生育期女性HPV感染防治策略課件

1、生育期HPV感染(gnrn)抗病毒策略月壇(yu tn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心孫艷格第一頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略主要(zhyo)內(nèi)容HPV的研究歷程HPV病毒學基礎(chǔ)知識HPV感染對機體(jt)的影響HPV檢測方法HPV感染預(yù)防HPV感染治療第二頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV的研究(ynji)歷程 上世紀70年代末，Harald zur Hausen 首先提出人乳頭(rtu)瘤病毒(Human papilloma virus HPV)可能是宮頸癌的致癌病毒。第三頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略1977年，Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存

2、在(cnzi)人乳頭瘤病毒顆粒； (Laverty CR, et al., Adenovirus infection of the cervix , Acta Cytol, 1977, 21(1): 114-117)HPV的研究(ynji)歷程 第四頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略1989年左右，Keerti Shah等發(fā)現(xiàn)99.7%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)(yugun)，證實了宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系。 （Muoz N, et al., The causal link between HPV and invasive cervical cancera population-b

3、ased case-control study in Colombia and Spain, Int. J. Cancer, 1992, 525:743-749）HPV的研究(ynji)歷程 第五頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略1995年，國際癌癥研究機構(gòu) (IARC)專題討論會通過HPV感染(gnrn)是宮頸癌的主要原因；2005年，IARC/WHO推薦(tujin)HPV檢測可以用于宮頸癌篩查；HPV的研究(ynji)歷程 第六頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV的研究(ynji)歷程 2008年10月6日公布(gngb)Harald zur Hausen獲諾貝爾

4、生理學或醫(yī)學獎。第七頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 在“諾獎”評審委員會發(fā)布的新聞公告中，這樣寫道，“拉爾德楚爾豪森敢于摒棄教條，他所做出的探索性工作，讓人類了解了HPV與宮頸癌的關(guān)系，促進了針對HPV疫苗的開發(fā)”。 宮頸癌也由此可能成為人類通過(tnggu)注射疫苗、篩查和早診早治來預(yù)防，并被消除的第一個惡性腫瘤。 唯一病因明確，唯一可以早期預(yù)防和治療(zhlio)，唯一可以徹底根除的癌癥。HPV的研究(ynji)歷程 第八頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略病毒學基礎(chǔ)知識第九頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略病毒學基礎(chǔ)知識小雙鏈環(huán)狀DNA病毒基因組長約8Kb

5、直徑(zhjng)5055nm，由72個病毒殼粒包被嗜上皮性和較高的種依賴性自然界中呈裸核休眠狀態(tài)，生存能力強。第十頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 病毒學基礎(chǔ)知識 目前世界上已發(fā)現(xiàn)(fxin)的110 余種HPV,大約35種型別涉及生殖道感染，約20種與腫瘤有關(guān)。根據(jù)不同型別HPV與癌發(fā)生的危險性高低分為高危型和低危型2種。第十一頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略危險性型別引起疾病高危型高危型HPV16 ,18 ,31 ,33 ,35 ,39 ,45 51 ,52 ,56 ,58 ,59 ,68 ,73 ,82 等高度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CIN 、) 和宮頸癌低危型HP

6、V6 ,11 ,40 ,42 ,43 ,44 ,54 ,61 ,70 ,72 ,81 ,cp6108 等生殖道尤其是陰道下部及肛周皮膚的濕疣類病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CIN ) 病毒學基礎(chǔ)知識第十二頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略病毒學基礎(chǔ)知識 八個基因, 根據(jù)上皮分化階段的早、晚分別命名為早期(zoq)基因（E）和晚期基因（L）E1, E2, E5, E6 和 E7 在上皮分化的早期階段就能表達, E4 可在上皮分化的整個過程中表達. 它們調(diào)控(dio kn)病毒的轉(zhuǎn)錄和復制,并作用于宿主的基因組第十三頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV16L1: 主要衣殼蛋

