對(duì)CTD要求解讀-原料藥生產(chǎn)工藝與特性鑒定-經(jīng)典課件

1、對(duì)CTD資料要求解讀原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定部分對(duì)CTD資料要求解讀主要內(nèi)容一、前言二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀四、結(jié)語(yǔ)主要內(nèi)容模塊1通用技術(shù)文件目錄2.1通用技術(shù)文件引言2.2質(zhì)量 非臨床 臨床報(bào)告綜述 報(bào)告2.4 2.52.3 非臨床 臨床綜述 綜述2.6 2.7模塊3 模塊4 模塊5質(zhì)量 非臨床 臨床 研究報(bào)告 研究報(bào)告ICH M4Q通用技術(shù)文件CTD本講的內(nèi)容對(duì)應(yīng)于模塊3: 3.2.S.2和3.2.S.3 地區(qū)管理資料1.1 （非通用文件）模塊2 通用文件模塊1質(zhì)量 非臨床 臨床報(bào)告ICH M4Q通用技術(shù)文件C一、前言CTD格式附件2格式3.2.S.2 生產(chǎn)信

2、息3.2.S.3 特性鑒定8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文 獻(xiàn)資料區(qū)別：申報(bào)資料格式不同共同點(diǎn)：申報(bào)資料內(nèi)容和技術(shù)要求一致，審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)一致 生產(chǎn)信息：生產(chǎn)過程控制藥品質(zhì)量理念的具體體現(xiàn) 特性鑒定：雜質(zhì)譜分析一、前言CTD格式附件2格式3.2.S.2 生產(chǎn)信息8.原料原料藥質(zhì)量控制體系物料控制包材控制生產(chǎn)過程控制終產(chǎn)品控制中間體控制過程控制環(huán)境控制工藝參數(shù)前言原料藥質(zhì)量控制體系物料控制包材控制生產(chǎn)過程控制終產(chǎn)品中間體控 生產(chǎn)過程控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分 CTD格式細(xì)化了生產(chǎn)工藝部分申報(bào)資料的提交要求，強(qiáng)調(diào) 了對(duì)生產(chǎn)工藝過程的有效控制 CTD格式明確

3、了原料藥申報(bào)資料中應(yīng)包含雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容 有利于研究者和審評(píng)者理清藥品質(zhì)量控制體系的邏輯思路 有利于在藥品研發(fā)和審評(píng)中貫徹全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念前言 生產(chǎn)過程控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分前言二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商內(nèi)容：原料藥生產(chǎn)商的信息以及生產(chǎn)場(chǎng)所的信息關(guān)注： 生產(chǎn)場(chǎng)

4、所與生產(chǎn)許可證上的地址要一致，并與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的地址一致 地址系生產(chǎn)活動(dòng)的實(shí)施場(chǎng)所，而非公司總部地址 如關(guān)鍵起始原料為外購(gòu)，必要時(shí)，將對(duì)起始原料生產(chǎn)商進(jìn)行延伸檢查，需明確外購(gòu)起始原料的生產(chǎn)商地址3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1 生產(chǎn)商3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)（4）批量范圍：說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制前言3.2.S.2 生（1）工藝流程圖（Flow cha

5、rt）應(yīng)包括如下信息： 起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型 各步驟所用溶劑、催化劑、試劑等 各步驟的操作參數(shù)（如溫度、時(shí)間、壓力、pH等） 各關(guān)鍵步驟，過程控制點(diǎn)3.2.S.2 生產(chǎn)信息（1）工藝流程圖（Flow chart）3.2.S.2 生產(chǎn)（2）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量、工藝參數(shù)及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)關(guān)注：工藝描述中給出的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝一致，并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致 工藝描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可

6、以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（2）工藝描述前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息舉例：某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過5步反應(yīng)，工藝描述如下：步驟1：*的烴基化反應(yīng)（或*的制備）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息成分用量SM175kg(*mol)溴乙酸叔丁酯60L（*mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L舉例：前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息成分用量SM175kg(*舉例（續(xù)） 500L的反應(yīng)釜（重要設(shè)備需說(shuō)明材質(zhì)和型號(hào)）中加入200L二氯甲烷，攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，5060條件下攪拌反應(yīng)23h，錨式攪拌漿，轉(zhuǎn)速200rpm；H

