放

6、研究評(píng)估產(chǎn)品的穩(wěn)定性、涂層牢固度等。04如何開(kāi)展藥物定性、定量研究？藥物定性的目的在于確定被分析物是目標(biāo)物，而非其它物質(zhì)。用于鑒別的分析方法應(yīng)具有較強(qiáng)的專屬性。藥物定量的目的在于準(zhǔn)確測(cè)定藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中所載藥物的量。常用的分析方法包括理化方法及生物學(xué)方法等。藥物定性、定量分析方法應(yīng)優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)方法，如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等，在使用上述方法之前，可參照中國(guó)藥典四部中9099分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則、9100分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則和9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則等指導(dǎo)原則中規(guī)定的方法進(jìn)行方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移，以確保方法的適用性。如果無(wú)適用方法，可參照由知名技術(shù)組織或有關(guān)科技文獻(xiàn)或期刊中公布的方法，開(kāi)發(fā)適宜的

7、新方法并進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。在某些情況下，如原材料的合成工藝改變、分析方法中某些參數(shù)發(fā)生改變?nèi)缟V柱型號(hào)、流動(dòng)相、柱流速等，應(yīng)考慮是否需要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面的或部分的驗(yàn)證，以確保分析方法可行。對(duì)于可以直接在器械上或采用產(chǎn)品原液進(jìn)行藥物定性和定量進(jìn)行試驗(yàn)的產(chǎn)品，可直接進(jìn)行產(chǎn)品的藥物定性、定量研究；需將藥物從醫(yī)療器械中浸提（洗脫或分離）出來(lái)或適當(dāng)稀釋后進(jìn)行試驗(yàn)的產(chǎn)品，提供浸提液/稀釋液制備及分析方法確定的依據(jù)。建議申請(qǐng)人根據(jù)藥物性質(zhì)、組合形式、器械材質(zhì)等產(chǎn)品特性，選擇合適的處理方法并論述其適用性。對(duì)于需浸提后進(jìn)行分析的產(chǎn)品，浸提液制備及分析方法可參照以下內(nèi)容開(kāi)展研究。1.浸提液的制備選擇終產(chǎn)

8、品進(jìn)行試驗(yàn)，浸提樣品宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進(jìn)行浸提，需論述其合理性?？疾煲蛩赝ǔ０ǎ海?）浸提溶劑：需考慮藥物的溶解性、穩(wěn)定性等，尤其是具有生物活性的物質(zhì)在浸提液制備過(guò)程中應(yīng)避免其活性的改變。（2）浸提比例：宜使溶液中藥物濃度保持在適宜的范圍內(nèi)。（3）浸提程度：適用的制備方法應(yīng)確保所含藥物洗脫完全，以達(dá)到極限浸提為原則。（4）浸提方式：可采取靜置、振蕩、超聲、回流等方式。必要時(shí)，可根據(jù)不同分析儀器及方法的要求，對(duì)浸提液處理（如離心、過(guò)濾等）后進(jìn)行測(cè)定。除此之外，基于分析手段的多樣性，也可先對(duì)藥物進(jìn)行衍生、酸解、酶解等處理后，進(jìn)行測(cè)定。2.分析方法根據(jù)產(chǎn)品中所含藥物的種

9、類及分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生物活性等，選擇適宜的定性、定量方法。藥物定性一般與定量同時(shí)進(jìn)行，常見(jiàn)的分析方法包括高效液相色譜法（HPLC）、紫外-可見(jiàn)分光光度法（UV-Vis）等。如含有紫杉醇、雷帕霉素、鹽酸利多卡因等藥物的醫(yī)療器械，可采用上述兩種方法進(jìn)行分析。采用高效液相色譜法時(shí)，可以通過(guò)保留時(shí)間（tR）和/或光譜相似度定性。用于定量時(shí)，可通過(guò)測(cè)定峰面積，使用內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法等進(jìn)行計(jì)算。采用紫外-可見(jiàn)分光光度法時(shí)，可以通過(guò)特定波長(zhǎng)范圍內(nèi)光譜圖、最大吸收波長(zhǎng)（max）或兩個(gè)特定波長(zhǎng)處的吸光度比值而定性。用于定量時(shí)，可在特定波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，使用對(duì)照品比較法或吸收系數(shù)法等進(jìn)行計(jì)算。除此之外，其他的分析

