大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類以及多肽類抗生素

1、關于大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類及多肽類抗生素第1頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第2頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三14原子環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 16原子環(huán)大環(huán)內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯環(huán)示意圖 AS:氨基糖 NS:中性糖第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第3頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素紅霉素克拉霉素第4頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三第二代:半合成(新)大環(huán)內(nèi)酯類 14元環(huán) 克拉霉素 羅紅霉素 地紅霉素 氟紅霉素 15元環(huán) 阿奇霉素 16元環(huán) 羅他霉素、米歐卡霉素第三代*:半合成大環(huán)內(nèi)

2、酯類 酮內(nèi)酯(Ketolide)：Telithromycin(泰利霉素)吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素第一代:天然大環(huán)內(nèi)酯類 14元環(huán) 紅霉素 竹桃霉素 16元環(huán) 螺旋/乙酰螺旋霉素;麥迪/乙酰麥迪霉素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類第5頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三抗菌作用 速效抑菌藥第一代 G+菌(需氧)、G-球菌、厭氧球菌強大 G-桿菌:部分(軍團菌、嗜血/百日咳/彎曲桿菌)良好 多數(shù)G-桿菌無效 支原體/衣原體/非典型分枝桿菌/弓形蟲抑制第二代 擴大抗菌譜,增高了對G- 的抗菌活性第三代* 提高抗菌活性，對前兩代耐藥者仍敏感一、抗菌作用及機制第6頁，共27頁，2022年，

3、5月20日，20點2分，星期三抗菌機制與核糖體50S亞基結(jié)合,抑制細菌蛋白質(zhì)合成抑制轉(zhuǎn)肽作用(16元環(huán))抑制肽酰基-tRNA 移位(14元環(huán)) 促使肽?；?tRNA解離（某些）第7頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三大環(huán)內(nèi)酯類抗菌機制第8頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三本類抗生素間存在不完全交叉耐藥;亦可同時對大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素類耐藥(macrolides- lincomycins-streptogramins resistance，MLSR)鏈陽茵素-奎奴普丁/達福普汀是從大量鏈霉菌中提取的普那霉素半合成衍生物,對治療G+菌多重耐藥引

4、起的感染起了很大作用。 耐藥機制: 靶位的結(jié)構改變 誘導型或組構型甲基化酶產(chǎn)生滅活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、 乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷化酶等攝入減少及外排機制二、耐藥性第9頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三三、藥代動力學1.吸收 紅霉素不耐酸, 腸溶片或酯化物;新大環(huán)內(nèi)酯類生物利用度高,血藥濃度和組織細胞內(nèi)藥物濃度高。2.分布 廣，各種組織和體液,可進入前列腺并聚集在巨噬細胞。但難透過BBB。3.代謝 紅霉素主要經(jīng)肝代謝,克拉霉素氧化成14-羥克拉霉素, 阿奇霉素體內(nèi)不代謝4.排泄 紅霉素和阿奇霉素主要經(jīng)膽汁、克拉霉素主要經(jīng)腎排出第10頁，共27頁，2022年，5月20日，2

5、0點2分，星期三常用藥物 一、天然大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素（erythromycin） 【藥動學】 不耐酸 分布廣泛(難透過BBB),組織濃度較高 肝臟代謝、膽汁排泄 干擾細胞色素P450系統(tǒng)第11頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三【抗菌作用】1. G+菌（含耐藥菌）、G-球菌、厭氧球菌 抗菌譜似青霉素G，活性青霉素G2. G-桿菌：部分(軍團菌、嗜血桿菌、百日咳鮑特菌、彎曲菌、) 高度敏感3.支原體、衣原體、立克次體【臨床應用】1.耐青霉素菌；青霉素過敏患者2.軍團菌病、百日咳、空腸彎曲菌腸炎和衣原體、支原體肺炎的首選(現(xiàn)多由阿奇霉素等取代) 。3. 其他敏感菌所致疾病第12

6、頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三【不良反應】局部反應 口服致胃腸道反應，靜滴可致血栓性靜脈炎。肝損害 紅霉素酯化物可致:轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。過敏反應 藥熱、皮疹等(少見) 偽膜性腸炎 長期口服時偶見耳鳴及暫時性耳聾 血藥濃度過高,尤其是肝硬化伴腎功能不全者靜滴時可致第13頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三其它天然大環(huán)內(nèi)酯類(16元)：(螺旋/乙酰螺旋霉素;麥迪/乙酰麥迪霉素 吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素等)特點：活性稍弱或相似, 不易誘導耐藥, 對部分耐紅霉素金葡菌有效, 耐酸,胃腸道反應輕第14頁，共27頁，2022年，5月20日，

