染色體病(專升本)課件

1、人類染色體與染色體病1888，Waldeyer提出1923，Painter TS1956，Tjio(蔣有興) & Levan1959，21三體、Turner、Klinefelter1968，Caspersson T80年代，F(xiàn)ISH、顯微切割、染色體涂染1952，徐道覺人類染色體一、人類染色體的特征和類型染色單體(chromatid)著絲粒(centromere)主縊痕(primary constriction)長臂(q) & 短臂(p)端粒(telomere)副縊痕(secondary constriction)隨體(satellite)人類染色體近中著絲粒(1, 3, 16, 19, 20

2、)亞中央著絲粒(2, 4-12, 17, 18, X)近端著絲粒(13, 14, 15, 21, 22, Y)核型：一個體細胞中全部染色體所構(gòu)成的圖像。核型分析：將待測細胞的全部染色體按照Denver體制經(jīng)配對、排列，進行識別和判定的分析過程，稱核型分析(karyotype analysis)。人類的正常核型人類的正常核型Q顯帶：氮芥喹吖因(QM)G顯帶：胰酶Giemsa人類的正常核型顯帶核型分析C顯帶：著絲粒；副縊痕；Y染色體長臂遠端人類的正常核型R顯帶：經(jīng)處理的標本Giemsa 或吖啶橙Q顯帶：氮芥喹吖因(QM)G顯帶：胰酶Giemsa顯帶核型分析T顯帶：染色體末端結(jié)構(gòu)異常人類的正常核型C

3、顯帶：著絲粒；副縊痕；Y染色體長臂R顯帶：經(jīng)處理的標本Giemsa 或吖啶橙Q顯帶：氮芥喹吖因(QM)G顯帶：胰酶Giemsa顯帶核型分析N顯帶：AgNO3 Giemsa；NOR人類的正常核型T顯帶：染色體末端結(jié)構(gòu)異常C顯帶：著絲粒；副縊痕；Y染色體長臂R顯帶：經(jīng)處理的標本Giemsa 或吖啶橙Q顯帶：氮芥喹吖因(QM)G顯帶：胰酶Giemsa顯帶核型分析界標XpXq區(qū)帶1 1 2 2 12345678Xq28人類的正常核型染色體顯帶核型命名人類的正常核型染色體高分辨顯帶核型人類的正常核型染色體高分辨顯帶核型命名人類細胞遺傳學研究進展 分子細胞遺傳學(molecular cytogenetic

4、s)是利用分子生物學的方法和手段，在微細胞遺傳學(microcytogeneyics)基礎上，從分子水平研究染色體的結(jié)構(gòu)和畸變的遺傳效應與疾病發(fā)生等問題的學科。X染色體Y染色體13號染色體18號染色體21號染色體FISHDNA纖維熒光原位雜交(DNA fiber-FISH)熒光原位雜交(FISH)人類細胞遺傳學研究進展 DNA fiber-FISH3 cosmid from MHC locus3540 Kb/cosmid染色體涂染(Chromosome Painting)DNA纖維熒光原位雜交(DNA fiber-FISH)熒光原位雜交(FISH)人類細胞遺傳學研究進展 Chromosome

5、PaintingChromosome Painting比較基因組雜交(CGH)染色體涂染(Chromosome Painting)DNA纖維熒光原位雜交(DNA fiber-FISH)熒光原位雜交(FISH)人類細胞遺傳學研究進展 CGHCGH包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩大類。 染色體畸變單倍體(haploid，n)：含有一個完整染色體組的精、卵細胞稱單倍體。二倍體(diploid，2n)：含有兩個染色體組的體細胞稱二倍體。22+X, 22+Y44+XX, 44+XY染色體數(shù)目異常染色體數(shù)目異常體細胞染色體數(shù)目在二倍體基礎上整組增加或減少，形成單倍體(n)和三倍體(3n)、四倍體(4n)，將

6、三倍體以上的細胞稱為多倍體(polyploid)。整倍體(euploid)異常三倍體(triploid)：指由三個染色體組組成的 體細胞，即3n69染色體數(shù)目異常整倍體(euploid)異常三極紡錘絲(tripolar spindle)三倍體(triploid)：指由三個染色體組組成的 體細胞，即3n69染色體數(shù)目異常整倍體(euploid)異常三倍體(triploid)：指由三個染色體組組成的 體細胞，即3n69染色體數(shù)目異常整倍體(euploid)異常 雙雄受精(diandry)：兩個精子同時進入一個卵子受精。 雙雌受精(digyny)：第二極體未排出。四倍體(tetraploid)：指由