10、方法也可用于藥物的定性、定量分析，如藥物官能團(tuán)的特異性反應(yīng)、原子吸收分光光度法（AAS）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、氣相色譜法（GC）、質(zhì)譜法（MS）等，如含銀的醫(yī)療器械，可采用原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法進(jìn)行分析。05如何開(kāi)展體外釋放研究？藥物體外釋放是在適宜的條件下，對(duì)藥械組合醫(yī)療器械進(jìn)行的藥物體外釋放速率及釋放量的試驗(yàn)。其目的是考察藥械組合醫(yī)療器械中藥物在體外的釋放情況及其規(guī)律，對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制，同時(shí)也可為動(dòng)物試驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)提供參考。合理的藥物體外釋放行為是藥械組合醫(yī)療器械質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，對(duì)于保證產(chǎn)品臨床使用的

11、安全性和有效性具有重要意義。體外釋放試驗(yàn)宜論證與體內(nèi)釋放試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性，考慮產(chǎn)品臨床使用情況，也可根據(jù)試驗(yàn)需求，進(jìn)行加速釋放試驗(yàn)。一般情況下，藥物體外釋放試驗(yàn)通過(guò)測(cè)定藥械組合醫(yī)療器械在各時(shí)間點(diǎn)藥物的釋放率，來(lái)表征藥物的體外釋放行為。釋放率可通過(guò)釋放到介質(zhì)中藥物的含量和/或釋放試驗(yàn)后產(chǎn)品上剩余藥物含量計(jì)算而得。在藥物體外釋放試驗(yàn)中，應(yīng)至少考慮以下因素：1.試驗(yàn)樣品選擇終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進(jìn)行浸提應(yīng)論述其合理性?？蛇m當(dāng)增加測(cè)試樣品數(shù)量以降低樣品差異性引起的數(shù)據(jù)偏差。2.釋放溫度根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期使用部位，參考各國(guó)藥典中相應(yīng)內(nèi)容，選擇合適的溫度。如無(wú)特殊要求，通常

12、選擇 37 1 模擬人體正常體溫，32 1 模擬表皮溫度。3.釋放介質(zhì)根據(jù)藥械組合醫(yī)療器械預(yù)期使用部位的生理環(huán)境以及藥物理化性質(zhì)等因素確定釋放介質(zhì)，如生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，或添加表面活性劑、有機(jī)溶劑、防腐劑、含相關(guān)生物酶的釋放介質(zhì)、血清等。4.時(shí)間點(diǎn)設(shè)置時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置需充分考慮產(chǎn)品中藥物在臨床的釋放情況。對(duì)于需要在體內(nèi)快速釋放的藥物（如帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等）可設(shè)置一個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察體外釋放情況。對(duì)于需要緩釋的器械（如帶藥物涂層的支架等），建議至少涵蓋藥物釋放的初始階段、中間階段和最后階段。初始階段為藥物釋放的活躍期，用于考察是否存在突釋效應(yīng)；中間階段用于確定釋藥特性；最后階段表現(xiàn)藥物釋放的穩(wěn)定期（又

13、稱平臺(tái)期），用于考察藥物釋放是否完全，如冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架一般要求至少釋放80 %標(biāo)稱藥物含量時(shí)達(dá)到平臺(tái)期。如果體外釋放預(yù)期為非全部釋放，釋放時(shí)間宜考慮能覆蓋藥物洗脫量達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間點(diǎn)。藥物體外釋放試驗(yàn)中，藥物的測(cè)定方法一般與定量方法一致，也可采用其他經(jīng)驗(yàn)證的方法。如果藥物為避光藥物，應(yīng)關(guān)注藥物的避光要求。方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證的目的是證明建立的方法適合于相應(yīng)檢測(cè)的要求，根據(jù)研究目的，可能需要的驗(yàn)證指標(biāo)有專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍、耐用性等。對(duì)于含有生物活性物質(zhì)的生物學(xué)測(cè)定方法驗(yàn)證需參照相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展方法學(xué)驗(yàn)證。需要說(shuō)明的是，在方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證過(guò)程中，需要考慮基質(zhì)效應(yīng)的

14、影響?；|(zhì)效應(yīng)指的是在對(duì)分析物的濃度或質(zhì)量測(cè)定過(guò)程中，來(lái)自樣品中一種或幾種其他化合物的綜合影響。需驗(yàn)證在采用開(kāi)發(fā)的方法對(duì)藥物進(jìn)行測(cè)定時(shí)，不會(huì)因其他成分的存在而對(duì)擬研究藥物造成干擾。1. 專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、基質(zhì)等）可能存在下，采用的分析方法能正確鑒定、檢測(cè)出被測(cè)物的能力。宜采用適宜的方法對(duì)專屬性進(jìn)行驗(yàn)證，并排除其他成分的影響，如色譜方法中，應(yīng)附典型圖譜，標(biāo)明被測(cè)物的位置，且分離度符合相應(yīng)要求。藥物定性、定量、體外釋放研究的測(cè)定方法，均應(yīng)考察其專屬性。如專屬性不強(qiáng)，應(yīng)采用一種或多種不同原理的方法予以補(bǔ)充。2. 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度系指用所建立方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參比值接近的

