《中間綜合征》課件

1、中間綜合征定義 急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(AOPP)引起的以肌無(wú)力為突出表現(xiàn)的綜合征，因其發(fā)病時(shí)間居于急性膽堿能危象和遲發(fā)性周圍神經(jīng)病之間，Senanayake和Karalliedde將其命名為中間綜合征(IMS)。IMS臨床上并不少見(jiàn)，且為AOPP的主要病死原因。由于對(duì)IMS認(rèn)識(shí)不足，誤診率高，因此深入研究IMS的發(fā)病機(jī)制及早期診斷對(duì)于降低AOPP的病死率和提高防治水平具有重要意義。1 農(nóng)藥品種 目前尚不知引起IMS的農(nóng)藥品種是否具有選擇性，根據(jù)近年的臨床資料，引起IMS的有機(jī)磷農(nóng)藥多是二甲氧基類化合物。國(guó)外多見(jiàn)于地亞農(nóng)或倍硫磷中毒，國(guó)內(nèi)多見(jiàn)于樂(lè)果、氧化樂(lè)果、敵敵畏、對(duì)硫磷及甲胺磷中毒，IMS的發(fā)

2、生似乎與某些有機(jī)磷化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化特性和生物活性有關(guān)。近年混配農(nóng)藥中毒者的報(bào)道越來(lái)越多，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，對(duì)農(nóng)藥中毒高發(fā)的山東嘉祥縣及江蘇如東縣共2179名混配農(nóng)藥(有機(jī)磷+擬除蟲(chóng)菊醋)施藥員及2615名有機(jī)磷單劑施藥員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，混配農(nóng)藥的中毒率為10.10%。，顯著高于單一農(nóng)藥組的中毒率(2.29%。)，前者是后者的3.5倍，混配農(nóng)藥的主要成分是有機(jī)磷，絕大多數(shù)混劑呈增毒效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)，因此含有機(jī)磷的混劑農(nóng)藥中毒更應(yīng)警惕IMS的出現(xiàn)。2 IMS的發(fā)生率 文獻(xiàn)報(bào)道IMS發(fā)生率為5.4%-13.8%。Bleecker等在19例AOPP中發(fā)現(xiàn)有8例(42%)發(fā)生IMS，可見(jiàn)并不少見(jiàn)。近年IMS

3、的發(fā)生率有增高趨勢(shì)，原因尚不清楚，可能與對(duì)IMS的認(rèn)識(shí)的提高有關(guān)。該病發(fā)生率高，誤診率也高，有報(bào)道誤診率達(dá)75%。3 IMS的臨床表現(xiàn) 臨床癥狀與體征IMS多發(fā)生于中毒后14天，個(gè)別發(fā)生在第9天，但王立軍所見(jiàn)大多發(fā)生于中毒后24小時(shí)內(nèi)，最短為7小時(shí)。患者急性膽堿能危象己消失，或曾一度出現(xiàn)“反跳”，經(jīng)加強(qiáng)阿托品治療或用膽堿酯酶(ChE)復(fù)能劑使膽堿能癥狀得到控制，且意識(shí)己經(jīng)清醒，但卻出現(xiàn)部分或全部以下3組肌肉的無(wú)力或麻痹： 1)屈頸肌及四肢近端肌肉對(duì)稱性肌力減弱，肌力常為2-3級(jí)，平臥時(shí)不能抬頭，上肢及下肢抬舉困難，四肢肌張力偏低，鍵反射消失或減低，不伴感覺(jué)障礙;肌電圖給予高頻(20Hz-30H

4、z)重復(fù)刺激，可引出類似重癥肌無(wú)力的波幅進(jìn)行性遞減的現(xiàn)象。(2)腦神經(jīng)支配的肌力弱，可累及第3-7及9-12對(duì)腦神經(jīng)支配的部分肌肉，出現(xiàn)不能睜眼、復(fù)視、張口困難、吞咽困難、聲音嘶啞、轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱或伸舌困難等運(yùn)動(dòng)障礙。（3）呼吸肌麻痹，出現(xiàn)胸悶、氣憋、紫紺、呼吸肌動(dòng)度減弱，肺部呼吸音低，不伴干濕羅音，常迅速發(fā)展為呼吸衰竭。幾乎全部患者均有第(1)(2)組的癥狀，而且多以屈頸肌無(wú)力或飲水反嗆聲音嘶啞為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)呼吸肌麻痹的機(jī)率也很高，楊爾隆等發(fā)現(xiàn)的36例IMS患者有34例出現(xiàn)呼吸肌麻痹，發(fā)生率94.4%。3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 AOPP發(fā)生IMS時(shí)患者的全血或紅細(xì)胞ChE活性明顯低于正常，而且全

