一致性評(píng)價(jià)課件

1、 目錄1、一致性評(píng)價(jià)的政府文件2、申報(bào)流程3、研究?jī)?nèi)容及費(fèi)用4、需要一致性評(píng)價(jià)的單位5、一致性評(píng)價(jià)研究策略1、總局公告2015年 第117號(hào)“關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告”大家都知道，臨床數(shù)據(jù)核查是制藥業(yè)2015年的大事件，也被稱作“7.22慘案”，公告中要求：“對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥物臨床試驗(yàn)情況開展自查，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，相關(guān)證據(jù)保存完整”，共有1622個(gè)品種開始第一輪的臨床核查。公告中要求用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”，從源頭上保障藥品安全、有效，也提到“對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性存在

2、問題的相關(guān)申請(qǐng)人，3年內(nèi)不受理其申請(qǐng)”等處罰措施。2、國(guó)發(fā)201544號(hào)“國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見”隨后，國(guó)務(wù)院正式發(fā)布44號(hào)文，重點(diǎn)針對(duì)藥品注冊(cè)中存在的“注冊(cè)申請(qǐng)資料質(zhì)量不高；仿制藥重復(fù)建設(shè)、申請(qǐng)，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)；臨床急需新藥的審批長(zhǎng)，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員不能申請(qǐng)藥品注冊(cè)”等問題，正式拉開了本輪藥品改革的大幕，也將一致性評(píng)價(jià)工作上升到國(guó)家高度。第三條提出“加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)2018年底前完成國(guó)家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”。第六條提出“將仿制藥由現(xiàn)行的仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品調(diào)整為仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品。根據(jù)上述原則，調(diào)整藥品注冊(cè)分類。仿制

3、藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致”。對(duì)改革前受理的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，繼續(xù)按照原規(guī)定進(jìn)行審評(píng)審批，在質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作中逐步解決與原研藥品質(zhì)量和療效一致性問題”。第七條提出“對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，并向食品藥品監(jiān)管總局報(bào)送評(píng)價(jià)結(jié)果”。（續(xù)）“參比制劑由食品藥品監(jiān)管總局征詢專家意見后確定，可以選擇原研藥品，也可以選擇國(guó)際公認(rèn)的同種藥品。無(wú)參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)?！保ɡm(xù)）“在規(guī)定期限內(nèi)未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制

4、藥，不予再注冊(cè)；通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的，允許其在說明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷等方面給予支持。”（續(xù)）“質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作首先在2007年修訂的藥品注冊(cè)管理辦法施行前批準(zhǔn)上市的仿制藥中進(jìn)行?！钡谑臈l提出“將仿制藥生物等效性試驗(yàn)由審批改為備案。”可以說，后面制定的一系列相關(guān)法規(guī)，均是以此文件為基礎(chǔ)的。3、國(guó)食藥監(jiān)注201334號(hào)“關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知”其實(shí)，早在2013年，國(guó)家局就已經(jīng)發(fā)布了“關(guān)于開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)的通知”，并配套了工作方案和工作計(jì)劃，如下：2013年，開展50個(gè)基本藥物品種質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作。2015年，全面完成基本藥物目錄品種質(zhì)量

5、一致性評(píng)價(jià)工作。20152020年，全面完成基本藥物質(zhì)量一致性審查工作。由于種種原因，后續(xù)工作沒能展開，從最新的通知來看，現(xiàn)在一致性評(píng)價(jià)的工作進(jìn)度已經(jīng)明顯提速。其它藥品時(shí)限：1、化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。（國(guó)務(wù)院8號(hào)文）2、上述第（二）款以外的化學(xué)藥品仿制口服固體制劑，自第一家通過一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同品種一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。（國(guó)家局征求意見稿）鼓勵(lì)企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)工作的相關(guān)措施，包括：可在藥品說明書標(biāo)識(shí)；申報(bào)作上市許可持有人；在醫(yī)保支付方

6、面予以適當(dāng)支持；醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)先采購(gòu)、優(yōu)先選用；在技術(shù)改造給予支持等內(nèi)容，也提及同一品種達(dá)到3家以上通過一致性評(píng)價(jià)的，在集中采購(gòu)等方面不再選用未通過評(píng)價(jià)的品種。目前，河北省政府已于5月4日發(fā)布冀政辦字201671號(hào)“河北省人民政府辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施意見”，這是第一個(gè)以省政府名義下發(fā)的關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的文件，隨后，江蘇省也發(fā)布一致性評(píng)價(jià)意見，這也說明一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)正式進(jìn)入到全面實(shí)施階段。5、總局公告2016年 第51號(hào)“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告”這次藥品改革的另一個(gè)重頭戲就是藥品注冊(cè)分類改革，新發(fā)布的化學(xué)藥品注冊(cè)分類方案明顯簡(jiǎn)化了藥

