肺血栓栓塞癥治療

1、急性肺血栓栓塞癥內(nèi)科治療楊鶴2014年11月22日風險隨著年齡呈指數(shù)增長15歲以下，發(fā)生率為5/100,000 80歲，發(fā)生率為500/100,000在診斷后的1個月內(nèi)，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡VTE 是一個很常見的醫(yī)學問題繼缺血性卒中和卒中之后位列第3位的疾病在美國每年導致約 300,000例死亡，在歐洲每年導致 500,000例死亡在美國每年首次VTE的發(fā)生率為 100 /100,000Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;10

2、6:910Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005急性肺血栓栓塞癥的一般治療嚴密監(jiān)護：監(jiān)測呼吸、心率、血壓、心電圖及血氣的變化急性下肢DVT，盡早下床活動。如果下肢水腫及疼痛嚴重，則需延遲下床時間，并給予下肢加壓治療。腘以上靜脈血栓：為防止栓子再次脫落，應該臥床，保持大便通暢，避免用力。積極擴容？血管收縮藥：心指數(shù)低，血壓減低或正常血管擴張劑機械通氣：謹慎使用呼氣末正壓通氣PE患者的全身與局部溶栓所有的急性PE病人應進行快速風險分級：有血流動力學受累的證據(jù)的，推薦溶栓治療高危病人，出血風險低，建議溶栓治療決定是否溶栓治療依賴于醫(yī)師對PE嚴重性及出血風險預后的評估。絕大多

3、數(shù)PE患者，推薦不溶栓治療基于危險度分層制定急性肺栓塞治療策略 急性肺栓塞危險度分層臨床評價肺栓塞范圍肌鈣蛋白、腦鈉肽、N末端腦鈉肽前體 右室功能低危高?？鼓委熑芩ɑ蚍蝿用}血栓摘除術抗凝治療Braunwald. Heart Diseases, 2008 溶栓治療適應證大面積PTE次大面積PTE：血壓正常但有右室功能不全、肺動脈高壓、心肌損傷標志物升高沒有血流動力學惡化的肺栓塞患者中，溶栓治療的臨床獲益？研究1：減少臨床惡化需要緊急治療的發(fā)生率（24.6%降至10.2%），但卻不影響死亡率研究2：顯著減少了血流動力學惡化（1.6% vs. 5.0%）；7天全因死亡率較低，3個月時有更少的不良事

4、件、更好的功能能力和更好的生活質量溶栓禁忌證絕對禁忌證：(1)活動性內(nèi)出血；(2)近期自發(fā)性顱內(nèi)出血。相對禁忌證：(1)2周內(nèi)的大手術、分娩、器官活檢或不能以壓迫止血部位的血管穿刺；(2)2個月內(nèi)的缺血性中風；(3)10d內(nèi)的胃腸道出血；(4)15d內(nèi)的嚴重創(chuàng)傷；(5)1個月內(nèi)的神經(jīng)外科或眼科手術；(6)難于控制的重度高血壓(收縮壓180mmHg，舒張壓110mmHg)；(7)近期曾行心肺復蘇；(8)血小板計數(shù)低于100 109/L；(9)妊娠；(10)細菌性心內(nèi)膜炎；(11)嚴重肝腎功能不全；(12)糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變；(13)出血性疾病；(14)動脈瘤；(15)左心房血栓; (16)年

5、齡75歲。溶栓藥物作用 溶栓藥可直接或間接促進纖維蛋白溶酶形成，迅速降解纖維蛋白，使血塊溶解；清除和滅活纖維蛋白原、凝血因子、及系統(tǒng)纖維蛋白溶酶原，干擾血凝；抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉變，并干擾纖維蛋白的聚合溶栓治療可以迅速溶解血栓和恢復肺組織灌注，逆轉右心衰竭，增加肺毛細血管血容量及降低病死率和復發(fā)率。 溶栓藥物作用 （1）血液動力學和氣體交換迅速改善（2）清除靜脈血栓，減少復發(fā)（3）防止肺動脈高壓的發(fā)生（4）減少不良體液反應對肺血管和氣道的作用溶栓治療溶栓時間窗：14天以內(nèi)或更長藥 物：尿激酶(UK）鏈激酶(SK） 重組組織形纖溶酶原激活劑（rt-PA）瑞替普酶（r-PA）血流動力學指標上