5、血紅細(xì)胞ChE活性的變化可提示預(yù)后及指導(dǎo)停藥時(shí)間。血清肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)活性增高，但臨床意義還有待觀察。淋巴細(xì)胞膜乙酰膽堿的煙鹼能受體(nAChR)特異結(jié)合活力較無(wú)IMS的患者明顯增高，乙酰膽堿的毒鹼受體(mAChR)活力無(wú)明顯差別。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清淀粉酶增高似與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，動(dòng)態(tài)觀察紅細(xì)胞參數(shù)的變化有助于對(duì)病情的深入了解。4 ISM的發(fā)病機(jī)制 從1987年Senanayake等首次報(bào)道IMS以來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)IMS的研究多屬對(duì)病人的臨床觀察，對(duì)IMS的病理生理基礎(chǔ)及其發(fā)病機(jī)制的研究尚處于探索階段。有機(jī)磷農(nóng)藥(OP)所致肌無(wú)力機(jī)制較為復(fù)雜。橫紋肌溶解癥(RM) 有作者提

6、出IMS引起的肌無(wú)力可能與OP引起的肌肉壞死有關(guān)，但受到Bleecker等的反對(duì)，臨床研究也未發(fā)現(xiàn)IMS患者出現(xiàn)肌肉壓痛的體征與肌病的生化改變，因此IMS的發(fā)生似乎難以用橫紋肌壞死來(lái)解釋。有學(xué)者認(rèn)為嚴(yán)重的AOPP是發(fā)生RM的直接原因，而RM的存在是病情危重的征象。 乙酰膽堿酯酶(ChE)持續(xù)抑制 近年的研究認(rèn)為，IMS的發(fā)生可能是ChE活性被抑制后，蓄積在突觸間隙內(nèi)的大量的乙酰膽堿持續(xù)作用于突觸后膜煙堿(nicotine，N)受體并使之失敏，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙而出現(xiàn)骨骼肌麻痹。突觸后膜的主要電生理變化為持續(xù)性去極化和串終板電位的消失。但秦復(fù)康等研究發(fā)現(xiàn)雖然文獻(xiàn)報(bào)道的IMS患者

7、確實(shí)多為重度有機(jī)磷中毒患者，且全血ChE活性持續(xù)低下，但同品種農(nóng)藥引起同等程度中毒而未發(fā)生IMS的患者全血ChE活性也持續(xù)低下，因此，活力持續(xù)低下可能是IMS發(fā)生的啟動(dòng)因素，而不是IMS發(fā)生的直接原因。楊東仁等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)肌無(wú)力的表現(xiàn)與血液ChE活力變化不平行，二者相關(guān)程度較低，因此，ChE持續(xù)抑制和IMs發(fā)生之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)輕型IMS:出現(xiàn)屈頸肌、四肢近端肌肉無(wú)力和(或)部分顱神經(jīng)支配的肌肉無(wú)力;重型IMS:出現(xiàn)呼吸肌麻痹和(或)因第9及第10對(duì)腦神經(jīng)支配肌肉的無(wú)力引起上氣道通氣障礙者，可伴有或不伴有輕度IMS的有關(guān)表現(xiàn)。6 鑒別診斷 反跳1 發(fā)病時(shí)間多發(fā)生在中毒

8、后的2d8d。2 臨床特征 在農(nóng)藥中毒經(jīng)過(guò)搶救癥狀明顯好轉(zhuǎn)后，重新出現(xiàn)農(nóng)藥中毒癥狀，如瞳孔縮小，流涎，多汗，肌肉震顫和意識(shí)障礙等，病情突然急劇惡化，但無(wú)顱神經(jīng)麻痹現(xiàn)象，神經(jīng)肌電圖檢查一般無(wú)異常。3 阿托品治療效果 能排除阿托品中毒，或其他并發(fā)癥，確診為反跳者，首次劑量應(yīng)加倍，逐步遞加阿托品用量，直至毒蕈堿樣癥狀消失或減輕，以后逐步減量，阿托品治療效果一般滿意。4 恢復(fù)期ld6d5 農(nóng)藥種類 毒性大，對(duì)膽堿酯酶復(fù)能劑療效差的有機(jī)磷農(nóng)藥，如樂(lè)果、甲胺磷、敵敵畏居多。6 病因 據(jù)葉傳勇報(bào)道，并綜合各家意見(jiàn)，反跳發(fā)生的原因主要有毒物繼續(xù)吸收、農(nóng)藥種類、阿托品及膽堿酯酶復(fù)能劑停用過(guò)早或減量過(guò)快，輸液不當(dāng)

