藥理學(xué)第3章藥物效應(yīng)動力學(xué)課件

1、1 第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)(Pharmacodynamics)第 一 節(jié) 藥物的基本作用 Basic Effects of Drugs靶點(diǎn)結(jié)合 藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action) 作用機(jī)制(action mechanism) 興奮exicitation抑制inhibition一、藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect)4 阿托品 M Glands Eye Smooth muscle Heart Blood vessel CNSBlock (Atropine)5 藥物作用 副反應(yīng) 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)

2、反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)對因治療 對癥治療 補(bǔ)充(替代)治療治療作用 不良反應(yīng) 對機(jī)體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應(yīng) (Therapeutic Effects and Adverse Reactions) 7 口干唾液分泌 擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率 解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine) M受體阻斷藥 8 2. 毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity) 用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 藥理作用延伸 急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratoge

3、nesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突變 (Mutagenesis) Safety Evaluation 安全性測試10 4. 停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳 (Rebound reaction) 例如：長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高11 5. 變態(tài)反應(yīng)（Allergy） 機(jī)理 D + P DP （半抗原） （全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同 僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。12 6. 特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy） 特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高 遺傳性 G-6-PD（葡萄糖6磷 酸脫氫酶）缺乏者

4、服用磺胺 后可致溶血 The dose-response curve（量效曲線）量效曲線分類量反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線Certain Safety Factor(CSF)LD1ED99Standard Safety Margin(SSM)LD1 - ED99ED99x 10010050199Measurements of Drug Effectseffective doselethal dose治療指數(shù)Therapeutic Index(TI):表示藥物安全性LD50ED50Percent of population respondingdose or log dose18 第 三 節(jié) 藥物與受體

5、Interaction of Drug and Receptor 第三章 （一）非特異性藥物作用機(jī)制 改變理化條件（二）特異性藥物作用機(jī)制影響核酸代謝影響細(xì)胞膜離子通透改變酶的活性作用于受體一、藥物作用機(jī)制分類20 Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effectDefinition of Receptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子 一、受體概念21 內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)二、受體的特性 功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi) 可識別微量化學(xué)物質(zhì) 介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo) 藥物和特異性受

6、體結(jié)合方式: (1) 離子鍵（ ionic bonds ） (2) 氫鍵（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共價(jià)鍵（ covalent bonds ）Receptor 藥物22 高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織) 高特異性（Specificity） 可飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關(guān)可逆性 (Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換多樣性（multiple-variation) mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n

7、(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18)24 受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D+R DR E= 受體總量RT = R + LR， 故： DR D RT KD + D DR DRKD (解離常數(shù)) =反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對結(jié)合量（DR / RT）決定效應(yīng)的相對強(qiáng)弱（E/Emax） 25 與受體結(jié)合的能力 作用強(qiáng)度 KD反映親和力大小 KD與親和力成反比 pD2 (=-logKD) 與親和力成正比親和力 (Affinity)27 激動藥（Agonist） = 100部分激動藥 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗藥 （An

8、tagonist） = 0 四、作用于受體的藥物分類 完全激動藥(full agonist)：較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(=1)，可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)，如嗎啡。部分激動藥(partial agonist)：有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)(a1)。如噴他佐辛 1激動相應(yīng)受體（較弱） 2對激動藥logD-E曲線的影響： 3強(qiáng)度表示：似激動藥 （一）激動藥 agonist1.激動相應(yīng)受體2.LogL-E曲線S型 不同藥物：效能看曲線高度（效應(yīng)力） 強(qiáng)度看位置，靠左為強(qiáng)（親和力）3.強(qiáng)度表示：KD，負(fù)相關(guān)，值繁 K，正比，值繁 pD2，正相關(guān)，值簡便，常用30 降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動藥

9、劑量后量效曲線平行右移 競爭性拮抗藥 (Competitive antagonist) 與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合31 劑量比 (Dose ratio)增加后的激動藥劑量（D） 原激動藥劑量（D）劑量比為2時(shí)（ D/D = 2 ）競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù) 反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist 32 非競爭性拮抗藥 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagon

10、ist) 在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時(shí)的Emax33 機(jī)制： 拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體 拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響34 儲備受體 (Spare receptors ) 通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax 高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體 酪氨酸蛋白激酶受體僅需少數(shù)被激活即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應(yīng) 意義：提高激動藥 的敏感性35 五、受體類型 (Receptor classes) 1. ligand gated ion channe

11、ls (ionotropic) 2. Intracellular receptors 3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity 門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G 蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)36 六、第二信使 (Second Messengers) 細(xì)胞外信號如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？ 通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用37 脫敏(desensitization) 長期用激動藥 后反應(yīng)性下降七、受體的調(diào)節(jié) 維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定非特異性脫敏：對某類激動藥 脫敏后，對其它受體激動藥 也反應(yīng)性下降 機(jī)制 受體有共同反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 信號傳導(dǎo)通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié)特異性脫敏：僅對某類激動藥 脫敏 機(jī)制 受體磷酸化；受體內(nèi)移本章(藥效學(xué))主要內(nèi)容小結(jié) （一）二種S型曲線差異 量反應(yīng)S型曲線 質(zhì)反應(yīng)S型曲線反映對象 LogC-E LogD-陽性率曲線類型 據(jù)Clark學(xué)說基本公式 常態(tài)曲線累積 的直方雙曲線參 數(shù) 表強(qiáng)度(KD,ED50, K， ED5