6、相似尿激酶：20000 IU/kg持續(xù)靜滴2h12小時溶栓方案：負荷量4400 IU/kg，靜注10分鐘，隨后以2200 IU/kg/h持續(xù)靜滴12小時鏈激酶：負荷量250000 IU，靜注30分鐘，隨后以100000 IU/h持續(xù)靜滴24小時。抗原性rt-PA：50mg持續(xù)靜滴2小時猝死性PTE可給予rtPA0.6mg/kg, 最大量50mg,15min,靜脈推注瑞替普酶：10IU負荷量靜推，30分鐘后重復10IU。溶栓治療方案普通肝素在注射鏈激酶或尿激酶前應停止；但在注射rtPA時可以繼續(xù)使用。在溶栓治療開始時接受低分子肝素或磺達肝葵鈉治療的患者，需要延遲到末次低分子肝素皮下注射12小時后

7、（每天2次給藥），或末次低分子肝素或磺達肝葵鈉皮下注射24小時后（每天1次給藥）。溶栓治療結束轉換為低分子肝素或磺達肝葵鈉治療前繼續(xù)使用普通肝素抗凝數(shù)小時。超過90%患者36小時內(nèi)臨床和超聲心動改善方面獲益于溶栓治療。最大獲益見于癥狀出現(xiàn)48小時內(nèi)開始溶栓治療的患者，溶栓治療注意事項推薦經(jīng)外周靜脈，而不是肺動脈給藥推薦短期注入(如2h) ， 優(yōu)于延長推注(如24h)因出血風險或病情危急，不允許進行全身溶栓，建議進行介入溶栓極度危急，因出血風險，無法接受溶栓治療或沒有足夠時間允許全身溶栓的極度危險的病人，建議進行肺動脈血栓切除溶栓治療注意事項溶栓出血評估溶栓治療具有大出血的風險臨床試驗結果？顱內(nèi)

8、出血發(fā)生率為1.9%-2.2%（年齡增長與合并其他疾病，出血并發(fā)癥增多）PEITHO研究報道在接受替奈普酶治療的中-高危肺栓塞，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為2.0%（對照組為0.2%）。非顱內(nèi)大出血（6.3% vs. 1.5%）顱內(nèi)出血或其他有生命危險的大出血風險增高的患者要注意安全性。減量的rtPA導管介入局部使用小劑量溶栓藥物長期治療 5 天 3 月 不確定*VKAINR 2.03.0延長療程* 治療初始治療*With re-assessment of the individual benefitrisk profile at periodic intervalsVKA2.03.0 or 1.51.

9、9急性肺血栓塞抗凝治療新型抗凝劑急性期加量的口服抗凝劑急性肺栓塞的初始抗凝治療初始PE：肝素IV或皮下注射低分子肝素皮下注射磺達肝癸鈉皮下注射VKA應用新型口服抗凝劑有客觀證據(jù)肯定的急性PE應常規(guī)評估是否溶栓治療臨床高度疑似的PE患者，在等待明確診斷階段,推薦抗凝治療抗凝治療目 的：防止血栓再形成和復發(fā)藥 物：普通肝素（考慮再灌注治療、嚴重腎功能不全（肌酐清除率30ml/min）或嚴重肥胖） 低分子肝素 華法林 新型口服抗凝劑治療時機：臨床疑診PTE時即開始使用禁忌證：活動性出血；凝血功能障礙；血小板減少；未控制的嚴重高血壓普通肝素的應用靜脈負荷量：20005000IU或 80 IU/kg靜注

10、靜脈維持量：18 IU/kg/h皮下注射維持：17,500 U(或250 IU/kg)劑量每12h劑量調整：常用的監(jiān)測指標是APTT（APTT達到并維持1.5-2.5倍正常值）；測定血漿UFH水平（維持在0.20.4 IU/ml（魚精蛋白硫酸鹽測定法）或0.30.7 IU/ml（酰胺分解測定法）副作用：血小板減少癥（第414 d，血小板計數(shù)下降超過基礎值的50 %，和（或）出現(xiàn)動靜脈血栓的征象普通肝素劑量調整低分子肝素的應用根據(jù)體重給藥（anti-a IU/kg或mg/kg）監(jiān)測：不需要常規(guī)監(jiān)測妊娠和肥胖定期檢測抗Xa因子活性水平抗Xa因子活性的峰值因在末次給藥后4小時檢測，而谷濃度應該在下一