7、白(dnbi)，是疫苗的主要成分 L2: 次要(cyo)衣殼蛋白，是市售抗體的主要識別位點E4：結(jié)合并破壞細胞(xbo)角蛋白網(wǎng)，形成挖空細胞(xbo)的外觀E2：負性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細胞周期的調(diào)控。通常在病毒發(fā)生整合（病毒整合時會破壞E2基因的結(jié)構(gòu)）時失活HPV 的主要致癌基因 E6 通過抑制 p53而阻斷凋亡 E7 通過抑制pRB使細胞周期失控X第十四頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略E6&E7E2良性(lin xn)濕疣在上皮分化的終末階段(jidun)L1&L2 開始表達，并組裝形成病毒衣殼 最后完整的病毒顆粒從細胞內(nèi)釋放出來大量E4 聚集溶解細胞骨架蛋白 呈現(xiàn)挖空

8、細胞的外觀低水平表達，以維持病毒基因組和細胞(xbo)的生長 負性調(diào)節(jié) E6&E7 保持細胞的分化和成熟 確保能夠產(chǎn)生完整的病毒顆粒一過性 HPV 感染第十五頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略E6&E7在細胞發(fā)生惡變時喪失分化的能力 不同程度(chngd)的 細胞不成熟性DNA多倍體的出現(xiàn) 核的非典型性持續(xù)的增生能力 分裂相增多高級別 CIN 蛋白表達水平(shupng)增高 凋亡被阻斷、細胞周期失控 細胞開始發(fā)生惡變在病毒整合(zhn h)時被破壞持續(xù)性 HPV 感染E2第十六頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略病毒學基礎(chǔ)知識傳播途徑性接觸傳播 丈夫陰莖HPV的存在可使妻子

9、宮頸受染的危險增加9倍；相同(xin tn)的HPV型別可以在性伴侶中檢出；與此相反，處女通常是檢測不到HPV感染。 第十七頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略病毒學基礎(chǔ)知識傳播途徑直接(zhji)皮膚接觸:也是主要的傳播方式之一。 母嬰傳播HPV不通過精液或血液傳播 第十八頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略母親(m qn)Add Your Text胎盤嬰兒(yng r)羊水產(chǎn)道(chndo)產(chǎn)后接觸 HPV的母嬰傳播第十九頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV感染(gnrn)對機體的影響HPV 感染(gnrn)例數(shù)總病例數(shù)宮頸(n jn)咽肛門口腔喉外陰陰莖每年

10、病例數(shù)0100,000200,000300,000400,000500,000第二十頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略疾病感染HPV型別扁平疣 3、10、27、28、41尋常疣1、2、4、7、27、29、40、54疣狀表皮發(fā)育不良 5、8、12、14、15、17、19、25、38、46、47、49、50尖銳濕疣6、11、16、18、31、33、34、35、39、51宮頸上皮內(nèi)瘤6、11、 16、18、31、33、35、43、44、51、 56、58、61浸潤性宮頸癌16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、58、59、68陰莖癌16、18女陰癌16、18HPV感染

11、對機體(jt)的影響第二十一頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略第二十二頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略第二十三頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV感染(gnrn)對機體的影響 低危型HPV感染平均持續(xù)時間是4.8個月，高危型HPV感染平均持續(xù)時間大概是8個月。HPV感染的最常見的結(jié)局是沒有(mi yu)明顯的臨床表現(xiàn)，絕大部分會被機體免疫力自動清除。 Richardson,et al. 2003第二十四頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV感染(gnrn)對機體的影響 只有持續(xù)的高危型的HPV感染才會發(fā)生(fshng)CIN或CC。一般平均8-

12、24月可發(fā)生CIN1、CIN2和CIN3，再平均8-12年可發(fā)生浸潤癌。第二十五頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV感染對機體(jt)的影響 CIN、 CIN 、CIN轉(zhuǎn)歸率 CIN中57%消退，32%持續(xù)存在，11%發(fā)展成為CIN ，若治療，治療后極少復發(fā)。CIN轉(zhuǎn)歸率43%，約22%進展為CIN。CIN轉(zhuǎn)歸率32%，可以由低級別CIN 發(fā)展而來，也可以由原無病變的上皮直接發(fā)展而來，但因均為回顧性研究(ynji)，確定進展時間有一定困難。 Adapted from str, Int J Gynecol Pathol, 1993第二十六頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略

13、 全球HPV感染與相關(guān)(xinggun)疾病的流行病學現(xiàn)狀 2002年子宮頸癌(z n jn i): 49.3萬 1 高度癌前病變(bngbin): 1千萬 2低度子宮頸病變: 3千萬 2 （非癌前期病變） 生殖器疣: 3千萬 3致癌HPV類型無臨床癥狀的HPV 感染: 3億 21. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:12