7、20點2分，星期三 二、新大環(huán)內(nèi)酯類特點對胃酸穩(wěn)定,口服生物利用度高,血藥濃度高;組織滲透性好; t1/2延長,用藥次數(shù)少抗菌作用增強,對G-菌和支原體、衣原體活性, 具有良好的PAE不良反應少而輕對細胞色素P450系統(tǒng)影響小第15頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三常用藥物 克拉霉素 (clarithromycin) 14元環(huán)抗菌活性強于紅霉素，對需氧G+菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體作用強首過消除明顯，代謝產(chǎn)物仍具抗菌活性與紅霉素交叉耐藥羅紅霉素*(roxithromycin) 14元環(huán)抗菌譜和抗菌作用與紅霉素相近 血及組織濃度高(目前本類血濃最高者)， 粒細胞和巨噬細胞中

8、濃度高； t1/2長(1214小時)第16頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三阿奇霉素（azithromycin）15元環(huán)組織、細胞內(nèi)藥物濃度高于血藥濃度 t1/2最長(35 48小時) 抗菌譜廣；對G-菌（尤其是流感桿菌、淋球菌）強大以致有快速殺菌作用。對肺炎支原體作用最強不良反應小與紅霉素交叉耐藥第17頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三*第三代大環(huán)內(nèi)酯類酮內(nèi)酯類抗生素:泰利霉素(Telithromycin,HMR-3647) 優(yōu)良的藥動學特性 與紅霉素相比, 抗菌譜擴大、抗菌活性強,具有良好的PAE 不易誘導耐藥,對第一、二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌（如M

9、LSR）有效第18頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三第二節(jié) 林可霉素類抗生素 林可霉素 和 克林霉素 (lincomycin) (clindamycin) 林可霉素鏈絲菌 林可胺類抗生素 克林霉素Cl取代的半合成抗生素第19頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三HO林可霉素Cl克林霉素 林可霉素類的化學結(jié)構第20頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三【體內(nèi)過程】口服吸收量: 克林霉素為90%, 不受食物影響; 林可霉素為20-35%, 受食物影響分布廣泛,大多數(shù)組織可達有效濃度(骨組織、膽汁高),可透胎盤，但不透正常BBB(腦膜炎時,克

10、林霉素達40%血濃)均在肝代謝,經(jīng)膽汁和糞便排泄,小部分經(jīng)腎排第21頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三【抗菌作用】 速效抑菌抗菌譜 與紅霉素相似而較窄。對各種厭氧菌有良效，對G+需氧菌作用強，對多數(shù)G-菌作用弱或無效?？咕鷻C制 能與細菌核蛋白體50s亞基結(jié)合,抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性注意 不宜與紅霉素合用拮抗作用【耐藥性】兩藥完全交叉耐藥,與大環(huán)內(nèi)酯類不完全交叉耐藥第22頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三【臨床應用】1.各種厭氧菌或與需氧菌的混合感染2. 用于對-內(nèi)酰胺類耐藥或?qū)η嗝顾剡^敏的金葡菌感染，特別是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及關節(jié)感染【不良

11、反應】胃腸反應，偽膜性腸炎*，偶見皮疹、骨髓抑制、肝毒性等*偽膜性腸炎多由難辨梭菌引起，可用萬古霉素與甲硝唑治療第23頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三第三節(jié) 多肽類抗生素 一、萬古霉素類萬古霉素(vancomycin) 去甲萬古霉素(norvancomycin) 替考拉寧(teicoplanin)抗菌譜窄，對G+菌有強大的殺滅作用 速效殺菌用于嚴重G+菌(MRSA、MRSE和腸球菌)感染；抑制細胞壁合成po不吸收, 宜iv;分布廣, 腎排泄口服用于偽膜性腸炎和消化道感染近年耐藥菌逐漸增多，如VRE， VRSA不良反應較嚴重:耳毒性、腎毒性，“紅人綜合征”第24頁，共27頁，2022年，5月20日，20點2分，星期三 二、多粘菌素類 多粘菌素B 多粘菌素E (polymyxin B) (polymyxin E) 抗菌譜窄,對某些G-桿菌(大腸、克雷伯、銅綠假單胞菌等)有強大抗菌作用（慢效殺菌劑）;陽離子型表面活性劑，破壞細菌胞漿膜；影響胞內(nèi)核質(zhì)和核糖體的功能主要用于銅綠假單胞菌感染;現(xiàn)多局部應用