7、品分類方式，直接把藥品注冊(cè)分為新藥（創(chuàng)新藥、改良藥）和仿制藥（仿國(guó)外、仿國(guó)內(nèi)）兩類。相信新修訂的藥品注冊(cè)管理辦法也會(huì)很快發(fā)布。為解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓，總局還發(fā)布了“關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見”（食藥監(jiān)藥化管201619號(hào)），對(duì)具有明顯臨床價(jià)值的7種情況、防治7種疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品列入優(yōu)先審評(píng)審批流程。近期CDE也分別發(fā)布了HCV、抗腫瘤藥物的優(yōu)先審評(píng)名單，相信對(duì)新藥研發(fā)會(huì)有很強(qiáng)的導(dǎo)向作用。已經(jīng)公布的“化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）”（2016年第80號(hào)通告）也根據(jù)新的注冊(cè)分類按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分別提交申報(bào)資料，其中的MAH、輔料包材關(guān)

8、聯(lián)審評(píng)等等都透露出一些新的信號(hào)。6.1參比制劑參比制劑包括原研藥品和國(guó)際公認(rèn)的同種藥物，要“具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品”。選擇原則（先后順序）（一）首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品。（二）選用在國(guó)內(nèi)上市國(guó)際公認(rèn)的同種藥物作為參比制劑。（三）選擇在歐盟、美國(guó)、日本上市并被列為參比制劑的藥品。（四）若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。備案時(shí)間：60個(gè)工作日在申報(bào)流程方面，國(guó)家局剛剛發(fā)布了“關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告”（2016年第99號(hào)公告），藥品生產(chǎn)企業(yè)、行業(yè)協(xié)會(huì)可通過備案的方式申報(bào)參比制劑，需提交“綜述資

9、料”，包括國(guó)內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況、國(guó)內(nèi)上市情況等內(nèi)容。鼓勵(lì)原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國(guó)際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)，主動(dòng)申報(bào)作為參比制劑，原研地產(chǎn)化藥品申報(bào)提交“原研地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致的相關(guān)證明材料”也可申報(bào)參比制劑。同時(shí)，國(guó)家局也出臺(tái)了一次性進(jìn)口有關(guān)的征求意見稿。6.2溶出曲線指南提出“溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)”。主要從溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等方面來指導(dǎo)如何確定適宜的試驗(yàn)方法，也強(qiáng)調(diào)“方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證”。在結(jié)果判定方面，可以采用相似因子（f2）和快速溶出的方法。在溶出儀方面要求“應(yīng)能夠通過機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)

10、證試驗(yàn)?！眹?guó)家局也專門發(fā)布了“關(guān)于發(fā)布藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則的通告”（2016年第78號(hào)通告）7、總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）的通告（2016年第120號(hào)）主要有以下 8 個(gè)方面的變化： 參考了目前已公告的內(nèi)容，特別是化學(xué)藥品新注冊(cè)分類的申報(bào)資料要求，進(jìn)行了統(tǒng)一規(guī)范，以免文件之間出現(xiàn)沖突。1.對(duì)原研產(chǎn)品信息提供相對(duì)放寬2. 一致性評(píng)價(jià)也要按 CTD 格式3. 自評(píng)估報(bào)告關(guān)注科學(xué)性、完整性和真實(shí)性4. 生物等效性試驗(yàn)報(bào)告包括空腹試驗(yàn)和餐后試驗(yàn)5. 不同溶出儀之間結(jié)果差異作為體外溶出試驗(yàn)方法學(xué)驗(yàn)證6. 溶出曲線穩(wěn)定性考察適用于理化性質(zhì)不穩(wěn)定品

11、種7. 關(guān)注產(chǎn)品的臨床使用情況8. 生物藥劑學(xué)分類需要參照人體生物等效性試驗(yàn)豁免技術(shù)指導(dǎo)原則2015年CFDA新任管理層上任，中國(guó)藥監(jiān)進(jìn)入新時(shí)期一年以來藥監(jiān)局出臺(tái)系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制藥一致性評(píng)價(jià)。繼CFDA在2015年11月發(fā)布關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）后，2016年3月5日國(guó)務(wù)院辦公廳下發(fā)關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見，2016年3月18日CFDA公布參比制劑選擇、溶出曲線測(cè)定及生物等效性研究三個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，2016年8月17日總局發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行），標(biāo)志著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工