9、和體內(nèi)產(chǎn)重?fù)p害等。遲發(fā)性神經(jīng)病(OPIDP)1 發(fā)病時(shí)間 在AOPP膽堿危象消失后2w3w出現(xiàn)OPIDP。2 臨床特征 (l)首發(fā)癥狀的為肢端感覺(jué)異常(麻木、疼痛)和無(wú)力，個(gè)別為肢痛或呈鴨步狀態(tài)。(2)突出表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，常壓感覺(jué)障礙發(fā)生不久，首先下肢出現(xiàn)異常，表現(xiàn)無(wú)力，抬腿困難，走路不穩(wěn)，最后站立困難，上肢發(fā)生較下肢晚，表現(xiàn)抬臂困難，抓物無(wú)力等。(3)腱反射隨病情加重而減弱或消失，尤以下肢腿腱反射減弱或消失的見(jiàn)，上肢大的正常。(4)肌萎縮發(fā)生較晚，1個(gè)2個(gè)月后才察覺(jué)，程度嚴(yán)重，呈進(jìn)行性加重。(5)神經(jīng)肌電圖檢查顯示神經(jīng)原性損害。3 阿托品治療無(wú)效 主要針對(duì)周圍神經(jīng)病治療。4 恢復(fù)期 0.5y

10、2y，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。5 農(nóng)藥種類 已知三甲苯磷、丙氟磷、丙胺氟磷、甲胺磷、對(duì)溴磷、敵百蟲(chóng)、敵敵畏、稻瘟凈、樂(lè)果和馬拉硫磷等均引起遲發(fā)性神經(jīng)病病。6 機(jī)理 目前的認(rèn)為有機(jī)磷抑制了神經(jīng)病靶酯酶(NTE)，解磷定不能預(yù)防OPIDP的發(fā)生。 其他治療:復(fù)能劑(氯磷定、雙復(fù)磷)具有很好的重活化作用，能直接對(duì)抗呼吸肌麻痹，可用突擊量氯磷定治療。王漢斌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明肪類重活化劑(HI-6)由于其直接生理對(duì)抗作用可作為一種較好的抗敵敵畏所致外周呼吸麻痹的藥物，有人將其用于AOPP的治療取得良好療效。肝太樂(lè)可以對(duì)OP中所含的有機(jī)溶劑苯、甲苯、二甲苯等雜質(zhì)解毒，從而逆轉(zhuǎn)其對(duì)組織細(xì)胞的毒性損害，減輕或消除與OP的交互

11、性毒性增強(qiáng)作用，可以0.5/d，靜滴5-7天。還可用多種瀉劑、清潔灌腸及血漿置換治療等。同時(shí)要防治ARDS、呼吸道感染、中毒性心肌炎、心跳驟停等并發(fā)癥。其他如使用鈣劑、地塞米松可能減少呼吸機(jī)使用時(shí)間，縮短病程。8 展望n-膽堿能受體(nChER)變化的探索 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均發(fā)現(xiàn)AOPP后出現(xiàn)肌無(wú)力的大鼠或IMS患者外周血淋巴細(xì)胞膜上nChER特異結(jié)合活力較對(duì)照組顯著升高，提示這可能是IMS發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其作為IMS效應(yīng)生物標(biāo)記物的可能性、nChER受體結(jié)構(gòu)與功能改變的分子機(jī)制及IMS患者nChER的改變是否與基因多態(tài)性有關(guān)都值得進(jìn)一步研究。2 阻斷N2受體的藥物的探索 當(dāng)前AOPP治療存在的嚴(yán)重缺陷是只顧及了毒蕈鹼(M)樣癥狀，而忽視了對(duì)煙鹼(N)樣癥狀的考慮，即N2受體未得到有效的保護(hù)，使其失敏，導(dǎo)致IMS。如果能發(fā)現(xiàn)一種不同于一般骨胳肌松弛劑的藥物，能有效地阻斷N2受體，在急性期就能與阿托品同時(shí)使用，相信可能起到預(yù)防IMS的作用。3 對(duì)氧磷酶(PON)多態(tài)性對(duì)有機(jī)磷酸醋的中毒保護(hù) PON是一類能催化水解磷酸酯鍵的芳香酯酶，它可降解有機(jī)磷酸酯、芳香羧酸酯及氨基甲酸酯等，這是PON對(duì)有機(jī)磷酸酯等化合物中毒保護(hù)作用的理論依據(jù)。PON對(duì)有機(jī)磷水解作用強(qiáng)弱