11、次給藥之前檢測；目標值是0.6-1.0IU/ml（每天2次給藥）和1.0-2.0IU/ml（每天1次給藥）常用的LMWH：達肝素 （Dalteparin）；依諾肝素（Enoxaparin）；那曲肝素（Nadroparin）；亭扎肝素（Tinzaparin） 低分子量肝素和磺達肝癸鈉給藥方案劑量及給藥間期依諾肝素1.0mg/kg 每12小時1次或1.5mg/kg 每天1次a亭扎肝素175U/kg 每天1次達替肝素100IU/kg 每12小時1次或200IU/kg 每天1次那屈肝素86IU/kg 每12小時1次或171IU/kg 每天1次磺達肝癸鈉5mg（體重50kg） 每天1次；7.5mg（體重

12、50-100kg） 每天1次；10mg（體重100kg） 每天1次 選擇性Xa因子抑制劑 按體重調整劑量 每天1次皮下注射給藥 不需要常規(guī)檢測 VTE復發(fā)率和大出血發(fā)生率與普通肝素相似 尚無磺達肝葵鈉引起肝素誘導血小板減少的確證病例 禁用于嚴重腎功能不全（肌酐清除率30ml/min）（聚集并增加出血風險） 中度腎功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）需減量50%磺達肝癸鈉的應用23臨床高度疑似的PE患者，在等待明確診斷階段,推薦抗凝治療急性PE患者，推薦應用LMWH ， UFH或磺達肝癸鈉至少5天，到INR2.0 ，并維持至少24小時后停用上述藥物急性PE ，推薦從第一天起， VKA與U

13、FH或 LMWH或磺達肝癸鈉聯(lián)用，優(yōu)于VKA延遲應用非大面積PE，初期抗凝治療，應用LMWH優(yōu)于IV UFH大面積PE，考慮到皮下注射吸收或準備溶栓治療，建議IV UFH優(yōu)于皮下注射 LMWH、磺達肝癸鈉或UFH非口服抗凝藥物治療注意維生素K拮抗劑:華法林使用時機：肝素應用后第13天內(nèi)開始口服-盡快初始劑量：35mg/d（不超過10mg）藥理遺傳學：給出華法林劑量的建議盡早達標治療目標：INR達2.0-3.0監(jiān)測方法：達治療水平前，每日測INR后2周每周測23次，以后每周測1次長期治療者，每4周測1次INR抗凝時間：36個月副作用：出血；皮膚壞死（血管性紫癜，治療的前幾周）INR（國際正?；?/p>

14、值）INR=PTRISIPTR（凝血酶原時間比值）=患者PT/對照PT，正常對照1.000.05。ISI為國際敏感度指數(shù)。ISI愈低，INR愈準確。華法林應用抗凝治療的開始： 有深靜脈血栓形成的患者第一天就應聯(lián)用肝素和口服抗凝劑。肝素治療5天的效果與5天以上的效果相同, 由于華法令治療的開始階段可能與蛋白C水平的快速下降有關, 因此建議患者接受肝素治療至少6天, 且在連續(xù)2天達到治療范圍后, 才可停用。有大血栓形成的患者應延長肝素的使用時間至10天建議負荷劑量10mg/d華法林應用抗凝強度INR(3) 設定靶值下肢深靜脈血栓形成與肺栓塞小腿靜脈血栓形成(手術后)停用華法令后靜脈血栓栓塞者復發(fā)需

15、用華法令進一步治療, 將INR控制在2.5, 最佳療程目前尚未確定對華法令抗凝治療期間出現(xiàn)復發(fā)的患者則應考慮華法令強化治療INR3.5, 或替換抗凝劑。聯(lián)合用藥-阿司匹林抗凝周期INR 標準模型在1982年被采用，計算公式為INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應性）華法林應用圍手術期抗凝停止抗凝治療若INR2.5可做手術。若有出血的危險則手術前至少停止抗凝劑3天或用維生素K逆轉抗凝作用。在需要連續(xù)抗凝治療的罕見情況下, 如腺癌患者發(fā)生威脅生命的血栓栓塞時, 應使INR5時口服抗凝藥明顯增加出血的發(fā)生。INR8而沒有出血或出血不嚴重，停用口服抗凝藥若沒有導致