7、四個染色體組組成 的體細胞，即4n92染色體數(shù)目異常整倍體(euploid)異常 核內(nèi)復制(endoreduplication)核內(nèi)復制雙倍染色體四倍體(tetraploid)：指由四個染色體組組成 的體細胞，即4n92染色體數(shù)目異常整倍體(euploid)異常 核內(nèi)復制(endoreduplication) 核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)染色體數(shù)目異常體細胞染色體數(shù)目在二倍體基礎上增加或減少1條(2n1或2n1)或數(shù)條染色體。非整倍體(aneuploid)異常亞二倍體(hypodiploid): 比二倍體減少1條或幾條染色體的細胞。缺少某序號的染色體，稱該號的單體型(monosomy

8、)。染色體數(shù)目異常體細胞染色體數(shù)目在二倍體基礎上增加或減少1條(2n1或2n1)或數(shù)條染色體。非整倍體(aneuploid)異常亞二倍體(hypodiploid)超二倍體(hyperdiploid)：比二倍體增加1條或幾條染色體的細胞。其中增加1條某序號的染色體，稱該號的三體型(trisomy)。三體型比單體型的癥狀輕性染色體三體型比常染色體三體型更有“耐受性”。染色體數(shù)目異常體細胞染色體數(shù)目在二倍體基礎上增加或減少1條(2n1或2n1)或數(shù)條染色體。非整倍體(aneuploid)異常亞二倍體(hypodiploid)超二倍體(hyperdiploid)多體型(polysomy)：某號染色體具

9、有4條或4條以上的細胞。染色體數(shù)目異常體細胞染色體數(shù)目在二倍體基礎上增加或減少1條(2n1或2n1)或數(shù)條染色體。非整倍體(aneuploid)異常亞二倍體(hypodiploid)超二倍體(hyperdiploid)主要是細胞分裂時的染色體不分離(non-disjunction)和染色體丟失(loss)。減數(shù)分裂不分離非整倍體形成機制減數(shù)分裂不分離在配子形成時進行的減數(shù)分裂過程中，由于某種原因發(fā)生同源染色體或二分體不分離，結(jié)果形成染色體數(shù)目異常的配子(n1或n1)，稱減數(shù)分裂不分離(meiotic non-disjunction) 。減數(shù)分裂不分離2NNN1N12N12N12N12N1N1N

10、1N1N12N2N2N12N12NNNNNN1N1減數(shù)分裂不分離初級不分離：由正常二倍體的雙親在形成配子時發(fā)生的減數(shù)分裂不分離。次級不分離：由三體型的雙親在形成配子時發(fā)生減數(shù)分裂不分離的過程。減數(shù)分裂不分離2N+1N2N2N2N12N1NN1NNN1N1主要是細胞分裂時的染色體不分離(non-disjunction)和染色體丟失(loss)。減數(shù)分裂不分離有絲分裂不分離非整倍體形成機制發(fā)生在受精卵或體細胞有絲分裂過程中的姐妹染色單體不分離，稱有絲分裂不分離(mitotic non-disjunction)。有絲分裂不分離可形成嵌合體。有絲分裂不分離嵌合體(mosaic)：指體內(nèi)同時存在兩種或兩

11、種以上染色體數(shù)目不同的細胞群的個體。嵌合體個體中各細胞系的類型和數(shù)量的比例，取決于發(fā)生染色體不分離的卵裂時間的早晚。2N2N2N2N2N2N12N12N2N12N147/45嵌合體46/47/45嵌合體有絲分裂不分離主要是細胞分裂時的染色體不分離(non-disjunction)和染色體丟失(loss)。減數(shù)分裂不分離有絲分裂不分離染色體丟失非整倍體形成機制染色體丟失染色體丟失(chromosome loss)是指細胞進行有絲分裂后期的過程中，某一染色單體的著絲粒未與紡錘絲相連，不能被牽引到細胞某一極參與新細胞核的形成；或某一染色單體行動遲緩，發(fā)生后期延遲(anaphase lag)，不能參與

12、新細胞核的形成，而滯留在細胞質(zhì)中，最后分解、消失，導致該細胞因丟失一條染色體而形成亞二倍體。導致染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎是染色體發(fā)生斷裂(breakage)及斷裂后的重接(rejion)。染色體發(fā)生斷裂后，未發(fā)生重接或未在原位發(fā)生重接，將引起染色體結(jié)構(gòu)畸變，稱為染色體重排(rearrangement) 。這樣的染色體稱重排染色體(rearrangement chromosome)。染色體結(jié)構(gòu)畸變 缺失(deletion，del)末端缺失(terminal deletion)4q27 缺失(deletion，del)中間缺失(interstitial deletion)4q134q25臂內(nèi)倒位(pa

