藥物合成 ?；磻?yīng)課件

1、 第七章 ?；磻?yīng) Acylation Reaction Contents1第二節(jié) N原子的?；磻?yīng)2第三節(jié) C原子的?；磻?yīng)3 第四節(jié) 官能團保護4第一節(jié) O原子的酰化反應(yīng)第二節(jié) N原子的?；磻?yīng)21 定義：有機物分子中O、N、C、S原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃?: O-酰化、N-酰化、C-?；?、S-?；Ｓ玫孽；噭┑谝还?jié) O原子的?；磻?yīng) 是一類形成羧酸酯的反應(yīng) ?；噭┑幕钚裕?酰溴酰溴酸酐羧酸酯羧酸酰胺 醇的結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響 伯醇(芐醇、烯丙醇除外）仲醇叔醇 催化劑提高羧酸反應(yīng)活性的催化劑(一)質(zhì)子酸催化法: 無機酸：濃硫酸,氯化氫氣體, 有機酸：

2、苯磺酸，對甲苯磺酸等優(yōu)點：簡單。 但對于位阻大的醇及叔醇容易脫水。(二)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) 可減少副反應(yīng)，避免雙鍵的分解或重排，后處理過程易形成膠體(三)強酸型離子交換樹脂催化法: 采用強酸型離子交換樹脂加金屬鹽法（如氯化鋅、氯化鋁氯化鐵硫酸鈣等），可提高離子交換樹脂的催化活性。用于不適宜直接酯化或者對酸和熱敏感的反應(yīng)，以及貴重醇、酸的酯化。使用DCC及其類似物時，如若加入催化量的有機堿，如DMAP或者PPY，可以大大提高反應(yīng)的速率和收率提高醇反應(yīng)活性的催化劑Mitsunobu反應(yīng)Mitsunobu反應(yīng)是偶氮二甲酸二酯和三芳基膦存在下，醇和

3、有活性氫的多種化合物進行脫水縮合的反應(yīng)。常用的偶氮二甲酸二酯：DEAD、DIAD、DBAD;常用的膦：三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦。優(yōu)點：酯化過程中，伯羥基和仲羥基同時存在時，伯羥基可選擇性的被酯化；對于手性仲醇，立體構(gòu)型可發(fā)生反轉(zhuǎn)。2 羧酸酯為?；瘎?酸催化機理：2羧酸酯為?；瘎?活性酯的應(yīng)用 羧酸硫醇酯 2)羧酸酯為?；瘎?羧酸吡啶酯羧酸三硝基苯酯 3）酸酐為?；瘎┧狒且粋€強?；瘎?，可對各種類型的羥基進行?；捎糜诜恿u基和位阻比較大的醇羥基的酰化。 H+ 催化酸性催化劑；硫酸、高氯酸、對甲苯磺酸、三氟化硼、氯化鋅、三氯化鐵等。3）酸酐為?；瘎?Lewis酸催化堿催化: 無機堿：（Na2

4、CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑 有機堿：吡啶， Et3N 3）酸酐為酰化劑 混合酸酐的應(yīng)用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）羧酸-磺酸混合酸酐 3）酸酐為?；瘎人?取代苯甲酸混合酸酐 4）酰鹵為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇) 酰鹵作為?；瘎磻?yīng)通常在堿性條件下進行，吡啶、DMAP、PPY為堿，催化反應(yīng)的進行，尤其適合有位阻的醇的?；?。例 5)酰胺為?；瘎┖琋雜環(huán)的N-酰化物受到雜環(huán)的影響變得非?；顫奛,N-羰基二咪唑（CDI)及其類似物可做羥基氧的?；呋瘎├旱诙?jié) 氮原子上的?；磻?yīng) N原子上的?；磻?yīng) 是在胺氮上引入酰基使之成為酰胺的反應(yīng)。

5、?；噭呼人帷Ⅳ人狨?、酸酐、酰氯、烯酮。酰化劑強弱順序：RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑虬返幕钚裕褐景贩及?脂肪族：伯胺仲胺1 羧酸為酰化劑 胺與羧酸形成酰胺的機理是親核加成-消除該可逆反應(yīng)可在強熱條件下，在脫水劑存在或者采用共沸除水的方法除水，保證平衡向正方向進行。以羧酸為?；瘎r，加入適當(dāng)?shù)目s合劑使反應(yīng)順利進行。常見縮合劑有碳二亞胺集團為代表的DCC，苯并咪唑為代表的化合物，以及鹽類。3 酸酐為酰化劑如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺。在完成空間位阻較大的胺的?；瘯r，通常需要加入催化量的酸

