男性不育的遺傳學概述課件

1、男性不育的遺傳學概述吉林大學第一醫(yī)院生殖中心男科 王群男性不育是一個常見的問題，1/25男性將有這樣的問題發(fā)生。盡管積極的進行研究，但仍有40%的病人不明原因。隨著人類基因組計劃的完成和功能基因組計劃的實施，有可能進一步澄清男性不育的遺傳學原因.介紹介紹染色體異常 47，XXY， 占無精征的10%。特殊的易位，涉及常染色體易位及性染色體的易位。Y染色體的微缺失。占無精征及寡精征的5%男性不育已知的遺傳學原因介紹染色體異常 47，XXY， 占無精征的10%。特殊的易位，涉及常染色體易位及性染色體的易位。Y染色體的微缺失。占無精征及寡精征的5%男性不育已知的遺傳學原因介紹基因突變 AR(雄激素受體

2、基因)的缺陷，病人表現(xiàn)為雄激素不敏感綜合征 CFTR（囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)基因）的缺陷，病人表現(xiàn)為囊性纖維化，雙側(cè)輸精管缺如介紹Bc16-anti-apoptotic increased apoptosis during meiosis Bclw-anti-apoptotic progressive germ cell loss Ca/calmodulin dependent protein Elongating spermatid defect Kinase (Camk4)c-ros orphan tyrosine kinase sperm tail angulation and tang

3、ling receptor 介紹用基因敲除技術(shù)研究男性不育的遺傳原因已證實了：在常染色體和性染色體上的許多基因?qū)δ行陨潜匦璧?，?jù)估計大約有2000個不同的基因與男性不育相關(guān)，包括影響睪丸的發(fā)育，生殖細胞的分化，減數(shù)分裂等精子發(fā)生的不同階段?？傊?，人類的男性不育的遺傳學問題是復雜的，是高度異質(zhì)的。介紹約10-15%原因不明的無精子癥和5-10%的嚴重少精子癥存在Y染色體微缺失。已確定了 Y染色體上三個與精子生成相關(guān)的大區(qū)域，即AZFa,AZFb,AZFc,現(xiàn)在又從AZFc中分出AZFd,同時相繼識別了一系列不育的侯選基因。介紹AZFa:位于Yq近側(cè)缺矢區(qū)間5內(nèi)，估計大小1-3 Kb DFFR

4、Y: 配子形成中起作用。 DBY: 可能編碼RNA解旋酶 UTY: 編碼H-Y 抗原 TB4Y：編碼一個Y TymosinB4同工型，可能涉及到肌動蛋白的作用 介紹 AZFb延伸于缺矢區(qū) 間5-6近側(cè)端，估計大小1-3 Kb，至今已發(fā)現(xiàn)5個基因 RBM： 編碼生殖細胞特異的核酸蛋白，其中有30多個RBM基因和假基因散步于 Y染色體長短臂上， 編碼生殖細胞特異的核酸蛋白，在AZFb區(qū)至少含有1個功能性的RBM拷貝。RBM家族被特殊表達在精原細胞和早期精母細胞核上，被認為是生殖細胞存在的標志。介紹AZFc: 位于異染色質(zhì)臨近區(qū)，大小約1.4Mb近側(cè)區(qū)又劃分出AZFd 已識別的基因有DAZ，PRYB

5、PY2 ，TTY2， CDY和RBM DAZ : 是多拷貝基因，編碼睪丸特異蛋白，該蛋白含1個RBM功能區(qū)和一系列的由24個氨基酸組成的串聯(lián)重復序列稱為DAZ Repeat 介紹在功能上，DAZ可能與結(jié)合RNA有關(guān)Southern Blot分析表明可能在精子發(fā)生的早期起作用，并在精子細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫拥倪^程中起作用。 介紹PRY :編碼一個新蛋白，被假定為氨基 酸磷酸脂酶蛋白 BPY2：編碼一個未知功能的新基因蛋白 TTY2:在其轉(zhuǎn)錄物尚無重要的開放讀碼框架發(fā)現(xiàn) 上述3個基因都特異表達于睪丸，在AZFc區(qū)有2個拷貝，在Y染色體其他區(qū)域有多個拷貝。介紹Y染色體微缺失和表型的關(guān)系：n AZFa：主要表

6、現(xiàn)為唯支持細胞綜合征n AZFb: 精子生成受阻在精母細胞階段n AZFc:變化大，臨床可見正常精子數(shù)量-無精子，病理表現(xiàn)可見精原細胞，精子生成減少介紹嚴格的基因型與表型關(guān)系不清楚原因:1.缺少組織病理學分類標準 2.組織類型可能隨時間不同而有所改變 介紹可觀察到大的輪廓n Yq微缺失絕大部分發(fā)生于男性無精子癥及少精子癥中n 大缺失與嚴重的精子生成障礙相聯(lián)系n AZFa缺失不常見（1-5%）與唯支持細胞綜合癥相聯(lián)系n AZFb+AZFc缺失最常見，與各種生精細胞生成障礙相關(guān)聯(lián) 介紹檢測男性不育新的遺傳病因的策略動物模型 Chlamydomonas, Drosophila , C elegant

7、s, mice Nullizygous mice ，-/-。在確定人類男性不育的侯選基因起到重要的作用。但不能確定由于點突變造成的遺傳表型。介紹ENU（N-ethyl-N-nitrosourea） 一種強烈的致突變劑，可使精原細胞隨機的產(chǎn)生高頻 率的點突變,用ENU處理后的雄性小鼠，在足夠的時間讓其生精功能恢復后，與沒有處理的雌性小鼠交配產(chǎn)生F1代，分析顯性，半顯性表型或F1代再交配分析隱性表型，一旦一群小鼠共享一個表型，用PCR連鎖分析將其定位，有可能得到與精子發(fā)生相關(guān)的侯選基因。介紹男性不育病人遺傳學檢測目前有限的實驗用于男性不育的遺傳學診斷。染色體核型分析Y染色體微缺矢AZFa, AZF

8、b,AZFc,AZFdAR CAG的重復次數(shù)，在Lightcycler上進行毛細管-PCR和寡核苷酸熒光雜交，可診斷特異的等位基因的突變。（Mangasser-Stephen et al,1999;Aoshima et al,2000）介紹隨著越來越多的基因突變與男性不育相聯(lián)系，需要提供迅速，高效，可靠，準確的實驗系統(tǒng)。無疑基因芯片技術(shù)可以提供檢測的平臺。在過去的5年中，1000 000個不同的寡核苷酸能夠生產(chǎn)在一張玻片上（Schulze and Downward,2000）相信在不久可用此技術(shù)檢測男性不育的遺傳學病因。介紹病人的某個表型與已制成的鼠模型的表型相連系，通過睪丸cDNA微陣列分析繪出基因表達的功能缺陷圖譜，進一步研究對代謝，生化，細胞周期的影響，并在其他的一些不育的病人身上得到證實。這個基因的突變可對治療提供有用