14、2. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16.非致癌HPV類型第二十七頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略SIL = Squamous intraepithelial lesion - CIN : Cervical intraepithelial neoplasiaHPV感染與子宮頸癌發(fā)生(fshng)發(fā)展的自然史第二十八頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV主要(zhyo)檢測方法1.PCR-HPV2.HC-23.原位雜交第二十九頁，共六十二頁。生

15、育期女性HPV感染防治策略HPV基因(jyn)分型檢測試劑盒操作步驟第三十頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV基因(jyn)分型檢測試劑盒的結(jié)果 單重感染(gnrn) 多重感染(gnrn)雜交膜探針分布示意圖HPV16HPV16HPV33HPV53HPV66第三十一頁，共六十二頁。雜交(zjio)捕獲(HC)試驗第三十二頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HC-2的結(jié)果(ji gu)是否(sh fu)有高危型感染高危型包括13種HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68）第三十三頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略宮頸(n

16、 jn)細胞樣本的采集月經(jīng)期不可采集標本。（減少給受檢者的損傷）月經(jīng)正常婦女，在月經(jīng)來潮后1018天為最佳檢查(jinch)時間不可在碘試驗和醋酸試驗之后采集樣本。（可能會抑制PCR反應(yīng)）檢查前48小時內(nèi)不要作陰道沖洗，不要用避孕藥膏等陰道內(nèi)用藥物。（可能會抑制PCR反應(yīng)）檢查前48小時最好不要行性生活。（一過性假陽性） 樣本采集后，注意避免交叉污染。第三十四頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV病毒感染預(yù)防(yfng)一級預(yù)防增加免疫力減少病毒傳播機會：避免(bmin)不潔性生活、安全套預(yù)防接種第三十五頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV疫苗(ymio)四價疫苗（H

17、PV6，11，16，18）二價疫苗（HPV16,18）中國(zhn u)需要適合自己的宮頸癌疫苗第三十六頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV病毒感染預(yù)防(yfng)二級預(yù)防(yfng)早期篩查第三十七頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略宮頸癌最佳(zu ji)篩查方案流程圖 高危HPV檢測(jin c) + 液基細胞學檢查 HPV陰性(ynxng)CytoASC-US HPV陽性CytoASC-US HPV陰性CytoASC-H HPV陽性CytoASC-H陰道鏡檢查/多點活檢+ECC 隨訪（次/35年） 隨訪（次/年） 相應(yīng)治療(+)()第三十八頁，共六十二頁。生育期女

18、性HPV感染防治策略 細胞學檢查(jinch)結(jié)果 根據(jù)美國資料（5000萬婦女/每年） 宮頸刮片結(jié)果(ji gu) 93% 婦女：正常 7%：異常宮頸鱗狀上皮細胞異常 和 宮頸腺上皮細胞異常不典型鱗狀上皮細胞（ASC）： 不典型腺細胞（AGC）（1）ASC-US AGC-傾向瘤變（2）ASC-H 宮頸管內(nèi)腺原位癌（AIS）低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）可疑鱗癌 或 / 鱗癌（SCC?/SCC） 第三十九頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略宮頸癌一般(ybn)篩查方案流程圖高危HPV檢測(jin c)+傳統(tǒng)巴氏涂片 HPV陰性(ynxng)CytoASC-

19、US HPV陽性CytoASC-US HPV陰性CytoASC-H HPV陽性CytoASC-H陰道鏡檢查/多點活檢+ECC 隨訪（次/35年） 隨訪（次/年） 相應(yīng)治療(+)()第四十頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略23 890(篩查人數(shù)(rn sh)細胞學(-)HPV(-)21 409細胞學(+)HPV(-)488細胞學(-)HPV(+)370細胞學(+)HPV(+)523陰道鏡檢查(jinch)533無病例(bngl)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)3例發(fā)現(xiàn)59例發(fā)現(xiàn)114例HPV分型檢測應(yīng)用（1）-篩查第四十一頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV分型檢測(jin c)應(yīng)用（1）-篩查