7、PLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，當(dāng)起始原料SM1的剩余量小于1%時(shí)視為反應(yīng)完全。反映完畢，反應(yīng)液在90條件下濃縮，冷卻析晶，得到90kg中間體1，收率范圍為*%*%。經(jīng)檢驗(yàn)，中間體1質(zhì)量符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后，用于下步反應(yīng)。前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息舉例（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（2）工藝描述（續(xù)）返工（Reprocessing） 工藝過程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作關(guān)注： 如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝 如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體、終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過度產(chǎn)物的負(fù)面影響

8、注意概念：Reprocessing vs Reworking前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（2）工藝描述（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（2）工藝描述（續(xù)） 返工操作應(yīng)在申報(bào)資料總予以描述例如： * 終產(chǎn)品精制12遍，使之符合放行標(biāo)準(zhǔn)。 * 重復(fù)精餾工序，使中間體2符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（2）工藝描述（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（3）生產(chǎn)設(shè)備 列表給出主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所用工藝信息表中的信息一致（4）批量范圍 說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍關(guān)注：注冊(cè)批和擬定大生產(chǎn)批之間批量的差距例如：某藥物注冊(cè)批量為40kg,商業(yè)化生產(chǎn)每批次的擬定批量范

9、圍為30kg130kg。前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息（3）生產(chǎn)設(shè)備前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟 明確標(biāo)準(zhǔn)（項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度） 提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料物料控制信息表 前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟AUSP31*步驟1BCP2010版*步驟1C企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*步驟2D*步驟33.2.S.2.3 物料控制前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息物料3.2.S.2.3 物料控制（續(xù)） 起始原料（SM）GMP監(jiān)管的起點(diǎn) 起始原料的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)

10、品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性 終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類復(fù)雜，雜質(zhì)含量超標(biāo) 后續(xù)反應(yīng)的投料比例不符，副產(chǎn)物增加，收率降低 反應(yīng)異常，甚至無(wú)法進(jìn)行，如： - 催化毒物的存在使催化劑中毒 - 水分含量高使格式試劑不能正常反應(yīng) - 前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.3 物料控制（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信起始原料（續(xù)） 建立合理的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)控制，保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性 起始原料的質(zhì)量控制項(xiàng)目的針對(duì)性 - 起始原料中的雜質(zhì)可能被帶入終產(chǎn)品，如芳香化合物的位置異構(gòu)體，需設(shè)置位置異構(gòu)體雜質(zhì)控制項(xiàng)目 - 手性起始原料，需設(shè)置光學(xué)純度控制項(xiàng)目 - 對(duì)于必須在干燥條件下反應(yīng)，需對(duì)水分進(jìn)行嚴(yán)格控制

11、 - 前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息起始原料（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息起始原料（續(xù)） 起始原料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)限度的合理性 三批SM的含量實(shí)測(cè)結(jié)果皆是在98%以上，標(biāo)準(zhǔn)限度定位95%，依據(jù)不充分。 某SM中含有10%的雜質(zhì)A，研究結(jié)果顯示其存在對(duì)后續(xù)反應(yīng)無(wú)影響，終產(chǎn)品中無(wú)雜質(zhì)A及其他0.1%的雜質(zhì)存在，SM標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)A的限度定為10%。關(guān)注：起始原料中雜質(zhì)的去向及對(duì)終產(chǎn)品的影響前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息起始原料（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息起始原料（續(xù)） 從SM到終產(chǎn)品，如果申報(bào)的工藝步驟較短、SM的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求申請(qǐng)人:固定SM的來(lái)源，提供其生產(chǎn)工藝和過程控制結(jié)合其生產(chǎn)工藝

12、制定針對(duì)性的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，以及檢驗(yàn)報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)的情況提供對(duì)SM生產(chǎn)商的審計(jì)報(bào)告，并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)行延伸檢查 前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息起始原料（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵（Critical）：為保證藥品符合要求而確立的必須被控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。ICH Q7A 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)種產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對(duì)后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制前言3.2.S.23.2.

