藥物性肝損害培訓(xùn)課件1

1、藥物性肝損害1 概念 由于藥物及代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)肝臟造成損害引起肝損害2藥物性肝損害 藥物性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。占所有黃疸住院病人的25；或急性肝炎住院病人的10。老年肝病患者中，藥物性肝病的比例可 達(dá)20以上。暴發(fā)性肝衰竭患者中，2050與藥物有關(guān)。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)：3藥物性肝損害高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶借助各種轉(zhuǎn)移酶與乙?；?、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等結(jié)合第三相反應(yīng)（排泄）分子量大于400500者直接從膽汁排泄通過(guò)運(yùn)載體（MIP2；P糖蛋白）等2 生理代謝

2、分子量小于300者進(jìn)入血液從腎臟排出 4藥物性肝損害3 病理情況藥物代謝異常所致肝損害3.13.2免疫介導(dǎo)所致肝損害 5藥物性肝損害藥 物及 其代 謝產(chǎn) 物的直 接 毒 性 肝細(xì)胞膜及 細(xì)胞骨架被破壞 核酸 轉(zhuǎn)化和突變 肝細(xì)胞壞死可預(yù)測(cè)、與劑量、療程有關(guān)特點(diǎn)3.1藥物代謝異常所致肝損害6藥物性肝損害3.2免疫介導(dǎo)所致肝損害3.2.1機(jī)制 藥物及其代謝產(chǎn)物引起 過(guò)敏反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞免疫或體液免疫，造成肝細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別殺傷，損害肝功能，甚至造成重癥肝炎。7藥物性肝損害3.2免疫介導(dǎo)所致肝損害不可預(yù)測(cè)性； 僅發(fā)生在某些特異體質(zhì)的人； 與藥物劑量和療程無(wú)關(guān)；具有免疫異常表現(xiàn)；可有肝外組織器官損害的表

3、現(xiàn)。3.2.2特點(diǎn)8藥物性肝損害前驅(qū)期癥狀：乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢等發(fā)作期癥狀：黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病慢性藥物性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)：如關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜病變等，少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門(mén)脈高壓彌漫性肝脂肪變性可導(dǎo)致肝衰竭4 臨床表現(xiàn)9藥物性肝損害5 臨床分型5.1按發(fā)病急緩按酶學(xué)損傷類(lèi)型5.210藥物性肝損害5.1按發(fā)病急緩急性藥物性肝損傷：第一次發(fā)病, 肝功能異常持續(xù)半年以?xún)?nèi)的肝損傷慢性藥物性肝損傷：發(fā)病 2 次以上或肝功能異常持續(xù)半年以上11藥物性肝損害5.2按酶學(xué)損傷類(lèi)型肝細(xì)胞性：ALT2倍正常值；ALT/ALP5膽汁淤積性： A

4、LP2倍正常值；ALT/ALP2混合性： ALT2倍正常值；2 ALT/ALP5（乏力、食欲減退等非特異性癥狀,黃疸可有可無(wú)）（黃疸、瘙癢）（乏力、食欲減退、黃疸、瘙癢）12藥物性肝損害6 診斷6.16.26.3診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)疑似病例13藥物性肝損害6.1診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在590 d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可90 d。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期30 d。（2） 有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程：肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 50(高度提示)，或30 d內(nèi)下降

5、50；膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降50。（3） 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。（4）再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前3項(xiàng)，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第4項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷14藥物性肝損害6.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷 30d(除慢代謝藥物外)。（2）停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降50% ；在膽汁淤積型中，血清ALP或TB

6、峰值水平在180 d內(nèi)下降 50% 。（3）有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第3 項(xiàng)，且具備第1、2項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷15藥物性肝損害16藥物性肝損害17藥物性肝損害19藥物性肝損害20藥物性肝損害7 治 療7.1 立即停藥 7.2 臥床休息+飲食療法 7.3 退黃：靜滴維生素C、茵梔黃 7.4 解毒劑：谷胱甘肽、硫普羅寧、多稀磷脂酰膽堿、 甘草甜素類(lèi)藥物等。 7.5 激素治療：Dex、強(qiáng)的松。7.6 暴發(fā)性肝衰竭: 人工肝。7. 7 特殊解毒劑；撲熱息痛引起肝壞死，可用N-乙 酸半胱氨酸解毒；煙肼引起的藥物肝炎，可用大劑量的維生

7、素B6；淤膽型肝炎可用熊脫氧膽酸。21藥物性肝損害7.8 中醫(yī)藥治療常用藥物：黃連、黃芩、敗醬草、蘆 根、生甘草、青皮、枸杞、女貞 子、豬苓。 病機(jī)：藥毒直損肝臟，肝體失養(yǎng)，肝用 失調(diào)，類(lèi)及脾腎。治則：補(bǔ)肝體，調(diào)肝用，防肝變。22藥物性肝損害 8 預(yù) 防8.1用藥前應(yīng)慎重 選擇 抗生素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)及解熱鎮(zhèn)痛劑 , 引起過(guò)敏的可能性較大； 新藥特別是化學(xué)合成劑 ,未經(jīng)長(zhǎng)期驗(yàn)證的 , 要防止“試試看”的錯(cuò)誤做法； 用藥量偏大及長(zhǎng)期應(yīng)用 , 肝損害機(jī)遇較多 ,也不能大意； 用藥品種宜少而精； 聯(lián)合用藥，應(yīng)警惕藥物間的代謝產(chǎn)物 , 形成新的肝毒性物質(zhì)。23藥物性肝損害8.2用藥時(shí)應(yīng)避開(kāi)不利 情況 8