12、作已箭在弦上。 2015年CFDA新任管理層上任，中國(guó)藥監(jiān)進(jìn)入新時(shí)期生物等效性(BE)試驗(yàn)：是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物等效性研究是在試驗(yàn)制劑和參比制劑生物利用度（BA，制劑中的藥物被吸收進(jìn)入血液的速率和程度）比較基礎(chǔ)上建立的等效性。藥代動(dòng)力學(xué)是常用的BE研究方法。藥代動(dòng)力學(xué)研究：是通過測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本（如全血、血漿和血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)分析處理，得出與吸收程度和速率有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC

13、）、達(dá)峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)比較以上參數(shù)，評(píng)價(jià)擬上市藥品和被仿制品是否為等效制劑。2015年CFDA新任管理層上任，中國(guó)藥監(jiān)進(jìn)入新時(shí)期體外溶出方法：首先剖析出原研藥在有區(qū)分力的不同介質(zhì)中的溶出曲線（至少4條，并且要包含低pH值條件、轉(zhuǎn)速也不能太高），然后調(diào)整現(xiàn)有的處方工藝使仿制藥與原研藥的溶出曲線一致，再進(jìn)行逐級(jí)放大到一定規(guī)模并能保證溶出曲線一致。通常要求仿制藥與原研藥的溶出F2相似因子要大于50，認(rèn)為兩者相似。 在美國(guó)做BE試驗(yàn)的失敗率約40-50%，而日本在仿制藥申報(bào)的藥學(xué)評(píng)價(jià)階段要求先做到體外多條溶出曲線與原研藥一致，而體外一致和體內(nèi)一致有極大的相關(guān)性，因

14、此后續(xù)再開展BE試驗(yàn)時(shí)，通過率大大提高。因此在開展體外溶出試驗(yàn)時(shí)，若F2相似因子做到70以上，會(huì)大大提高BE成功的幾率。體外溶出與體內(nèi)生物等效（BE）各有千秋 體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)(BE)相比，具有干擾少、靈敏度高、操作簡(jiǎn)便、花費(fèi)少等優(yōu)點(diǎn)；而且要想實(shí)現(xiàn)仿制藥一致性的長(zhǎng)期監(jiān)管不可能采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，只能依靠體外溶出度試驗(yàn)。另外，藥品的生物等效性也是在全面的體外溶出度試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的，全面的體外溶出度試驗(yàn)是體內(nèi)生物等效性的充分保障。采用溶出曲線評(píng)價(jià)藥物的一致性具有很強(qiáng)的實(shí)踐意義。如果原研藥和仿制藥的溶出速率全面相似，則兩者的生物利用度差異必將得到極強(qiáng)的控制。 上市后如何保證每一

15、批產(chǎn)品都能達(dá)到原研的標(biāo)準(zhǔn)，日本采用了多條溶出曲線法進(jìn)行隨機(jī)抽查復(fù)核來控制；美國(guó)則源自對(duì)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程（cGMP）的嚴(yán)格管控來保證批內(nèi)及批間產(chǎn)品與參照藥的質(zhì)量和療效的一致性。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作流程圖企業(yè)自行選擇品種前期藥學(xué)研究國(guó)家局公布品種名單參比制劑選擇及藥學(xué)研究參比制劑備案（20160318文件）參比制劑的選擇及合規(guī)來源參比制劑由企業(yè)自行購(gòu)買，應(yīng)有合法證明文件。在境外購(gòu)買用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究用的參比制劑，應(yīng)提供辦理一次性進(jìn)口所需的進(jìn)口藥品批件參比制劑的研究技術(shù)要求（20160328文件）（20160318文件）選擇依據(jù)（一）參比制劑首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品。作為參比制

16、劑的進(jìn)口原研藥品應(yīng)與其原產(chǎn)國(guó)上市藥品一致。若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國(guó)內(nèi)上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國(guó)內(nèi)上市國(guó)際公認(rèn)的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國(guó)家的上市藥品一致。（三）若原研藥品和國(guó)際公認(rèn)的同種藥物均未在國(guó)內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國(guó)、日本上市并被列為參比制劑的藥品。(20160318文件)參比制劑的備案流程：一致性評(píng)價(jià)辦公室備案，一致性評(píng)價(jià)辦公室在60個(gè)工作日內(nèi)未提出異議的，企業(yè)即可開展相關(guān)研究工作。(20160318文件)參比制劑的備案資料要求參比制劑備案表產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)