16、出血的其它危險因素, 則停止治療直到INR70歲, 以往有出血并發(fā)癥, 鼻出血等- 則給患者用維生素K維生素K應用只要0.5mg維生素K就可將INR從5降低至2-3目標水平通常維生素K5mg可徹底逆轉抗凝作用華法林應用嚴重出血維生素K5mg iv凝血酶原復合濃縮物PCC或新鮮冰凍血漿 50單位/kg PCC(PCC:濃縮物)15ml/kg冰凍血漿華法林應用藥物相互作用若藥物變化5天, 則使用新藥后檢測INR, 基于檢測結果調整華法令的用量。新型口服抗凝藥物對初始治療而言: 增強實用性 (單藥方案) 能在家中進行治療縮短住院天數(shù)對VTE的長期治療而言:增強實用性（無需監(jiān)測）高風險患者便于延長療程

17、治療啟動階段放大階段血栓形成階段未活化因子活化因子轉化催化纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制劑LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837達比加群間接Xa因子抑制劑磺達肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanATXa因子新型口服抗凝藥物 抑制-Xa抑制-IIa共同凝血路徑的第一步最終的共同路徑抑制凝血酶爆發(fā)式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對血小板聚集無影響血小板抑制對APC激活無影響抑

18、制凝血酶導致的APC激活療效不依賴于血管系統(tǒng)的健康程度療效依賴于血管系統(tǒng)的健康程度無“反彈”的證據(jù)與“反彈”有關聯(lián)治療窗寬治療窗窄抑制Xa-抑制IIa達比加群(直接凝血酶抑制劑)阿哌沙班 (口服直接Xa因子抑制劑)利伐沙班 (口服直接Xa因子抑制劑)初次治療時研究藥物劑量和療程RE-COVER-I & II (l兩者病例數(shù)均為 n=2,500): 用注射給藥的抗凝藥物進行初始治療510天，隨后用達比加群150mg bid 治療6個月AMPLIFY (n=2,900): 阿哌沙班10mg bid，治療1周，隨后5mg bid治療6個月EINSTEIN-DVT (n 3,400): 利伐沙班15m

19、g bid 3周，隨后20 mg，od，治療3，6或12個月 EINSTEIN-PE (n 3,300): 15mg bid 3周，隨后20 mg，od，治療3，6或12個月 初次治療時對照藥物的劑量和療程RE-COVER-I & II: 華法林，目標INR 2.0-3.0，治療6個月AMPLIFY: 依諾肝素 1mg/kg bid，直至 INR 2，隨后華法林，口服，維持INR 2.0-3.0， 治療6個月，阿哌沙班安慰劑治療6個月EINSTEIN-DVT: 依諾肝素 1mg/kg bid，治療 5 天，華法林，維持INR 2.03.0 治療 3, 6 或 12個月EINSTEIN-PE：依

20、諾肝素 1mg/kg bid，治療 5 天，華法林，維持INR 2.03.0，治療 3, 6 或 12個月主要終點復發(fā)性VTE和死亡復發(fā)性VTE和死亡復發(fā)性VTE和死亡DVT/PE治療領域III期臨床研究的比較DVT/PE治療領域III期臨床研究的比較二級預防時研究藥物劑量和療程RE-MEDY (n=2,000):用已經(jīng)批準的抗凝藥物治療36 個月后，用達比加群150mg bid，治療18 個月RE-SONATE (n=1,800):華法林治療 618個月后，用研究藥物150mg bid，治療6個月AMPLIFY-EXT (n=1,900):用華法林治療 612個月后，用阿哌沙班2.5mg bid 或 5mg bid 治療 12 個月EINSTEIN-EXT (n=1,300): 用利伐沙班或華法林治療6 -12個月后，用利伐沙班20mg od 治療 6個月二級預防時對照藥物的劑量和療程REMEDY: 華法林，維持INR 2-3，治療18個月RESONATE: 達比加群安慰劑，bid，治療6個月AMPLIFY-EXT: 阿哌沙班安慰劑治療12個月EINSTEIN-EXT: 利伐沙班安慰劑治療6月主要終點復發(fā)性VTE和死亡復發(fā)性VTE和死亡復發(fā)性VTE和死亡達比加群(直接凝血酶抑制劑)阿哌沙班 (口服直接Xa因子抑制劑)利伐沙班 (口服直接Xa因子抑制劑)阿哌沙班 10 mg b