8、預(yù) 防 空腹或饑餓，營(yíng)養(yǎng)缺乏， 嗜酒或醉酒之后等服藥。 避免巴比妥或冬眠靈類(lèi)藥物同服， 或異煙肼與利血平同服。 兒童或年齡在 55歲以上者 藥物對(duì)肝臟毒性增加，慎用。 對(duì)已患有肝病的病人及肝功能不正常者， 更應(yīng)慎重：如降糖藥的應(yīng)用。24藥物性肝損害 8 預(yù) 防8.3利用藥物代謝的互相作用 半胱氨酸可減輕撲熱息痛的毒性；對(duì)氨基水楊酸能減輕或防止異煙肼對(duì) 肝的損害；皮質(zhì)激素類(lèi)能防止大多數(shù)藥物性肝損害；含硫氫基藥物能防止藥物性肝損害。25藥物性肝損害5.5 常見(jiàn)肝損害藥物及特點(diǎn) 藥物種類(lèi) 發(fā)病率臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制抗生素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：阿奇霉素、螺旋霉素、紅霉素、利君沙 多發(fā)于成年人，孕婦禁忌。首次使用

9、多在1020天發(fā)生肝損害，再次使用48小時(shí)內(nèi)迅速出現(xiàn)損害。發(fā)熱、腹痛、黃疸。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。 藥物直接毒性、 過(guò)敏反應(yīng) 四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素土霉素 410天發(fā)生。包括肝損害、氮質(zhì)血癥、胰腺炎。病死率較高。 藥物直接毒性 喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星氧氟沙星 1%肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積 藥物直接毒性 表126藥物性肝損害 藥物種類(lèi) 發(fā)病率臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制抗生素類(lèi)-內(nèi)酰胺類(lèi)：頭孢菌素、青霉素類(lèi) 5% 潛伏期16周。 肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。 特異質(zhì)反應(yīng) 磺胺類(lèi)：柳氮磺胺吡啶 0.51% 在1430天出現(xiàn)損害，發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多。 病死率10 。 免疫介導(dǎo)的 過(guò)敏反應(yīng) 抗結(jié)核類(lèi)抗結(jié)核藥：利福平

10、異煙肼 12.9%易感因素：年齡、聯(lián)合用藥、劑量。多在12月后發(fā)生，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，病死率超過(guò)10。利福平可影響膽紅素的代謝，臨床多伴黃疸。 毒性代謝產(chǎn)物 表227藥物性肝損害 藥物種類(lèi) 發(fā)病率臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制解熱鎮(zhèn)藥：撲熱息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等 14.1% 與劑量過(guò)大、醉酒有關(guān)，潛伏期1天至數(shù)月。 病死率高，美國(guó)10自殺者服用。以肝細(xì)胞損傷為主。胃黏膜損傷、胃潰瘍、出血 藥物直接毒性、 特異質(zhì) 抗腫瘤藥：絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤藥、抗嘧啶藥 14.9% 細(xì)胞損傷與膽汁淤積。 慢性肝損害可見(jiàn)：肝硬化、血管損害、腫瘤。 藥物直接毒性抗甲亢藥：他巴唑、甲亢平

11、、丙基硫氧嘧啶等 2.12% 24周出現(xiàn)。 除外丙硫氧嘧啶，大部分為膽汁淤積型。 與甲亢性肝炎鑒別 藥物直接毒性、 過(guò)敏反應(yīng)表328藥物性肝損害 藥物種類(lèi) 發(fā)病率臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制降糖藥：優(yōu)降糖、拜糖平、曲格列酮等， (磺酰脲類(lèi)) 55% 潛伏期16個(gè)月之間。 肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。 與糖尿病性肝病鑒別 藥物直接毒性（硝基苯基） 過(guò)敏反應(yīng) 女性激素與口服避孕藥： 40% 消化道癥狀、瘙癢、黃疸。 腫瘤、血管損害、膽石癥。 細(xì)胞損傷與膽汁淤積。 藥物直接毒性抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜 12%15周出現(xiàn)、瘙癢、黃疸、發(fā)熱、消化道癥狀。淤膽多見(jiàn)。多12月痊愈。 免疫介導(dǎo)的 過(guò)敏反應(yīng)抗驚厥、癲癇藥物：苯妥英納、卡馬西平、丙戊酸鈉 潛伏期1周4年不等。發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多。病死率30 免疫介導(dǎo)的 過(guò)敏反應(yīng)表429藥物性肝損害 藥物種類(lèi) 發(fā)病率臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制 抗抑郁藥： 阿米替林 托洛沙酮 14.1% 肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積 藥物毒性鎮(zhèn)靜藥：安定 佳樂(lè)定 少 以膽汁淤積多見(jiàn)。 心血管用藥抗心律失常藥奎尼丁、異搏定、胺碘酮 9.8% 肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積 與心源性肝病鑒別 中毒及免疫損傷抗高血壓藥：甲基多巴、肼曲嗪等 25%降脂藥：苯氧芬酸類(lèi) 表530藥物性肝損害 藥物種類(lèi) 發(fā)病率臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制 麻醉類(lèi)藥： 氯仿、氟烷 異氟醚 55% 由于手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)缺氧、休克、輸