15、程度，通常用回收率來(lái)評(píng)價(jià)。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的線性范圍內(nèi)試驗(yàn)。用于回收率試驗(yàn)的樣品宜采用不含待測(cè)成分的空白樣品，可以采用加標(biāo)回收率試驗(yàn)。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：（1）在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100 %濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；（2）設(shè)計(jì)3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率。不同分析水平的可接受回收率也不同。樣品中待測(cè)成分含量和回收率限度關(guān)系可參考表1。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量較低及多成分等分析中，回收率限度可適當(dāng)放寬。3. 精密度精密度系指在規(guī)定的測(cè)定

16、條件下，同一份均勻供試液，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。藥物定量測(cè)定應(yīng)考察方法的精密度。根據(jù)分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：（1）在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100 %濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。（2）設(shè)計(jì)3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定。精密度的數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或置信區(qū)間。樣品中待測(cè)成分含量和精密度可接受范圍可參考表2。在基質(zhì)復(fù)雜、組分含量低于0.01 %及多成分等分析中，精密度限度可適當(dāng)放寬。

17、4. 檢測(cè)限檢測(cè)限系指樣品中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量。檢測(cè)限僅作為定性鑒別的依據(jù)，沒(méi)有定量意義。常用的方法如下：（1）直觀法用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量（2）信噪比法適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，確定出能被可靠地檢測(cè)出的被測(cè)物質(zhì)最低濃度或量。一般以信噪比為3:1或2:1時(shí)相應(yīng)濃度確定為檢測(cè)限。（3）基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法按照LOD=3.3/S公式計(jì)算，式中LOD為檢測(cè)限、為響應(yīng)值的偏差、S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率?？梢酝ㄟ^(guò)下列方法測(cè)得：測(cè)定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差；采用標(biāo)準(zhǔn)曲線的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或是截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差。

18、以上計(jì)算方法獲得的檢測(cè)限數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。附測(cè)定圖譜，說(shuō)明試驗(yàn)過(guò)程和檢測(cè)限結(jié)果。5. 定量限定量限系指試樣中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)符合準(zhǔn)確度和精密度的要求。藥物含量測(cè)定方法，應(yīng)確定方法的定量限。常用的方法如下：（1）直觀法用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地定量測(cè)定的最低濃度和量。（2）信噪比法適用于能顯示基線噪音的分析方法，即將已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，確定出能被可靠地定量的被測(cè)物質(zhì)的最低濃度或量，一般以信噪比為10:1時(shí)相應(yīng)濃度確定為定量限。（3）基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法按照LOQ=10/S公式計(jì)算，式中LOQ為定量限、

19、為響應(yīng)值的偏差、S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率?？梢酝ㄟ^(guò)下列方法測(cè)得：測(cè)定空白值的標(biāo)準(zhǔn)偏差；采用標(biāo)準(zhǔn)曲線的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或是截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差。以上計(jì)算方法獲得的定量數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。附測(cè)定圖譜，說(shuō)明試驗(yàn)過(guò)程和定量結(jié)果，包括準(zhǔn)確度和精密度驗(yàn)證數(shù)據(jù)。6. 線性線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，線性試驗(yàn)結(jié)果與試驗(yàn)中被測(cè)物濃度直接呈比例關(guān)系的程度，是含量測(cè)定的基礎(chǔ)。線性試驗(yàn)應(yīng)至少包含5個(gè)不同濃度水平。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)與被測(cè)物濃度/含量作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行線性回歸計(jì)算，或采用描述濃度/含量-響應(yīng)關(guān)系的非線性模型。線性數(shù)據(jù)應(yīng)至少列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)、線

20、性圖（或其他數(shù)學(xué)模型）。7. 范圍范圍系指分析方法能達(dá)到精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時(shí)的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用及其線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定。選擇的方法應(yīng)保證待測(cè)藥物濃度在其線性范圍內(nèi)，必要時(shí)可對(duì)浸提液進(jìn)行稀釋或濃縮。8. 耐用性用性系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。如果測(cè)試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明，并注明可以接受變動(dòng)的范圍。9. 系統(tǒng)適用性適用時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適用性考察。如高效液相色譜法的適用性試驗(yàn)通常包括理論塔板數(shù)、分離度、靈敏度、拖尾因子、重復(fù)性等。四、報(bào)告內(nèi)容研究報(bào)告一般包括試驗(yàn)論述、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)報(bào)告。其中，試驗(yàn)論述應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品