13、S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟： 在3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制中需提供全部生產(chǎn)工藝（關(guān)鍵/非關(guān)鍵），本模塊重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟 判出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等）及其工藝參數(shù)的控制范圍 提供確定關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的依據(jù) 關(guān)鍵步驟/關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)階段獲取信息前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制前言3.2.S.2關(guān)鍵步驟的界定（1）依據(jù)經(jīng)驗(yàn)尖頂型反應(yīng)：對(duì)環(huán)境、條件要求苛刻，可能為關(guān)鍵步驟，需重點(diǎn)考察其工藝參數(shù)、規(guī)模放大對(duì)參數(shù)的影響例如：付-克反應(yīng)、格氏反應(yīng)需嚴(yán)格控制

14、環(huán)境、設(shè)備、試劑的干燥情況前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息關(guān)鍵步驟的界定前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息關(guān)鍵步驟的界定（續(xù)）（2）依據(jù)前期（小試/中試）研究的結(jié)果 水解步驟：pH值、水解溫度、水解時(shí)間對(duì)重均分子量有重大影響羥乙基化步驟：投料比、反應(yīng)時(shí)間對(duì)提取度、C2/C6比值有直接影響關(guān)鍵步驟界定：水解步驟和羥乙基化步驟為關(guān)鍵步驟，需對(duì)以上步驟和以上參數(shù)嚴(yán)格控制前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息淀粉 水解 水解產(chǎn)物 羥乙基化 羥乙基淀粉關(guān)鍵步驟的界定（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息淀粉 關(guān)鍵步驟的界定（續(xù)）（3）依據(jù)慣例 越靠近終產(chǎn)品的步驟，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響越大 終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟：直接影響原料

15、藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型、溶劑化物等 粉碎步驟：粉碎模式、粉碎時(shí)間等對(duì)原料藥粒度控制的影響前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息關(guān)鍵步驟的界定（續(xù)）前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制中間體控制： 列出分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料 及時(shí)糾偏：保證生產(chǎn)過程的一致性，及時(shí)糾正過程中出現(xiàn)的各種偏差 質(zhì)控前移：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后處理操作 關(guān)注：各中間體中的雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制前言3.2.S.2 生3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制評(píng)價(jià)要點(diǎn) 關(guān)鍵步

16、驟是否已界定，是否提供了支持性數(shù)據(jù)，關(guān)鍵步驟的界定是否合理 是否制定了各中間體、粗品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是否合適 所有關(guān)鍵的操作參數(shù)、過程檢測(cè)、中間體 及粗品的質(zhì)量 關(guān)鍵步驟的控制是否與相關(guān)批（例如工藝驗(yàn)證批等）的批生產(chǎn)記錄一致前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制前言3.2.S.2 生3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制 關(guān)注： 關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的獲得是基于生產(chǎn)工藝研究的結(jié)果，也是工藝驗(yàn)證工作的核心內(nèi)容。這些工藝參數(shù)（范圍）確定后，在生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量，不得進(jìn)行擅自修改和變更 藥品上市后，關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證性研究，并進(jìn)行補(bǔ)

17、充申請(qǐng)的申報(bào)和審批，獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行變更前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制前言3.2.S.2 生3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證（Process Validation） 系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、人員等因素，保證生產(chǎn)工藝能夠達(dá)到預(yù)定的效果，并保證藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進(jìn)行的研究工作。目的： 確保批準(zhǔn)工藝在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化 根據(jù)研究結(jié)果確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的控制范圍前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)

18、）目前要求：無(wú)菌原料藥：應(yīng)提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告其他原料藥：同上，或提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批驗(yàn)證承諾書 提示：驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且由合適人員（如QA、QC質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)）前言3.2.S.2 生3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)）工藝驗(yàn)證方案的內(nèi)容： 工藝設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)或運(yùn)行參數(shù)的范圍產(chǎn)品特征取樣計(jì)劃應(yīng)收集的試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)的次數(shù)驗(yàn)證結(jié)果認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)）前言3.2.S.2 生3.2.S

19、.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)） 由于前三批商業(yè)生產(chǎn)批的規(guī)模與注冊(cè)批的規(guī)模可能有所不同，因而對(duì)于其他原料藥，驗(yàn)證方案的工藝參數(shù)是基于前期研究的經(jīng)驗(yàn)確定，但這些工藝參數(shù)仍需符合生產(chǎn)工藝和過程控制（3.2.S.2.2）中的參數(shù)范圍。如果研究顯示這些參數(shù)與規(guī)模無(wú)關(guān)，則可直接放大；反之，則需對(duì)該步驟進(jìn)行進(jìn)一步研究，獲得研究數(shù)據(jù)。前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)）前言3.2.S.2 生3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)）關(guān)注：驗(yàn)證方案是否包括了對(duì)所有關(guān)鍵工藝的控制要求；驗(yàn)證中是否對(duì)所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了控制和監(jiān)測(cè)驗(yàn)證方案/驗(yàn)證報(bào)告中的工藝參數(shù)與申報(bào)資料中其他部分描述的工藝參