6、或堿加速反應(yīng)，酸如：濃硫酸，磷酸，高氯酸。堿大多為叔胺類或吡啶類。此類型酰化反應(yīng)一般很劇烈，除了控制速率外，還應(yīng)該對體系進行冷卻。例4 酰氯為酰化劑第四節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng) 一、芳烴的C-?；荚由想娮釉泼芏雀邥r才可進行?；磻?yīng) 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克?；磻?yīng)F-C反應(yīng)的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u酸酐羧酸、酯 含有芳基的?；瘎?，易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮 (2）被酰化物的影響（電效應(yīng)，立體效應(yīng)）親電取代反應(yīng)，鄰對位定位基對反應(yīng)有利（給電子基團）有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)有-NH2基要事先保護,因為,其可使催化劑失去活性，變?yōu)?再反

7、應(yīng)導(dǎo)入一個酰基后，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應(yīng)富電子芳雜環(huán)立體效應(yīng)（3）催化劑的影響 （4）溶劑的影響 CCl4, CS2。惰性溶劑最好選用.2 Hoesch反應(yīng)（間接酰化 )酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到芳香酮。最終產(chǎn)物為芳香醛（適用于酚類及酚醚類芳烴） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH=NHHCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好 3 Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特

8、例) 芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)。 4 Vilsmeier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)目的是要增大碳正離子的活性5 Reimer-Tiemann反應(yīng)酚類及芳雜環(huán)化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。二、烯烴的C-酰化電子離域角度看，烯烴的鍵與芳烴有類似性在路易斯酸或者質(zhì)子酸的催化下，酰氯或者酸酐、羧酸可作為?；瘎┡c含氫的烯在烯碳上發(fā)生親電取代反應(yīng)。三氯化鋁催化酰氯和烯烴的反應(yīng)：三 羰基位C-?；? 活性亞甲基化合物的C-酰化吸電子基團2 酮及

9、羧酸衍生物的-C?；磻?yīng) （1）a Claisen反應(yīng)（1）b Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）（2）酯與有-C位氫的酮、腈的?；?羧基上酯基離去第四節(jié) 官能團保護 一、醇、酚羥基的酯化（一）乙酰化保護 常用的乙?；噭┯幸宜狒?、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等。 有一定位阻的醇羥基的?；?，以DMAP、MI、TMSOTf等作為催化劑 乙酸酯在堿性條件下易水解，是常用的脫保護方法。（二）鹵代乙?；Ｗo常見的乙酸酯有一氯乙酸酯、二氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氟乙酯。（三）新戊酰化保護 新戊酸氯在多羥基底物的保護中，可以選擇性的?；臻g位阻較小的羥基，底物同時存在醇羥基和酚羥基，可以

10、在不同的條件下選擇性酰化。 脫保護時，可采用金屬氫化物在低溫下脫保護反應(yīng)。（四）苯甲?；Ｗo 醇羥基保護時采用苯甲酸酯，對于多羥基底物，苯甲酰 化比乙?；袃?yōu)越性。二、氨基的酰化保護（一）甲?；Ｗo 容易消旋的胺，DCC縮合法進行甲?；?； 部分胺化物以鹽酸鹽形式存在的，可先生成酸酐，再進行甲?；?； 氨基芳香磺酰胺類化合物合成，甲?；滓牒兔摮捎眉柞；Ｗo。（二）乙?；胞u代乙?；Ｗo 胺的乙酰化試劑采用乙酸、乙酰氯、乙酸酐、乙酸五氟苯酯等。鹵代乙酰化試劑三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟乙酸乙酯。 乙酰胺的脫保護：酸或堿催化水解肼在溫和的條件下脫除保護基轉(zhuǎn)換為叔丁氧羰基衍生物，肼脫除?；?，三氟

11、乙酸脫除叔丁氧羰基。（三）烴氧甲?；Ｗo 肽和蛋白質(zhì)合成時易引發(fā)消旋化，需保護氨基，使用弱極性/非極性溶劑弱堿低溫外，烴氧甲酰基保護氨基1.叔丁氧甲?；˙oc) 作為保護基在堿性條件比較穩(wěn)定，對親核試劑、有機金屬試劑等呈惰性，以鹽酸或三氟乙酸在室溫下脫除保護基。2.芐氧甲?；?Cbz) 芐氧甲酰基保護時，在弱酸和弱堿條件下比較穩(wěn)定。 在室溫下用鈀-碳催化氫化法脫除Cbz。3.9-芴甲氧甲?；‵moc) Cbz保護基對酸極其穩(wěn)定與Boc、 Cbz 保護基同時存在時可以選擇性 保留Cbz保護基團第五節(jié) 藥物生產(chǎn)中相關(guān)反應(yīng)的簡析一、-內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類6-APA半合成法合成青霉素類化合物是以6-氨基青霉烷酸（6-APA)為基本原料，與不同側(cè)鏈氨基氮?；瘜崿F(xiàn)，常用的方法有四種：酰氯法：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（pH 6.57.0）條件下進行；酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應(yīng)；羧酸法：將側(cè)鏈酸和6-APA在脫水劑存在下，制備半合成抗生素。