17、BE臨床機(jī)構(gòu)遴選藥學(xué)一致性評(píng)價(jià)化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(試行）（20160817文件）普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則未改變處方工藝改變處方工藝已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則BE樣品制備及通過倫理BE試驗(yàn)備案化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案信息表20151201國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告（2015年第257號(hào)） BE試驗(yàn)以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告（2015年第228號(hào)）附件-藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)藥學(xué)評(píng)價(jià)資料+BE試驗(yàn)資料未改變處方工藝

18、的，提交仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)和研究資料（四套，其中一套為原件）改變處方工藝的，參照藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)的要求，申報(bào)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)和研究資料（四套，其中一套為原件）。省局受理流程及形式審查不符合要求的，出具一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)不予接收通知書或補(bǔ)充申請(qǐng)不予受理通知 書，并說明理由符合要求的，出具一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)接收通知書或補(bǔ)充申請(qǐng)受理通知書臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查研制現(xiàn)場(chǎng)核查+生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（3批動(dòng)態(tài)）研制現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告、復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告臨床研究核查報(bào)告一致性評(píng)價(jià)研究方法及內(nèi)容無(wú)參比制劑有參比制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)是最終標(biāo)準(zhǔn)！ 臨床有效性試驗(yàn)！ 原則上采用BE評(píng)價(jià)！仿制

19、藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥學(xué)部分仍然需要評(píng)價(jià)還值得考察內(nèi)容：不同年齡、性別、體質(zhì)等是否真的體內(nèi)一致，BE試驗(yàn)用什么人做？一致性評(píng)價(jià)，不局限于口服固體制劑！一致性評(píng)價(jià)，不僅是檢測(cè)，還要有方法學(xué)的研究！全面的對(duì)比研究，不局限于溶出曲線或BE！其它關(guān)鍵藥學(xué)指標(biāo)，如晶型、粒度、異構(gòu)體、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、穩(wěn)定性、包裝等。常規(guī)注射劑無(wú)需BE，全面比較藥學(xué)一致性、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、不溶性微粒、穩(wěn)定性、滲透壓、PH值、包裝等包材相容性實(shí)驗(yàn)BE研究試驗(yàn)受試者的選擇（1）年齡在18歲以上（含18周歲），不能全部為年輕小伙。（2）應(yīng)涵蓋一般人群特征，包括性別，年齡等。（3）如果藥物

20、擬用于兩種性別，一般情況下，研究入選的單一性別受試者例數(shù)不低于總例數(shù)的1/3。（4）如果藥物主要適用于老年人群，應(yīng)盡可能多的入選老年受試者（60歲以上的人群）。（5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)效力要求，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（一般不進(jìn)行劃分亞組統(tǒng)計(jì)分析）。篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮，當(dāng)入選健康受試者參與實(shí)驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可入選試驗(yàn)藥物擬適用的人群，并且試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。BE研究試驗(yàn)給藥方法的選擇及評(píng)價(jià)參數(shù)方法選擇：（1）單次給藥研究，通常推薦該方法（2）穩(wěn)態(tài)研究，有時(shí)出于安全性的考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，

21、且治療不可間斷的患者時(shí)，可在多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行等效性研究。評(píng)價(jià)參數(shù)：（1）吸收速度：Cmax,Tmax（2）吸收程度/總暴露量：?jiǎn)未谓o藥研究,AUC0-T,AUC0-;多次給藥穩(wěn)態(tài)研究，AUC0-T（3）部分暴露量（4）BE通過指標(biāo)：80%-125%對(duì)于口服制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)，但當(dāng)參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后試驗(yàn)。對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗(yàn)，如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則僅需進(jìn)行餐后生物等

22、效性試驗(yàn)。對(duì)于口服調(diào)釋制劑，建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)BE研究試驗(yàn)餐后生物等效性研究為考察食物的影響，需要進(jìn)行餐后的生物等效性研究BE研究試驗(yàn)相關(guān)費(fèi)用國(guó)內(nèi)生物等效性價(jià)格 類別空腹餐后臨床2.5萬(wàn)/例*24例=60萬(wàn)2.5萬(wàn)/例*24例=60萬(wàn)生物檢測(cè)60萬(wàn)60萬(wàn)數(shù)據(jù)管理10萬(wàn)10萬(wàn)統(tǒng)計(jì)分析10萬(wàn)10萬(wàn)小計(jì)140萬(wàn)140萬(wàn)合計(jì)280萬(wàn)人民幣一致性評(píng)價(jià)藥學(xué)部分相關(guān)費(fèi)用一致性評(píng)價(jià)藥學(xué)部分價(jià)格 項(xiàng)目?jī)?nèi)容費(fèi)用（萬(wàn)元）試驗(yàn)材料原、輔料的檢驗(yàn)等5處方與工藝研究處方工藝調(diào)整與優(yōu)化等60質(zhì)量研究質(zhì)量對(duì)比、有關(guān)物質(zhì)研究等60穩(wěn)定性研究生產(chǎn)放大及穩(wěn)定性考察70申報(bào)資料與項(xiàng)目管理整理資料，管理、現(xiàn)場(chǎng)考核等25合