13、racentric inversion)倒位(inversion，inv) 4q134q24臂間倒位(pericentric inversion)倒位(inversion，inv) 4p144q21臂間倒位(pericentric inversion)倒位(inversion，inv) 臂間倒位(pericentric inversion)倒位(inversion，inv) 倒位環(huán)(inversion loop)倒位(inversion，inv) 倒位(inversion，inv) 倒位(inversion，inv) 倒位環(huán)(inversion loop)易位(translocation，t)

14、相互易位(reciprocal translocation)4q2520q12易位(translocation，t)相互易位(reciprocal translocation)易位(translocation，t)相互易位(reciprocal translocation)易位(translocation，t)相互易位(reciprocal translocation)ABCD四射體羅伯遜易位(robertsonian translocation) 易位(translocation，t)羅伯遜易位(robertsonian translocation)易位(translocation，t)環(huán)狀

15、染色體(ring chromosome，r)2q312p21環(huán)狀染色體(ring chromosome，r)2q312p21p21q31環(huán)狀染色體(ring chromosome，r)環(huán)狀染色體(ring chromosome，r)雙著絲粒染色體(dicentric chromosome，dic) 6q2211p15等臂染色體(isochromosome，i)等臂染色體(isochromosome，i)染色體病染色體病(chromosomal disease)：又稱染色體畸變綜合征，指因染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所導致的遺傳性疾病。常染色體病性染色體病常染色體病先天愚形(Down綜合征，21三體

16、綜合征)常染色體病先天愚形(Down綜合征，21三體綜合征)主要臨床特征嚴重智力低下生長遲緩枕骨扁平眼距寬，外眼角上斜小指有一指褶紋，通貫手男患無生育能力，女性偶有發(fā)病率：1/6001/800新生兒常染色體病先天愚形(Down綜合征，21三體綜合征)21三體型 92%, 47, XX(XY), 21主要源于卵母細胞在減數(shù)分裂時21號染色體不分離，形成異常卵子受精所致。常染色體病先天愚形(Down綜合征，21三體綜合征)21三體型 92%, 47, XX(XY), 21嵌合型 2.5%, 46/47易位型 5% 受累者核型：46, XX(XY), D, t(Dq21q)平衡易位攜帶者核型：45,

17、 XX(XY), D, 21, t (Dq21q)常染色體病Edwards綜合征(18三體綜合征)發(fā)病率：1/35001/8000新生兒主要臨床特征智力低下生長發(fā)育障礙先天性心臟病(90)足內(nèi)翻，搖椅形足底特殊握拳方式常染色體病Edwards綜合征(18三體綜合征)發(fā)病率：1/35001/8000新生兒常染色體病Patau綜合征(13三體綜合征)發(fā)病率：1/40001/1000新生兒主要臨床特征嚴重智力低下生長發(fā)育遲緩存活率低，多死于嬰兒期常染色體病貓叫綜合征(5p綜合征)發(fā)病率：1/50000新生兒主要臨床特征滿月狀臉貓樣哭聲不同程度智力低下語言障礙X染色質(zhì)(X-chromatin) 194

18、9年，Barr在雌貓神經(jīng)元細胞核發(fā)現(xiàn)一種濃縮小體，在雄貓中見不到。后來在其它雌性哺乳動物也發(fā)現(xiàn)這種顯示性別差異的結(jié)構(gòu)，稱為性染色質(zhì)(X染色質(zhì)或Barr小體)。性染色質(zhì)(sex chromatin)性染色質(zhì)(sex chromatin)Lyon假說(1961)X染色體失活假說1. 雌性哺乳動物體內(nèi)僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細胞核中異固縮為X染色質(zhì)。2. 失活發(fā)生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2條X染色體都有活性。3. X染色體的失活是隨機的，但是是恒定的。性染色質(zhì)(sex chromatin)由于雌性細胞中的兩條X染色體中的一條發(fā)生異固縮，失去轉(zhuǎn)錄活性，這樣保證了雌雄兩性細胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，使兩性X連鎖基因產(chǎn)物的量保持在相同水平上，這種效應稱為X染色體的劑量補償(dosage compensation)。劑量補償性染色質(zhì)(sex chromatin)正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，細胞核內(nèi)出現(xiàn)的一個強熒光小體。Y染色質(zhì)(Y-chromatin)性染色體病Turner綜合征(先天性卵巢發(fā)育不全綜合征)發(fā)病率：1/25001/5000新生女嬰核 型：45, X主要臨床特征身材矮小，蹼頸(50)第二性征發(fā)育不良，乳距寬內(nèi)生殖器發(fā)育異常無生育能力性染色體病Klinef