藥物制劑穩(wěn)定性 中國(guó)藥科大學(xué)研究生藥劑學(xué)課件

1、第一節(jié) 概述 藥物制劑的穩(wěn)定性是藥劑學(xué)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，貫穿于藥物制劑的研制、生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)和和使用全過(guò)程。 根據(jù)藥物制劑的基本要求（安全、有效、穩(wěn)定）可知：藥物制劑的臨床應(yīng)用時(shí)：安全是前提，穩(wěn)定是基礎(chǔ)。 藥物制劑穩(wěn)定性1.意義：1）保證療效和安全性2）保證足夠的流通時(shí)間，方便生產(chǎn)，減少損失3）劑型、處方工藝設(shè)計(jì)、包裝貯藏等條件的選擇基石2.研究范圍：1）化學(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)2）物理穩(wěn)定性：外觀、嗅味、均勻性、溶解性、混懸性、乳化性等物理性能3）生物穩(wěn)定性：微生物污染4.化學(xué)降解途徑：1）水解（酯、內(nèi)酯、酰胺、內(nèi)酰胺等）：堿性酸性2）氧化（酚、芳胺、烯醇、不飽和鍵、吡唑酮和噻嗪類等）

2、 3）其它a.異構(gòu)化（含：首性碳原子）療效、毒性 光學(xué)（左、右旋） 差向（四環(huán)素） 幾何（順、反式；船、椅式等）b.聚合（單分子多分子）療效、毒性 e.g.甲醛三聚甲醛 氨芐青霉素二聚物高聚物c.脫羧（芳酸較易發(fā)生，通CO2可防止）4.降解因素及穩(wěn)定化方法（1）處方因素 1）專屬酸堿催化 pHm的測(cè)定和調(diào)節(jié)（pH速度圖的繪制和判斷） pHm=1/2pKw-lg（kOH-/kH+） 2）廣義酸堿催化（接受質(zhì)子為廣義堿，給出質(zhì)子為酸） 不同緩沖對(duì)（ e.g.醋酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽等）影響穩(wěn)定性 pH調(diào)節(jié)要同時(shí)兼顧穩(wěn)定性、溶解度和療效三方面 3）溶劑：lgk=lgk-kZAZB/ 同電荷離

3、子催化時(shí)，應(yīng)降低介電常數(shù)（增加有機(jī)溶劑） 反電荷離子催化時(shí)，應(yīng)提高介電常數(shù)（降低有機(jī)溶劑）4）離子強(qiáng)度：lgk=lgk0+1.02ZAZB*u1/2 同電荷離子時(shí)，應(yīng)降低離子強(qiáng)度（低緩沖容量） 反電荷離子催化時(shí)，應(yīng)提高離子強(qiáng)度（高緩沖容量）5）表面活性劑（屏障或催化）6）其它輔料和基質(zhì)（MS對(duì)阿司匹林）第二節(jié) 固體制劑穩(wěn)定性及理論1.固體制劑穩(wěn)定性一般特點(diǎn)1）不均勻性2）多相性3）多反應(yīng)途徑4）多晶型（分子排列差異，使結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同） 晶態(tài)（晶癖）：結(jié)晶外部形態(tài) 不穩(wěn)定性次序：無(wú)定型亞穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)5）相互作用（藥-藥；藥-輔料；輔料-輔料）（1）藥賦形劑=1 5； 藥潤(rùn)滑劑=20 1（2）常用分

4、析方法： 熱分析法（DTA，DSC，TG，DTG）（3）主要參數(shù)： a.峰位移、消失、改變（發(fā)生相互作用） b.放熱峰出現(xiàn)（分解、離解、氧化等） c.吸熱峰（融解、升華、蒸發(fā)、脫結(jié)晶水等 此外，還有漫反射、TCL、GC、HPLC法等6）溫度的影響仍可用“指數(shù)定律”，平衡時(shí)用Vant Hoff定律3.穩(wěn)定性試驗(yàn)方法1）影響因素試驗(yàn)（stress testing）: 高溫、高濕、強(qiáng)光一批樣品，0、5、10天取樣測(cè)定（關(guān)鍵指標(biāo)）注射劑（高溫、光照）、氣霧劑（金屬容器：高溫）2）加速試驗(yàn)（accelerated testing）: 40，75%RH，92.5% RH一批樣品，0、1、2、3、6個(gè)月取樣

5、測(cè)定低溫貯存藥品：25 加速3）長(zhǎng)期試驗(yàn)（long-term testing）: 252，605 %RH 低溫貯存藥品：48 ，考察時(shí)間即為有效期影響因素試驗(yàn)在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層， (一)高溫試驗(yàn) 供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后

6、供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重 若供試品有明顯變化(如含量下降5%)則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。 (二)高濕度試驗(yàn) 供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液(相對(duì)濕度751%，15.560C

7、)，KNO3飽和溶液(相對(duì)濕度92.5%, 25C)。 (三)強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開(kāi)口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500 Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬(wàn)Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2） 加速試驗(yàn)(Accelerated testing)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402 C，相對(duì)濕度755%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2 C，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1 個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302 C，相對(duì)濕度605%的情況下(可用NaNO2飽和溶液，2540C相對(duì)濕度64%61.5%)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。 對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(48C)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。 。 4重點(diǎn)考察項(xiàng)目：5 經(jīng)典恒溫法1）可加速穩(wěn)定