23、計(jì)220萬(wàn)人民幣完成一致性評(píng)價(jià)全部費(fèi)用（1）藥學(xué)部分：220萬(wàn)（2）BE部分：280萬(wàn)（3）購(gòu)買參比制劑：這部分費(fèi)用要看具體品種，由于是洋貨，有的品種比較貴，有的很貴。參比制劑數(shù)量：三個(gè)批次，做一次12片*3=36片，需要做工藝摸索，雜質(zhì)研究，穩(wěn)定性研究等，比如項(xiàng)目順利做20次試驗(yàn)，36*20=720片，以采購(gòu)成本300元/片為例：參比制劑的價(jià)格=720*300=216000元，加上批準(zhǔn)及管理費(fèi)用差不多30萬(wàn)元。從而我們得出完全做好一致性評(píng)價(jià)至少所需費(fèi)用為：220萬(wàn)+260萬(wàn)+30萬(wàn)=530萬(wàn)元仿制藥一致性評(píng)價(jià)形勢(shì)分析（1）藥學(xué)部分：包括穩(wěn)定性、晶型、雜質(zhì)、輔料、體外溶出等，全套檢測(cè)評(píng)價(jià)費(fèi)用在

24、200-300萬(wàn)元不等。如常見的體外溶出試驗(yàn)，單個(gè)品種檢測(cè)費(fèi)用在5-10萬(wàn)元左右，但考慮到很多品種與參比制劑差異較大，需要修改處方工藝，其成本要遠(yuǎn)高于此，出于成本控制考慮，目前藥學(xué)評(píng)價(jià)工作基本上由企業(yè)自己在做。（2）BE試驗(yàn)：在2015年以前，申報(bào)仿制藥開展BE試驗(yàn)只需要24名餐前受試者，成本大約為1萬(wàn)元/每人（指臨床機(jī)構(gòu)對(duì)藥企的報(bào)價(jià)，1萬(wàn)元包括臨床+檢測(cè)，兩者費(fèi)用比大約1：1，不同機(jī)構(gòu)、不同項(xiàng)目報(bào)價(jià)不同，臨床試驗(yàn)費(fèi)用可能稍多于檢測(cè)服務(wù)費(fèi)用），因此BE試驗(yàn)的均價(jià)在30萬(wàn)元左右（通常臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)按照需要的受試者數(shù)量x單價(jià)對(duì)藥企報(bào)價(jià)）。但自去年以來臨床BE試驗(yàn)價(jià)格飚漲，由此前30萬(wàn)元左右躍升至幾百

25、萬(wàn)元以上。上漲原因一方面是需求大增，主要是老6類仿制藥申報(bào)熱度不減及一致性評(píng)價(jià)預(yù)期，另一方面則是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)供給嚴(yán)重不足。仿制藥一致性評(píng)價(jià)形勢(shì)分析 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)470多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，僅122家開展過BE和I期臨床試驗(yàn)，但目前實(shí)際真正在接受BE/I期項(xiàng)目訂單的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)只有50多家。而近期，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)復(fù)核工作再次啟動(dòng)（本應(yīng)于去年開展，受臨床試驗(yàn)核查延遲），更是影響了臨床機(jī)構(gòu)承接外部訂單的進(jìn)度。 按新規(guī)定BE試驗(yàn)需要48名受試者（此前只要求餐前24人，按新規(guī)定要求加做餐后24人），平均開展每例試驗(yàn)的費(fèi)用目前已上升至3-5萬(wàn)元，因此BE試驗(yàn)平均報(bào)價(jià)在200-300萬(wàn)元左右。緩控釋制劑及高變異度制劑需要增加受試者數(shù)量，費(fèi)用會(huì)更高一些。不同地區(qū)和城市臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的BE報(bào)價(jià)差距較大，如北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)價(jià)為400萬(wàn)元，上海一些大型臨床機(jī)構(gòu)的報(bào)價(jià)也在350萬(wàn)元以上。但受去年臨床試驗(yàn)核查及一致性評(píng)價(jià)的影響，目前的市場(chǎng)報(bào)價(jià)極不理性，特別是在一致性