20、數(shù)是否一致驗(yàn)證報(bào)告中是否對(duì)背離方案和異?，F(xiàn)象進(jìn)行了分析評(píng)估，分析是否合理驗(yàn)證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu)前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)（續(xù)）前言3.2.S.2 生3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計(jì)）提供詳細(xì)的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性詳細(xì)說(shuō)明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)支持性驗(yàn)證研究資料前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)前言3.2.

21、S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)（續(xù)）關(guān)注：應(yīng)為工藝優(yōu)化、工藝驗(yàn)證和工藝控制要求提供依據(jù)，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模發(fā)生變更所帶來(lái)的各種參數(shù)的變化情況：參數(shù)發(fā)生變更一定要詳細(xì)說(shuō)明，并說(shuō)明變更的原因每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)都要進(jìn)行規(guī)模相關(guān)的研究，最終確定的參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù)前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)（續(xù)）前言3.2.S.2 生3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)工藝研究數(shù)據(jù)總表： 關(guān)注：工業(yè)開發(fā)過程總每個(gè)批次的雜質(zhì)情況，為終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定提供依據(jù) 前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用途批量收率工藝

22、樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息小結(jié)：強(qiáng)調(diào)工藝研究各個(gè)模塊之間的相互關(guān)聯(lián)和全過程控制，通過生產(chǎn)工藝開發(fā)，了解物料性質(zhì)，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，界定關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)范圍；通過工藝驗(yàn)證進(jìn)一步確認(rèn)能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求藥品的生產(chǎn)工藝。強(qiáng)調(diào)對(duì)工藝過程的雜質(zhì)研究和雜質(zhì)控制，起始原料、中間體、關(guān)鍵步驟、工藝驗(yàn)證等各個(gè)環(huán)節(jié)，都要對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行溯源，并分析雜質(zhì)去向，依據(jù)雜質(zhì)的變化情況和雜質(zhì)的控制情況制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。構(gòu)建生產(chǎn)過程控制藥品質(zhì)量的藥品質(zhì)量控制體系前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息小結(jié)：前言3.2.S.2 生產(chǎn)信息三、特性鑒定資料要求解讀3.2.S.3 特性鑒定

23、3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)確證 （2）理化性質(zhì)3.2.S.3.2 雜質(zhì)三、特性鑒定資料要求解讀3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說(shuō)明提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行解析 參照SFDA：化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則前言3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)前言3.2.S.3 特性鑒3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（

24、2）理化性質(zhì) 提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)，比旋度，溶解性，吸濕性等，將用于制劑生產(chǎn)的屋里形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物），粒度等 重點(diǎn)關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)，提供研究方法和結(jié)果，如：溶解性（不同溶劑、不同pH）、晶型、粒度、吸濕性等 ICHQ6A Sepecifications :test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products:chemcal substances前言3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)前言3.2.

25、S.3 特性鑒定3.2.S.3.2雜質(zhì) 列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源，提供控制限度。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料（要求同原料藥）。雜質(zhì)情況分析表前言3.2.S.3 特性鑒定雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.3.2雜質(zhì)前言3.2.S.3 特性鑒定雜質(zhì)名稱雜3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)）雜質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑，貫穿于工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究的各個(gè)環(huán)節(jié)雜質(zhì)研究是生產(chǎn)工藝研究的重要內(nèi)容，需結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分析和控制，貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過程中工藝過程中不控制雜質(zhì)，則給終產(chǎn)品中的雜質(zhì)去除和雜質(zhì)控制帶來(lái)很大困難；工藝過程中不分析雜質(zhì)，則會(huì)加大質(zhì)量研究部分的雜質(zhì)分析和雜質(zhì)控制的難度前言3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)）前言3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)） 本講主要對(duì)工藝雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物等相關(guān)物質(zhì)）進(jìn)行雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)譜分析，降解產(chǎn)物、殘留溶劑等其它雜質(zhì)的分析和方法學(xué)驗(yàn)證研究將在質(zhì)量研究部分重點(diǎn)講述。前言3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.2雜質(zhì)（續(xù)）前言3.2.S.3 特性鑒定3.2