21、基本信息（材料組成、人體接觸途徑及接觸時(shí)間等）及藥物基本信息、試驗(yàn)樣品選擇依據(jù)；浸提條件描述及其選擇依據(jù)（如適用）；測(cè)定方法來(lái)源、適用性論述或測(cè)定方法驗(yàn)證報(bào)告。試驗(yàn)方案應(yīng)包括浸提液制備（如適用）及測(cè)試方法、數(shù)據(jù)分析方案。試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)報(bào)告詳細(xì)的測(cè)試方法（包括設(shè)備及試劑來(lái)源、樣品制備步驟，必要時(shí)附圖）、測(cè)試結(jié)果、數(shù)據(jù)處理、結(jié)論及典型性圖譜等。06藥械組合申報(bào)時(shí)，還需遞交哪些有關(guān)藥物的資料？1、醫(yī)療器械與藥物的相互作用申請(qǐng)人通過(guò)化學(xué)、物理或其他方式等制造藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品時(shí)，宜在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程中考慮醫(yī)療器械和藥物間的潛在相互作用，如器械/藥物性能間的相互增強(qiáng)或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對(duì)支架的

22、置入、生物相容性會(huì)產(chǎn)生影響；含藥骨水泥的混合聚合過(guò)程可能對(duì)藥物有效性產(chǎn)生影響。一些藥械組合醫(yī)療器械可能會(huì)出現(xiàn)增效作用；一些藥物由于器械能量發(fā)出而降低穩(wěn)定性或活性；一些藥物放射性導(dǎo)致器械材料退化，因此對(duì)于藥械組合醫(yī)療器械而言，單獨(dú)的器械部分或藥物部分評(píng)估可能并不能充分評(píng)估產(chǎn)品的安全性和有效性，需進(jìn)一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。2、藥物含量/劑量選擇申請(qǐng)人需提供藥械組合醫(yī)療器械中藥物的含量/劑量選擇/確定依據(jù)，如需控制藥物釋放的，還需提供配方信息如比例以及配方篩選依據(jù)。當(dāng)參考前代產(chǎn)品或同類產(chǎn)品選擇含量/劑量，需評(píng)估產(chǎn)品設(shè)計(jì)差異的影響，如釋放速率不同。3、化學(xué)和物理性能申請(qǐng)人需對(duì)

23、藥物潛在引入的化學(xué)、物理性能風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究/評(píng)估，如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯(lián)劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學(xué)活性、純度、雜質(zhì)、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。藥物若為申請(qǐng)人制備，如合成藥物、生物制品、中藥，申請(qǐng)人可參考藥物相關(guān)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則提供資料，若申請(qǐng)人認(rèn)為不必提交藥學(xué)研究指導(dǎo)原則建議的某項(xiàng)或某些資料，應(yīng)標(biāo)明不適用，并提出充分依據(jù)。4、生物學(xué)特性對(duì)于藥械組合醫(yī)療器械，參考GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)終產(chǎn)品開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)，宜考慮藥物成分與試驗(yàn)系統(tǒng)的兼容性。藥物可能會(huì)影響生物學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床風(fēng)險(xiǎn)/受益論證藥物引

24、入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。對(duì)于某些藥械組合醫(yī)療器械，由于其中的藥物接觸時(shí)間可能不同于器械，所以僅采用一種接觸時(shí)間方式評(píng)估生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可能是不合理的，如結(jié)合藥物的持續(xù)作用時(shí)間、藥物代謝/半衰期等，必要時(shí)補(bǔ)充評(píng)估藥物引入的長(zhǎng)期/持久接觸生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。一般藥械組合醫(yī)療器械中藥物發(fā)揮局部作用，當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的藥物時(shí)，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物安全性資料評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物劑量范圍，則可能還需要進(jìn)一步補(bǔ)充安全性研究，如顱內(nèi)應(yīng)用器械可能導(dǎo)致的局部神經(jīng)毒性等。對(duì)于某些藥械組合醫(yī)療器械，可能需開(kāi)展其他必要的試驗(yàn)以評(píng)估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)），如局部毒性試驗(yàn)、光敏毒性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)或其他毒理學(xué)試驗(yàn)。不需額外開(kāi)展試驗(yàn)的，可說(shuō)明理由。5、動(dòng)物試驗(yàn)研究申請(qǐng)人可依據(jù)醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究。開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)宜符合醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證中相關(guān)建議。醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，選用符合試驗(yàn)要求的動(dòng)物，在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動(dòng)物的反應(yīng)過(guò)程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對(duì)生命活動(dòng)的作用與影響。通常不需單