20、 世界范圍內(nèi)不同地區(qū)人群感染的HPV型別不盡相同，中國(zhn u)不同省市感染的HPV型別的比率各有差異，北大醫(yī)院在宮頸病變患者中檢出的HPV16、58、52、33、31、18和51型7種常見亞型。第四十二頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV分型檢測(jin c)應(yīng)用（1）-篩查1.歐洲婦產(chǎn)科傳染科協(xié)會已將HPV的檢測列為宮頸癌的普查項目，目前正在進行大規(guī)模評估。2.美國癌癥協(xié)會也將HPV檢測與TCT檢查相結(jié)合用于30歲以上的婦女普查，兩種檢查均陰性，每3年復查1次；若HPV陽性(yngxng)，每1年復查1次。3. 南非檢測HPVDNA用于宮頸癌篩查的方法，發(fā)現(xiàn)HPV的敏感性

21、相當于或優(yōu)于細胞學檢查。 第四十三頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV分型檢測(jin c)應(yīng)用（2）-陰道鏡適應(yīng)征30婦女(fn)，細胞學未見上皮內(nèi)病變和惡性細胞，HPV16，18建議陰道鏡。 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests 第四十四頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV分型檢測應(yīng)用(yngyng)（2）-陰道鏡適應(yīng)征Plummer et al10058例宮頸癌，8550宮頸(n jn)鱗癌，1508宮頸

22、腺癌和宮頸腺鱗癌HPV16感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。宮頸鱗癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌：HPV18占37-41%； HPV16占26-36%。 第四十五頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV分型檢測應(yīng)用(yngyng)（2）-陰道鏡適應(yīng)征CIN23 HR-HPV: 94.0%常見(chn jin)亞型：HPV16、 33、58、31和52型Logistic Regression分析：HPV16、33和31與CIN23相關(guān)，是主要致病型 國家十五科研攻關(guān)項目第四十六頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV分型檢測(ji

23、n c)應(yīng)用（3）-ASCUS分層ASC病例的管理(ASCCP)大于20歲人群6個月后重復(chngf)細胞學檢查高危型HPV檢測（可以用殘留的液基做）陰道鏡檢查（40-60%） 2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests 第四十七頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV分型檢測(jin c)應(yīng)用（3）-ASCUS分層Shlay J et al. 195例細胞涂片為ASCUS后平均64（12430）天 行陰道鏡檢查和HPV檢測，陰道鏡異

24、常(ychng)再行活檢結(jié)果:高危HPV總陽性率 31.3% CIN I 36.4% CIN II-III 93.3% Obstet Gynecol,2000;96:410第四十八頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略 HPV分型檢測(jin c)應(yīng)用（3）-ASCUS分層316例ASCUS患者中, CIN級以上的陽性檢出率為18.99%（60316）,宮頸細胞學診斷(zhndun)為ASCUS中,HR-HPV陽性率為68.99%（218316），ASCUS 組中HR-HPV陽性患者CIN級以上宮頸病變的檢出率高于HPV陰性者，差異有統(tǒng)計學意義（P0.001）第四十九頁，共六十二頁。生育

25、期女性HPV感染防治策略Houfflin De bange V et al LEEP治療(zhlio)205例CIN2或3的患者 術(shù)前：HPV陽性 94.1% 術(shù)后：HPV陽性 34.6% 提示：治療后HPV仍為陽性，復發(fā)的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92HPV分型檢測(jin c)應(yīng)用（4）-殘留的預(yù)測第五十頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略LEEP治療256例CIN2或3的患者 術(shù)前：HPV陽性 94.0% 術(shù)后：隨訪(su fn)3月HPV陽性 36.2% 提示：治療后HPV仍為陽性，監(jiān)測力度要加大，隨訪時間6月，12月。 HPV分型檢測

26、應(yīng)用（4）-殘留(cnli)的預(yù)測第五十一頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略北京市正常人群：23.9%HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0%分布前10位的亞型：16、58、52、68、CP8304、31、33、59、18and 11。 國家(guji)十五科技攻關(guān)項目HPV分型檢測應(yīng)用(yngyng)（5）-指導疫苗的使用第五十二頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略HPV病毒感染治療(zhlio)單純(dnchn)HPV感染治療尖銳濕疣治療宮頸CIN治療第五十三頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略單純HPV感染(gnrn)治療 增加(zngji)免疫力 藥物治療：保婦康栓 干擾素第五十四頁，共六十二頁。生育期女性HPV感染防治策略尖銳濕疣